何建國急性肺栓塞抗栓治療

1、急性肺栓塞抗栓治療,國家心血管病中心中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院何建國,發(fā)言提綱,一、肺栓塞的溶栓治療二、肺栓塞的抗凝治療三、新型抗凝藥物,急性肺栓塞概述,急性肺栓塞（APE）是一個臨床相對多見的心血管急癥。肺動脈血管床栓塞可能導致急性威脅生命但最終又具有潛在逆轉可能性的右心功能衰竭。,急性肺栓塞治療,依據APE的臨床表現(xiàn)，制定個體化治療方案分為兩個階段：初始治療作為二級預防的長期抗凝治療主要目標：恢復閉塞肺動脈的血

2、流以挽救生命，或者預防潛在致命性栓塞的再發(fā)。主要措施包括溶栓治療、抗凝治療、介入治療及外科手術等。,APE危險分層,,a: 當存在休克或低血壓時，不必檢測右心室功能不全/心肌損傷指標，已可歸類為高?；颊摺?一、肺栓塞的溶栓治療,溶栓治療循證醫(yī)學證據,多項隨機試驗一致顯示，溶栓治療可迅速溶解血栓栓塞造成的血管閉塞，并對改善血流動力學指標有益。 一項早期小規(guī)模試驗顯示，鏈激酶治療72小時后，心指數(shù)增加80%，肺動脈壓力降低40%。纖維蛋

3、白溶酶原激活劑意大利多中心研究2顯示，連續(xù)血管造影顯示重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（rtPA）100mg，2小時靜滴后，血管阻塞減輕12%，而肝素組患者未發(fā)現(xiàn)任何變化。rtPA使肺動脈壓降低30%，心指數(shù)升高15%。其中一項最大的溶栓治療試驗表明，rtPA溶栓治療3小時后，行超聲心動圖檢測發(fā)現(xiàn)患者平均右室舒張末容積顯著縮小。,溶栓治療循證醫(yī)學證據,USPET試驗（即尿激酶-鏈激酶PE試驗），尿激酶、鏈激酶靜滴12-24小時療效相當。

4、 目前更多的隨機試驗表明， 100mg rtPA與與尿激酶以4400/Kg/h的速度靜滴12-24小時相比，盡管尿激酶靜滴完成后二者的溶栓效果無明顯差異，但100mgrtPA靜脈2小時輸注可更快出現(xiàn)血管造影結果及血流動力學的改善。rtPA靜脈2小時輸注似乎優(yōu)于鏈激酶靜脈12小時（以100，000IU/h的速度），但相同劑量鏈激酶靜滴2小時溶栓效果與rtPA相同。2項關于rtPA 100mg，2小時靜脈輸注與快速輸注（0.6mg/K

5、g ，15min）方案比較的試驗表明，2小時給藥方案有輕微地加快癥狀改善及增加出血率的趨勢，但兩者無統(tǒng)計學意義。與靜脈溶栓比較，經導管肺動脈內局部注入rtPA（降低劑量）未顯示有任何優(yōu)勢。,溶栓治療循證醫(yī)學證據,相隔30分鐘分兩次注射瑞替普酶（Reteplase，10U）也可獲得令人滿意血流動力學結果。初步非對照試驗數(shù)據似乎支持替奈普酶(tenecteplase)治療急性PE的有效性和安全性肝素不宜與鏈激酶或尿激酶同時使用，但可與阿

6、替普酶（alteplase）同時使用。,指南建議的PE溶栓藥物,溶栓治療適應癥,適應癥：表現(xiàn)為心源性休克及/或持續(xù)低血壓的高危PE患者，幾乎無絕對禁忌證，溶栓治療是一線治療。 對非高?；颊卟煌扑]常規(guī)溶栓治療。但對于一些中?；颊呷婵紤]出血風險后可給予溶栓治療。 溶栓治療不用于低?；颊?。,溶栓治療效果判斷,根據36小時內臨床及超聲心動圖的改善作為療效判斷標準，約92%患者可歸類為

7、對溶栓治療有反應者。癥狀出現(xiàn)48小時內啟動溶栓獲益最大，但溶栓治療對癥狀發(fā)生6-14天的患者仍有效 雖然起效迅速，溶栓相比肝素所帶來的血液動力學益處似乎在最初的幾天顯現(xiàn)。治療1周后，血管阻塞嚴重程度的改善及右心室功能不全的逆轉在溶栓治療及肝素治療的患者中不再有差別。,溶栓治療出血風險,溶栓治療具有顯著的出血風險，尤其在存有易患條件及合并癥時。總結隨機試驗的數(shù)據發(fā)現(xiàn)，大出血累計率為13%，顱內出血/致命性出血發(fā)生率為1.8%。這些研

8、究的最新數(shù)據表明，危及生命的大出血已較少見。溶栓相關出血發(fā)生率下降與近10年來采用無創(chuàng)手段確診PE的策略不斷增加有關。,溶栓治療絕對禁忌癥,,a對于急性心肌梗死患者而言屬于溶栓的絕對禁忌癥，對于危及生命的高危PE患者則可能是相對禁忌癥。,溶栓治療相對禁忌癥,二、肺栓塞的抗凝治療,（一）初始抗凝治療,抗凝治療在PE處理中有重要地位。基于上世紀60年代一項具有里程碑意義的研究顯示應用普通肝素治療PE與未治療對比有益，因此對于PE患者，需立

9、即啟動抗凝治療。PE初始抗凝治療的目的是：在出血發(fā)生率處于可接受的范圍內這一前提下，預防死亡及再發(fā)栓塞事件。,初始抗凝治療,快速抗凝只能通過非口服形式給藥，如靜滴普通肝素，皮下注射低分子肝素或皮下注射磺達肝癸鈉（Xa因子抑制劑：fondaparinux）?？紤]未治療患者死亡率高，在等待確診的疑似PE患者需考慮抗凝治療。 在非口服抗凝治療后給予患者口服維生素K拮抗劑。一項隨機對照研究表明，單獨應用維生素K拮抗劑治療，與肝素加維生素K拮

10、抗劑治療相比，前者再發(fā)VTE風險高3倍。,基于APTT的靜脈普通肝素劑量調整,普通肝素與低分子肝素比較,有多項研究比較了皮下注射低分子量肝素與靜脈應用普通肝素的有效性和安全性。一項薈萃分析包括了共有1951例有癥狀非高危的PE患者和無癥狀PE患者（伴有DVT相關癥狀）組成的大型研究。在兩種治療結束時（5-14天），比較兩組VTE的再發(fā)率（OR，0.63；95%CI：0.33-1.18），提示低分子肝素和普通肝素至少同樣有效；比較大出

11、血發(fā)生率（OR，0.67；95%CI ：0.36-1.27），提示兩者至少同樣安全；兩組全因死亡率（OR，1.20;95%CI ：0.59-2.45）相似。,目前已批準用于急性PE治療的幾種低分子量肝素,選擇性Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉,按體重調整劑量皮下給藥并且無需監(jiān)測的選擇性Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉，可作為低分子量肝素的替代藥物。由于磺達肝癸鈉的半衰期長達15-20個小時，允許一天一次皮下給藥。一項納入2213例無溶栓適應證的急性

12、PE患者的開放性研究發(fā)現(xiàn)，按體重調整劑量和固定劑量使用磺達肝癸鈉，3個月時VTE再發(fā)率分別為3.8%和5.0%，而大出血的發(fā)生率則與接受靜脈注射普通肝素的患者相似，分別為1.3%和1.1%。由于沒有案例證實接受磺達肝癸鈉治療的患者發(fā)生HIT，因此不必監(jiān)測血小板計數(shù)。禁忌證：肌酐清除率小于20ml/min的嚴重腎功能衰竭。,初始抗凝治療,普通肝素、低分子量肝素和磺達肝癸鈉抗凝治療應持續(xù)至少5天。兩項針對近端DVT的隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，如

13、果能給予足夠長期的后續(xù)抗凝劑治療，使用普通肝素治療5-7天與10-14天同樣有效。維生素K拮抗劑應盡早應用，最好在啟動抗凝治療的當天即開始應用。當國際標準化比值（INR）連續(xù)兩天以上維持在2.0—3.0時，非口服抗凝劑應停止應用。如果開始使用華法林，5mg 或者7.5mg的起始劑量優(yōu)于更高的劑量。,（二）長期抗凝及二級預防,PE患者長期抗凝治療的目的是預防致命性及非致命性再發(fā)的VTE事件。大部分患者應用維生素K拮抗劑，而對于腫瘤患者

14、，低分子量肝素可安全有效地替代維生素K拮抗劑。應用維生素K拮抗劑應使INR維持在2.5左右（2.0-3.0）。,長期抗凝治療循證醫(yī)學證據,VTE長期抗凝的必要性來源于三項隨機試驗的證據：其中一項試驗表明，對于有癥狀的脛部靜脈血栓患者，不接受長期抗凝， 3個月內20%的患者出現(xiàn)有癥狀的靜脈血栓蔓延和/或再發(fā)。另有證據顯示，發(fā)生近端DVT后，予低劑量普通肝素替代維生素K拮抗劑缺乏療效。進一步研究表明，將傳統(tǒng)的抗凝3-6個月的時程縮短至4-

15、6周，導致再發(fā)率增高。,不同抗凝治療時程比較,相比較的治療持續(xù)時間大致可分為三類：①短程治療與中程治療比較；②不同中程治療比較；③長期治療與中程治療比較。主要結論如下：①對于不明原因的VTE患者，抗凝治療不應限于4-6周；②抗凝6或12個月的預期再發(fā)風險與抗凝3個月相似；③長期抗凝降低再發(fā)風險約90%，但大出血的風險抵消了長期抗凝的部分益處。通常維生素K拮抗劑治療能很好地預防VTE的再發(fā)，但是不能消除治療中斷后隨之的再發(fā)

16、風險。 抗凝的時程需考慮停止抗凝治療患者再發(fā)的風險及抗凝治療時患者出血的風險，在以上因素中取得平衡。 另一因素是應用維生素K拮抗劑使INR維持在2.0-3.0時的不便，包括需要監(jiān)測的不便。,長期抗凝治療出血危險因素,決定治療時程不僅需考慮再發(fā)風險，還需考慮出血的風險。抗凝治療期間出現(xiàn)大出血的危險因素中，以下因素似乎與臨床有關：①高齡，尤其75歲以上；②既往胃腸道出血，尤其不具有可逆原因的；③既往非心源性卒中，慢性

17、腎臟或肝臟疾??；④同時抗血小板治療（若有可能盡量避免）；⑤其他嚴重的急慢性疾?。虎蘅鼓刂魄芳?；⑦抗凝監(jiān)測不理想。,長期抗凝治療建議,基于以上考慮：對于不明原因的PE患者建議抗凝至少3個月。所有患者均需評價無限期抗凝的風險/收益比。對于首次發(fā)生不明原因的DVT或PE患者，同時患者出血風險小，而且愿意接受長期抗凝治療，那么可推薦無限期抗凝治療。對于大部分再次發(fā)生的不明原因的PE患者推薦無限期抗凝。采用降低維生素K拮抗劑劑量

18、但延長時程的方案治療特發(fā)性VTE比安慰劑治療安全有效，但該治療方法與傳統(tǒng)的抗凝強度相比，有效性及安全性較低。因此該治療方法不宜普遍使用，僅保留用于經選擇的病例。,三、新型抗凝藥物,Xa 和 IIa 凝血通路中的關鍵步驟,內源性凝血途徑,外源性凝血途徑,,,,,,Xa,X,凝血酶原 II,纖維蛋白,纖維蛋白原,血凝塊,,,,凝血酶 IIa,,,傳統(tǒng)抗凝藥,目前常用于防治靜脈血栓形成的藥物主要有三類：維生素K 拮抗劑、普通肝素和低分子量

19、肝素。維生素K拮抗劑華法林是最常用的口服抗凝藥，臨床使用超過50年，但存在的問題有：起效延緩，安全窗窄受飲食影響頻繁的國際標準比值（INR）監(jiān)測及劑量調節(jié)與多種藥物之間存在相互作用大出血不少見,新型抗凝藥,隨著對凝血分子機制的深入了解、重組DNA技術的進步、抗凝蛋白質的分離和鑒定技術，以及以結構為基礎藥物設計的進展，加速了新型抗凝藥研發(fā)的步伐。目前已涌現(xiàn)出許多以凝血過程中特定的凝血因子或凝血步驟為靶目標的新型抗凝劑。,新型

20、抗凝藥,新型抗凝藥主要特點：針對單個凝血因子的抑制作用，有良好的生物利用度，不存在與食物或藥物的交叉反應，藥物起效快，抗凝效果可預測，毒副反應低。,直接凝血酶抑制劑 F X a抑制劑 其他 水蛭素 磺達肝癸鈉 重組組織因子抑制物重組水蛭素 生物素化依達肝素 重組線蟲類抗凝肽 （來匹盧定）

21、 比伐盧定 艾吡沙班 纖溶酶原激活抑制劑-1（PAI-1）抑制劑阿加曲班 利伐沙班 XIIIa因子抑制劑希美拉加群美拉加群達比加群酯,,,,,新型抗凝藥物,直接凝血酶抑制劑,在凝血過程中，中心環(huán)節(jié)是凝血酶的形成。直接凝血酶抑制劑主要是抑制纖維蛋白原轉化為

22、纖維蛋白，同時抑制活化因子V(F V a)、活化因子Ⅷ(FNa)、活化因子Ⅸ(F IX a)、活化因子XⅢ(F XⅢa)以及血小板激酶活化受體。直接凝血酶抑制劑直接與凝血酶的活化位點結合而抑制凝血酶，很少與血漿中的其他蛋白結合，所以其抗凝效果可以預測。,直接凝血酶抑制劑--水蛭素,醫(yī)用水蛭的唾液腺中分離出來的一種含有65個氨基酸的多肽，目前以重組形式獲得。潛在缺點：與凝血酶的結合是不可逆的，無特異的拮抗劑靜脈注射后半衰期為6O分鐘

23、，皮下注射后為120分鐘。主要經腎臟清除，腎功能不全患者應注意調整用藥劑量?？鼓饔每刹捎没罨糠帜蠲笗r間(APTT)進行監(jiān)測。,直接凝血酶抑制劑--重組水蛭素（來匹盧定）,能與凝血酶以1：1比例形成高親和力、不可逆的復合物，從而使凝血酶失去凝血活性。靜脈注射給藥血漿半衰期為0.5～1 h，通過腎臟清除，因此腎功能不全的患者需要調整用藥劑量。用藥安全劑量范圍狹窄，必須進行實驗室監(jiān)測，使APTT維持在正常值的1.5～2.0倍。

24、適應證：肝素誘導血小板減少癥患者的抗凝治療，并且可作為該類患者手術中體外循環(huán)的抗凝藥物。,直接凝血酶抑制劑--比伐盧定(bivalirudin),比伐盧定是水蛭素的類似物，是一種含有2O個氨基酸的合成多肽?？赏瑫r與凝血酶的活性部位和底物識別部位結合而使其喪失活性。同水蛭素一樣，比伐盧定與凝血酶形成1：1復合物。然而，一旦結合，凝血酶即裂解比伐盧定氨基末端內的脯一精鍵，從而允許凝血酶恢復活性。這種現(xiàn)象可能使比伐盧定變得比水蛭素更安全

25、。,直接凝血酶抑制劑--比伐盧定,靜脈注射后的血漿半衰期為25分鐘，僅一小部分經腎臟排泄。美國FDA在2000年批準應用臨床，作為普通肝素和血小板糖蛋白II b／IlI a受體拮抗劑的替代藥物應用于非高?；颊叩慕浧す诿}介入治療。,直接凝血酶抑制劑--阿加曲班 (argatroban),合成的左旋精氨酸(L -Larginine)衍生物，是可逆的直接凝血酶抑制劑。靜脈注射給藥后血漿半衰期為30～45 min，需根據APTT值(維持在正

26、常值的1.5～2.5倍）進行用藥劑量調整。通過肝臟清除，嚴重肝功能不全患者禁用此藥。適應證：嚴重腎功能不全和HIT患者抗凝治療。,直接凝血酶抑制劑---希美拉加群(ximelagatran)和美拉加群 (melagatran),希美拉加群(ximelagatran，Xim) 是一種合成的直接凝血酶抑制劑。Xim經分解為美拉加群(melagatran，Mel)發(fā)揮抗凝血作用。由于Mel口服吸收不良，從而研制出Mel前體藥物Xim。

27、Mel可迅速、可逆性和競爭性與凝血酶結合而發(fā)揮抗凝作用。,直接凝血酶抑制劑---希美拉加群(ximelagatran)和美拉加群 (melagatran),Mel半衰期為4～5 h，約80 %的美拉加群經由腎臟清除。希美拉加群的抗凝效果可以預測，而且很少與其他食物或藥物發(fā)生交叉反應，所以不需要進行抗凝監(jiān)測。大出血的發(fā)生率與華發(fā)林相似，病人耐受良好。但臨床試驗表明本藥肝功能損害發(fā)生率較高，嚴重者可致急性肝功能衰竭而死亡，目前該藥已

28、退出市場。,直接凝血酶抑制劑--達比加群酯,達比加群酯是勃林格殷格瀚公司研發(fā)的一種新型、非肽類、競爭性、可逆的凝血酶抑制劑。達比加群酯自身沒有抗凝血酶活性?？诜蘸蠼涻ッ皋D化為活性部分達比加群，產生凝血酶抑制作用。達比加群酯被制成膠囊劑，以保證在胃pH值升高時，仍能被充分吸收。達比加群血漿半衰期為14～ 17 h，主要由腎臟清除。根據以前或正在進行的臨床試驗，使用達比加群酯，每天300mg（150mg bid）是最佳劑量。,直接凝

29、血酶抑制劑--達比加群酯,與華法林相比，達比加群酯有以下特征抗凝血作用起效快不受飲食影響 不需要進行INR監(jiān)測與細胞色素P450之間沒有交互作用，藥物相互作用發(fā)生率低,F X a抑制劑,有人認為，選擇性地抑制位于凝血系統(tǒng)上游的凝血因子，可減少出血風險，原因是這樣可以使少量的凝血酶逃避藥物的抑制作用，繼續(xù)發(fā)揮止血活性。由于F X是凝血共同途徑的起始因子，所以高選擇性的F X a抑制劑能有效地抑制凝血而降低出血風險。另有假設認為，絲

30、氨酸蛋白酶凝血因子每通過一個凝血步驟都會級聯(lián)放大一次。因此抑制位于凝血系統(tǒng)上游的凝血因子如F X a，其抗凝效果較直接抑制凝血酶為好。,間接F X a抑制劑--磺達肝癸鈉（Fondaparinux）,Fondaparinux是人工合成的戊多糖，被稱為第三代肝素，能特異而快速地與血漿中的抗凝血酶結合。 這種結合能使抗凝血酶的構象發(fā)生變化，從而使其與 F X a的親和力大大提高。 當抗凝血酶與FX a結合后，F(xiàn)ondapari

31、nux則從復合物中解離出來，繼續(xù)與另一個抗凝血酶結合，周而復始，最終這一復合物通過腎臟清除 。,,,IIa,II,纖維蛋白原,纖維血凝塊,外源性凝血途徑,內源性凝血途徑,,,,AT,,Xa,,,,,,AT,,,,AT,磺達肝癸鈉,,Xa,,,,,,,抗凝血酶,磺達肝癸鈉作用機制,Adapted with permission from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.,,凝血酶,

32、,,,Ephesus試驗N = 1817,Pentathlon 2000試驗N = 1584,Penthifra試驗N = 1250,Pentamaks試驗N = 724,總的比值比下降,比值比下降百分比,磺達肝癸鈉更好,依諾肝素更好,-100,-80,-60,-40,-20,20,0,40,60,80,100,,,,,,,,,,,,,,58.5%,,,,,28.1%,,,,61.6%,,,,,63.1%,,,,,55.3%,,

33、,P = 0.000000000000000001,,近端深靜脈血栓總的比值比下降 = 57.4% [可信限：72.3 - 35.6],磺達肝癸鈉（1次／天、每次2.5 mg）與依諾肝素在預防骨科術后深靜脈血栓時總體療效的比較：薈萃分析,Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40,間接F X a抑制劑--磺達肝癸鈉（Fondaparinux）,在本品2.5mg劑量時不影響APT

34、T、INR，也不影響出血時間或纖溶活性。 磺達肝癸鈉一般不引起肝素誘導血小板減少癥（HIT)。 本品推薦劑量為每日一次2.5mg，皮下注射給藥，無需根據體重計算用量。 魚精蛋白不能中和磺達肝癸鈉。,間接F X a抑制劑--磺達肝癸鈉（Fondaparinux）,磺達肝癸鈉是第一個經美國FDA（2001年）批準用于防治靜脈血栓的選擇性F Xa抑制劑。今年9月國內上市，Glaxo Wellcome 公司研發(fā)，商品名：安卓®

35、 ；ARIXTR，目前適應證：骨科術后靜脈血栓防治。明年將增加急性冠脈綜合征的適應證。ACCP-8靜脈血栓治療指南、 歐洲心臟病協(xié)會2008年急性肺栓塞診斷治療指南推薦： 磺達肝癸鈉抗凝指征ⅠA類。,間接F X a抑制劑—依達肝素（Idraparinux)生物素化依達肝素（biotinylated Idraparinux （賽諾菲公司）,依達肝素是磺達肝癸鈉的衍生物，由于與抗凝血酶有極高的親和力，使得它的血漿半衰期長達130小時。

36、因半衰期長，依達肝素可每周皮下給藥1次。由于依達肝素半衰期太長，存在出血風險較大，因此研發(fā)人員將依達肝素與生物素整合起來，開發(fā)出生物素化依達肝素，后者可被親合素中和而中和抗凝作用。,間接F X a抑制劑--生物素化依達肝素（賽諾菲公司）,生物素化依達肝素是第一個長效的易中和的抗凝藥。它是活化X因子（因子Xa）的選擇性抑制劑，通過與抗凝血酶III（AT）結合而發(fā)揮抗凝作用。不需要定期監(jiān)測抗凝活性，不易受其他藥物或食物的影響，皮下注射

37、3.0mg，每周一次。目前正在進行的van Gogh多中心臨床試驗將研究生物素化依達肝素用于治療和預防靜脈血栓栓塞的有效性和安全性。,直接F X a抑制劑,艾吡沙班(Apixaban) 與利伐沙班(Rivaroxaban)是兩種新型口服抗凝藥物，它們的抗凝活性不依賴抗凝血酶，可直接結合于Xa因子的活性部位而抑制Xa因子的抗凝血活性。,直接F X a抑制劑--艾吡希班(Apixaban 輝瑞）,近期公布了艾吡希班Ⅱ期臨床試驗的結果，給予

38、固定口服劑量的艾吡希班與傳統(tǒng)的低分子量肝素及華法林治療相比，有相似的療效和安全性，而不必進行抗凝活性監(jiān)測，更大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。,直接F X a抑制劑--利伐沙班 (Rivaroxaban 拜耳）,近期公布的Ⅲ期臨床試驗RECORD-3：利伐沙班（與依諾肝素比較）預防全膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞的效果。入選了2531例全膝關節(jié)置換術患者。利伐沙班組主要終點事件(深靜脈血栓形成、非致命性肺栓塞及全因病死率)減少了49％

39、。有臨床癥狀的靜脈血栓栓塞的風險減少了64％ 。而出血事件在兩組沒有明顯差別。該試驗結果使得利伐沙班成為第一個進入臨床應用而不需要抗凝監(jiān)測的口服抗凝藥物。目前正在進行的全球多中心臨床試驗：愛因斯坦-DVT評價、愛因斯坦-PE評價,直接F X a抑制劑--利伐沙班 (Rivaroxaban 拜耳公司）,利伐沙班抑制凝血有劑量依賴性，生物利用度為60%-86%，主要通過腎臟途徑排泄，對細胞色素P450無誘導作用。半衰期9-12個小

40、時。不需要定期監(jiān)測抗凝活性。不易受其他藥物或食物的影響。每天口服兩次，一次15mg，持續(xù)3個星期，然后改為每天一次，口服20mg即可。該藥今年9、10月已相繼在加拿大、英國和德國上市。國內有望近期上市。,其他新型抗凝藥物----凝血啟動抑制劑,以因子Ⅶa／組織因子復合物為靶目標的藥物可以抑制凝血反應的啟動。已達到Ⅱ期臨床試驗的此類藥物包括重組組織因子途徑抑制物(TFPI)、重組線蟲類抗凝肽(NAPc2)。,其他新型抗凝藥物---