原醛進修醫(yī)師課程

1、原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療,阜外心血管病醫(yī)院高血壓中心宋雷,根本病因,原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，簡稱原醛）是指由于腎上腺皮質(zhì)分泌過多的醛固酮，而引起潴鈉排鉀，血容量增多而抑制了腎素活性的一種病癥，臨床表現(xiàn)為高血壓和低血鉀綜合征群。 簡：醛固酮不可逆性增加腎素不可逆性被抑制,發(fā)病機制,腎素－血管緊張素系統(tǒng)是醛固酮分泌的主要調(diào)節(jié)因素有效血容量減少，血壓下降，低血鈉、高血鉀： 腎小球

2、旁細胞釋放腎素增加，進而刺激血管緊張素II 增加，刺激醛固酮的合成和分泌。ACTH亦能調(diào)節(jié)醛固酮的合成和釋放，但對長期維持醛固酮的釋放并非主要因素 占高血壓人群的 8-13%， 難治性高血壓人群的 20%,2011年9月-2013年8月阜外醫(yī)院高血壓中心繼發(fā)性高血壓構成：,病因分型,（1）特發(fā)性醛固酮增多癥（IHA）50-60%（2）腎上腺醛固酮瘤（醛固酮分泌瘤，APA）30-40%（3）原發(fā)性腎上腺增生癥（PAH）2

3、%（4）家族性（單基因致病性）原醛：FH I：糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛癥（GRA)FH II，F(xiàn)H III（6）分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌 1%（7）異位醛固酮分泌性腺瘤和腺癌 0.1%（8）血管緊張素II反應性腎上腺皮質(zhì)腺瘤,特發(fā)性醛固酮增多癥（idiopathic hyper aldosteronism，IHA）,特醛癥在成人原醛中比例約占原醛總數(shù)的65%左右，占兒童原醛第一位病理：雙側(cè)腎上腺球狀帶增生(彌漫性或局灶性

4、)。芝麻到黃豆大小，結節(jié)都無包膜機制：可能是異常的醛固酮刺激因子所致或由于腎上腺對血管緊張素II的敏感性作用增強所致血醛固酮濃度與血漿ACTH晝夜節(jié)律不平行。,腎上腺醛固酮瘤(醛固酮分泌瘤aldosterone-producing adenoma, APA),又稱Conn綜合征，女性多見，占原醛的35%左右。單一腺瘤、左側(cè)多見，雙側(cè)或多發(fā)性腺瘤僅占10%，個別患者可為一側(cè)腺瘤，另一側(cè)增生。醛固酮瘤體積一般較小，直徑多&

5、lt;2.0 cm，邊界清楚，切面呈金黃色。血醛固酮濃度與血漿ACTH晝夜節(jié)律平行。,原醛：腎上腺腺瘤,原發(fā)性腎上腺增生（primary adrenal hyperplasia，PAH）,病理：類似特醛癥患者，可為雙側(cè)或單側(cè)腎上腺結節(jié)樣增生但其臨床及生化表現(xiàn)與醛固酮瘤相似：高血壓及生化異常較特醛癥更重對安體舒通治療有良好反應，單側(cè)病變者需要手術治療。,糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥(Glucocorticoid-Remed

6、iable Aldosteronism, GRA),別稱：家族性醛固酮增多癥I型（FH-I）多見于兒童，明顯家族發(fā)病傾向，屬常染色體顯性遺傳正常情況下，束狀帶分泌11β-羥化酶；球狀帶產(chǎn)生醛固酮合成酶，醛固酮合成酶和11β-羥化酶基因同在第8號染色體。DNA編碼區(qū)有95%相同。,正常腎上腺中，11β-羥化酶(（CYP11B1))啟動子由ACTH啟動轉(zhuǎn)錄合成醛固酮合成酶(CYP11B2)啟動子由血漿中K離子和血管緊張素II啟

7、動轉(zhuǎn)錄合成醛固酮染色體減數(shù)分裂出現(xiàn)錯誤，11β-羥化酶的啟動子部分與醛固酮合成酶的編碼區(qū)部分錯誤連接，產(chǎn)生“融合基因”，從而使醛固酮合成受糖皮質(zhì)激素ACTH調(diào)控。,腎上腺皮質(zhì)癌,多見于中年人, 無明顯性別差異，常因腹部占位或轉(zhuǎn)移性病變就診而被發(fā)現(xiàn)除醛固酮外, 常同時分泌糖皮質(zhì)激素及性激素腫瘤常>5 cm。病理學檢查有時也難以明確診斷，如患者有腫瘤局部侵犯和遠處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)可確診,高血壓　　 主要和早期的表

8、現(xiàn)，早于低血鉀2-7年。機制：與醛固酮分泌增多引起水鈉潴留和血管壁對去甲腎上腺素反應性增高有關中度及重度高血壓，且對一般降壓藥物治療抵抗。 上海瑞金：164±18/104±11 mmHg 美國Mayo clinic：184/112 ± 28/16 mmHg 醛固酮瘤患者血壓較特醛癥者更高。,臨床表現(xiàn),長期的高醛固酮， ANP發(fā)揮作用，腎小管擺脫醛固酮影響，不再出現(xiàn)顯著儲鈉。

9、即“鹽皮質(zhì)激素逃逸” （Aldosterone escape）或鈉逃逸（Sodium escape）現(xiàn)象，因此原醛患者血鈉多在正常或正常高限水平，多無水腫發(fā)生。在高血壓病程較長的晚期病例，由于有腎小動脈及外周動脈硬化等因素加入，致使醛固酮腫瘤摘除后血壓仍不易完全恢復正常。高血壓病史久者常引起心臟擴大甚至心力衰竭。,低血鉀　　 早期患者血鉀可正?；蛟谡５拖蕖ｋS著疾病進展可表現(xiàn)出持續(xù)低血鉀，常在3.0mmol/L以下

10、。并出現(xiàn)低血鉀相關癥狀。醛固酮促進Na+和Cl-的重吸收，增加尿K+和H+的排泄。Na+、Cl-的重吸收是以犧性K+和H+為代價的 （1）神經(jīng)肌肉功能障礙  肌肉軟弱無力或典型的周期性麻痹，常見于下肢，可 累及四肢，重者可有呼吸困難。陣發(fā)性手足搐搦及肌肉痙攣可見于約1/3的患者，與失 鉀、失氯堿中毒后鈣離子濃度降低、鎂負平衡有關。 嚴重低鉀血癥時，神經(jīng)肌肉應激性降低，手足搐溺不明

11、 顯，補鉀后反而可加重。,（2）腎臟表現(xiàn)：慢性失鉀可導致腎小管上皮細胞空泡變性， 腎臟濃縮功能下降，表現(xiàn)為多尿、夜尿增加，在男性， 易與前列腺炎導致的癥狀所混淆。（3）心臟表現(xiàn)：  a. 低血鉀表現(xiàn)：QT延長、T波增寬、減低、倒置，U波明顯。　 b. 心律失常：期前收縮(室性早搏多見)、室上性心動過速。（4）糖代謝異常：低血鉀可致胰島細胞釋放胰島素減少，

12、 引起糖耐量減低，這種異?？赏ㄟ^補鉀得到糾正。 DM先發(fā)癥狀。,堿血癥　　部分原醛患者由于醛固酮的保鈉排鉀作用，在腎小管內(nèi)鈉－氫離子交換加強，氫離子丟失增多，導致代謝性堿中毒，血pH值、剩余堿和CO2為正常高限或高于正常，尿液pH值為中性或偏堿性。,診斷,篩查可能的原醛患者；進行原醛的確診試驗；進行原醛的亞型分型及定位診斷。,篩查試驗,原醛的診斷應具備高血壓、血和尿醛固酮增高且不被抑制，血漿

13、腎素活性降低且不被興奮等條件。低血鉀：僅9－37%的原醛患者有低血鉀，因此，低血鉀可能只存在于較嚴重的病例中，低血鉀作為診斷原醛癥的敏感性、特異性和診斷陽性率均很低。1957-1985年，Mayo醫(yī)院有248個病人被診斷為PA, 98%有低鉀血癥，醛固酮瘤占68%,1999年有120個病人被診斷為PA,37%有低鉀血癥，醛固酮瘤只占28%。  歐洲內(nèi)分泌學會及高血壓學會、國際內(nèi)分泌學會及高血壓學會共同制定的“原發(fā)性醛固

14、酮增多癥病人診斷治療指南”推薦應用ARR篩查高血壓患者中可疑的原醛癥病人，包括：①對藥物抵抗性高血壓，②高血壓伴有持續(xù)性或利尿劑引起的低血鉀，③高血壓伴腎上腺瘤，④早發(fā)高血壓或40歲前發(fā)生腦血管意外家族史的高血壓病人，⑤原醛癥患者一級親屬的所有高血壓病人。ARR臨床檢驗相關激素受影響因素較多：切點多在20～50。比值大于該數(shù)值應懷疑原醛癥，應行進一步檢查。常用：PAC> 15ng/dL時ARR >30,藥物洗脫：安體

15、舒通、血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類降壓藥及雌激素，應停用4～6周以上利尿劑、Beta阻滯劑、鈣拮抗劑等停用2周。如血壓過高，為確保患者安全，可選用α受體阻斷劑如鹽酸哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪或非二氫吡啶類鈣拮抗劑如維拉帕米緩釋劑等。,確診實驗,（1）鹽水負荷試驗：生理：血容量增加或腎小管腔內(nèi)鈉離子濃度升高時， 腎素分泌受抑制，醛固酮分泌減少；原醛癥患者醛固 酮分泌呈自主性，

16、不受高鈉攝入的抑制。方法：患者取臥位，予靜脈滴注生理鹽水2000ml，4小時內(nèi)輸完，輸注前后測定血漿醛固酮。結果：正常人血漿醛固酮水平下降至138pmol/L（5ng/dl）以下，原醛癥者不被抑制。試驗的敏感性和特異性均為88% 左右。該試驗可加重生化異常，嚴重低血鉀，高血壓及充血性心衰患者不宜進行。,（2）高鈉抑制試驗：方法：在高血壓及低血鉀得到控制后，每日攝入高鈉飲食，（NaCl 12.8g)，連續(xù)3天，在高鈉飲食的第三日

17、留取24小時尿測定醛固酮、鈉及肌酐24小時尿鈉大于200mmol/L說明鈉攝入充足，24小時醛固酮大于12mg/24h應考慮自主性醛固酮分泌。該試驗的敏感性和特異性分別為96% 和93%。注意：嚴重高血壓患者；該項試驗進行過程中可增加尿鉀排泄，導致低血鉀加重，因此試驗過程中應加強補鉀，并密切監(jiān)測血鉀水平。,（3）卡托普利試驗：方法：清晨臥位抽血測醛固酮及PRA，予卡托普利25mg口服，2小時后予坐位抽血測醛固酮和PRA。

18、正常人服后血醛固酮水平降低，通常降低>30%, 或<416pmol/L（15 ng/dl），而PRA增加，原醛癥患者無明顯變化。敏感性約90%-100%，特異性為50%-80%。 血鉀<3mmol/L時可抑制醛固酮水平(1/3原醛癥患者醛固酮正常)，因此，應補充血鉀至3mmol/L以上再行上述試驗較為可靠。,（4）氟氫可的松抑制試驗： 基礎測定血、尿醛固酮量，口服1mg/24h氟氫可的松，共

19、3天，測血、尿醛固酮。正常：水平皆降低；患者無明顯變化。即醛固酮分泌自主性，不受激素影響。目前在臨床已較少使用。,病理亞型的確定,（1）體位刺激（臥立位）試驗正常人血漿醛固酮立位后刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使血管緊張素II增加，醛固酮上升。為增加刺激強度也可加用速尿。方法：普食臥位過夜，次晨8點取血，之后肌注速尿0.7mg/kg，總量<40mg，立位活動4小時后測定血漿腎素活性、血管緊張素II及醛固酮。結果：正

20、常人立位或加速尿刺激后PRA和醛固酮水平明顯升高。 醛固酮瘤：基礎臥位太高，過度抑制RAS，醛固酮水平無明顯升高 甚至反而下降； 特醛癥：基礎臥位就高，立位醛固酮水平上升超過正常人。,（2）地塞米松抑制醛固酮試驗確診原醛，懷疑GRA：發(fā)病年齡小，高血壓低血鉀家族史，腎上腺CT、MRI陰性。方法：每日口服地塞米松2mg，共3－4周。GRA者血醛固酮在服藥后可被抑制80%以上。特醛癥和APA者服藥后不受抑制或可呈一

21、過性抑制（2周后復又升高）。嵌合基因檢測證實。,（3）影像學檢查超聲：可顯示直徑>1.3cm腺瘤，對于腎上腺較小病變不敏感，僅作為臨床常規(guī)篩查。腎上腺CT：可顯示直徑>0.5cm的腺瘤，IHA掃描時可表現(xiàn)為正?；螂p側(cè)腎上腺彌漫性增大或結節(jié)狀增生。2%-8%的正常人有無功能的良性腎上腺腺瘤，大約1%或者更多的體部CT掃描可以發(fā)現(xiàn)小的無功能性腎上腺腺瘤，因此CT檢查應該在生化檢查確定PA的診斷后進行。 醛固酮瘤患者

22、CT檢查常表現(xiàn)為圓形低密度影，直徑多小于2cm。腎上腺皮質(zhì)癌CT多表現(xiàn)為密度不均質(zhì)占位，直徑多大于4cm。變異性：瘤體較?。?lt;1cm）的APA患者 CT檢出率不到25%，不典型APA單從影像學特點判斷可能被診斷為結節(jié)狀增生（IHA），需結合其他功能試驗綜合判斷。磁共振(MRI)對腎上腺病變的診斷作用相對較差，因為大部分腺瘤直徑不超過1cm，MRI只用于對CT造影劑敏感病人。放射性碘化膽固醇腎上腺掃描照相：可發(fā)現(xiàn)直徑在1.

23、3cm以上的腺瘤，可靠性差，目前多不采用。,（4）雙側(cè)腎上脈靜脈取血（AVS）插管成功后分別從雙側(cè)腎上腺靜脈及下腔靜脈（IVC）取血，同時測定醛固酮及皮質(zhì)醇，腎上腺靜脈與IVC血標本皮質(zhì)醇比值大于10：1(或2：1)提示操作成功。如一側(cè)腎上腺靜脈醛固酮/皮質(zhì)醇比值（標化醛固酮值）大于對側(cè)2倍以上、或大于外周血標化值2.5倍以上有意義，證明醛固酮為單側(cè)腎上腺（醛固酮/皮質(zhì)醇比值高的一側(cè)）來源，考慮為醛固酮異常分泌。若雙側(cè)均高，兩

24、側(cè)相差小于3倍，考慮醛固酮為雙側(cè)腎上腺來源。該檢查的敏感性95%，特異性100%。并發(fā)癥：腹股溝血腫，腎上腺出血及腎上腺靜脈損傷等,鑒別診斷,先天性腎上腺皮質(zhì)增生臨床上由于酶缺陷(11β, 17α羥化酶缺乏等) ，腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑受阻，導致大量具有鹽皮質(zhì)激素效應的中間代謝產(chǎn)物增加，引起高血壓、低血鉀等，常伴雙側(cè)腎上腺增生。常染色體隱性遺傳患者常有男性性早熟，女性假兩性畸形或性不發(fā)育、ACTH升高等特征性表現(xiàn),2.

25、Liddle’s 綜合征,又稱為：假性醛固酮增多癥 （Pseudohyperaldosteronism）單基因遺傳性高血壓病的最常見病因之一臨床特點：早發(fā)高血壓（<30歲）低血鉀低腎素低或正常醛固酮血癥遺傳特點：常染色體顯性遺傳突變基因：SCNN1B、SCNN1G對阿米洛利或氨苯蝶啶敏感目前我們已可全部檢測16中單基因致病性高血壓患者，20多個基因的所有編碼區(qū)變異，而不僅僅是已知的突變,30,分子水平發(fā)病機制

26、,31,3. 伴高血壓、低血鉀的繼發(fā)性醛固酮增多癥　　 分泌腎素的腫瘤：腎小球旁細胞瘤，腎外腫瘤，卵巢腫瘤等。繼發(fā)性腎素增高所致繼發(fā)性醛固酮增多： (1) 惡性高血壓，(2) 腎動脈狹窄，(3) 腎病晚期，一側(cè)腎萎縮、結締組織病等繼發(fā)性醛固酮增多癥者血漿腎素均升高，易與原醛鑒別。,治療,APA及PAH：腹腔鏡手術摘除單側(cè)腎上腺瘤或增生的腎上腺，治愈率70%－90%。術前補鉀, 應用安體舒通控制血壓，糾正電解

27、質(zhì)紊亂和酸堿平衡。術后血鉀多在1周內(nèi)恢復。大多數(shù)患者的血壓可以恢復正常；如血壓仍輕度升高，可加用安體舒通及其他降壓藥控制；血壓改善不理想者，可能與長期高血壓致腎損害以及動脈硬化有關。術前及后一周，可加用氫化可的松100～200mg/天，一周后逐漸停藥。,經(jīng)皮選擇性腎上腺動脈栓塞（無水乙醇）,介入優(yōu)勢，成功率達82%以上術前給予足夠的降壓藥物，包括螺內(nèi)酯 20 mg～40 mg，2次/天,至少1月，爭取降壓達標，并糾正低鉀高鈉

28、血癥。如術中血壓＞160/100 mm Hg，靜脈泵入硝普鈉，以防引起高血壓急性并發(fā)癥。術中如疼痛明顯引發(fā)心血管迷走反射，導致血壓、心率下降，可靜脈推注阿托品0.5～1.0 mg或多巴胺2.0～3.0 mg拮抗。術后根據(jù)患者血壓及血鉀的變化情況及時調(diào)整降壓藥。,腎上腺動脈解剖,入選標準① 嚴格按照2008年國際內(nèi)分泌學會的臨床指南確診為PA[1]；② 年齡15～60歲,男女不限；③未服降壓藥時至少三次非同日診室血壓達Ⅱ

29、級或以上，伴有低血鉀；④確診PA后在基礎降壓藥不變或減量的情況下給予螺內(nèi)酯20 mg～40 mg，2次/天,至少1月，隨后復查診室收縮壓下降＞20 mm Hg和(或)舒張壓下降＞10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）,伴血鉀較未服降壓藥時上升＞0.5 mmol/L。⑤經(jīng)計算機斷層X線掃描（CT）和分側(cè)腎上腺靜脈取血確定了PA的類型。⑥患者及家屬同意接受SAAE治療。,排除標準:① 嚴重對比劑過敏史②3月內(nèi)有腦卒

30、中、心肌梗死和血管內(nèi)支架置入史③腎功能不全，血肌酐＞176μmol/L或估測腎小球濾過率＜45 ml/（min·1.73m2）④伴有其他嚴重的器質(zhì)性疾病致使患者無法耐受SAAE治療；⑤孕產(chǎn)婦,病例選擇,隨訪和療效判定,隨訪定于SAAE術后1周、1月、3月，6月，以后每隔6月一次，期間如發(fā)生明顯不適等特殊情況可隨時與責任醫(yī)師聯(lián)系。每次隨訪時患者詳細報告服藥情況與診室血壓，復查腎功能、血鉀、普食立臥位血漿腎素和醛固酮。3月和

31、6月時復查24 h動態(tài)血壓， 6月復查腎上腺CT。如隨訪發(fā)現(xiàn)PA復發(fā)或SAAE無效，與患者協(xié)商再次SAAE或選擇其他治療。 療效判定標準：（1）治愈：術后停用抗醛固酮藥物，在基礎降壓藥不變或減量的情況下，診室收縮壓下降＞20 mm Hg和（或）舒張壓下降＞10 mm Hg，血漿醛固酮/腎素＜750 ，并且血漿醛固酮水平＜332pmol/L)；(2)改善：術后抗醛固酮藥物至少減半，在基礎降壓藥不變或減量的情況下，診室收縮壓下降10 m

32、m Hg～20 mm Hg和（或）舒張壓下降5 mm Hg～10 mmHg，血漿醛固酮/腎素＜750，并且血漿醛固酮水平＜332 pmol/L；（3）無效：達不到（1）和（2）的標準；（4）復發(fā)：術后3月內(nèi)達到臨床治愈或改善標準，但隨后進入無效標準。,2. IHA：傳統(tǒng)醛固酮拮抗劑安體舒通：120～240mg/天，服藥后血鉀多于1～2周、血壓4～8周內(nèi)恢復正常。在降壓同時，改善由于高醛固酮血癥對心肌和血管的毒性，降低心力衰竭和心

33、肌梗死發(fā)生率不良反應，主要是由于安體舒通也阻斷睪丸酮的合成和雄激素作用，臨床上可表現(xiàn)為男性乳房發(fā)育、陽痿、性欲減退，女性月經(jīng)紊亂；高選擇性的醛固酮受體拮抗劑依普利酮( eplerenone)：25-50mg，每日2次，避免了上述不良反應。安體舒通對醛固酮受體的作用不是選擇性的，還能夠拮抗孕激素和雄激素受體; 與安體舒通相比，Eplerenone僅有0.1%的雄激素受體親合性和不到1%的孕激素受體親合性，副作用發(fā)生率與安慰劑相似，

34、但是目前還沒有用于治療PA的研究報告 氨苯蝶啶，鈣離子阻斷劑、ACEI及ARB等，可用于原醛癥患者血壓的控制，但無明顯拮抗高醛固酮的作用。,3. GRA生理劑量的糖皮質(zhì)激素可使GRA患者血壓、血鉀恢復正常。地米0.5-0.75mg/d QN兒童:考慮糖皮質(zhì)激素對其生長發(fā)育的影響，應選擇短效制劑， 采用最低有效劑量(如氫化可的松 10～12 mg/m2 ·d). 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療GRA，療效與糖皮