氨基酸代謝缺陷

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),單長(zhǎng)民醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室,是指用生物化學(xué)的原理和方法研究生物的遺傳物質(zhì)與遺傳性狀之間的代謝關(guān)系，從而闡明基因的基本功能及其表達(dá)過程的一個(gè)遺傳學(xué)分支學(xué)科。 生化遺傳學(xué)可為某些先天性代謝缺陷和分子病的治療提供理論基礎(chǔ)。,第10章 生化遺傳學(xué),異常蛋白質(zhì)分子,遺傳差異,疾病,分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突變而造成的蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常引起的疾病。先天性代謝缺陷

2、 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突變而造成的酶蛋白結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常所引起的疾病，又稱遺傳性酶病或先天性代謝病。,第一節(jié) 血紅蛋白疾病,血紅蛋白疾?。河裳t蛋白分子合成異常引起的疾病。包括,,血紅蛋白?。褐榈鞍纂逆溄Y(jié)構(gòu)異常。 如：鐮形細(xì)胞貧血癥、高鐵血紅蛋白癥,地中海貧血：珠蛋白肽鏈合成速度降低。也稱珠蛋白生成障礙性貧血。,一、血紅蛋白的分

3、子結(jié)構(gòu)與珠蛋白基因,（一）血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化 血紅蛋白（Hb）: 紅細(xì)胞攜帶、運(yùn)輸氧氣和二氧化碳的載體。由珠蛋白和血紅素輔基組成。 每個(gè)血紅蛋白分子由四條珠蛋白肽鏈構(gòu)成。每一條肽鏈和一個(gè)血紅素結(jié)合，構(gòu)成一個(gè)血紅蛋白亞單位，四個(gè)亞單位聚合成一個(gè)血紅蛋白的四聚體。,人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化,血紅蛋白是一種復(fù)合蛋白，由四個(gè)亞單位構(gòu)成四聚體。,珠蛋白肽鏈有7種：?、?、 ?、G?、A?、?、?

4、正常血紅蛋白的四聚體由1對(duì)?鏈和1對(duì)非?鏈組成。正常成人紅細(xì)胞中有三種血紅蛋白：HbA(?2?2，約97%)，HbA2（?2?2，約2%），HbF(?2 G?2和?2 A?2，約1% ),,正常人體血紅蛋白發(fā)育變化,,發(fā)育階段,血紅蛋白（Hb）,分子結(jié)構(gòu),胚胎,胎兒,成年人,（8周）,Gower 1Gower 2PortlandFAA2,,,,?2?2?2?2 ?2G?2 ， ?2A?2?2G?2 ，

5、?2A?2?2 ?2 ?2 ?2,從胚胎到成人珠蛋白表達(dá)變化,6 12 18 24 36 出生 6 12 18 24 30 (Wk),?珠蛋白基因簇?珠蛋白基因簇,（二）珠蛋白基因,,,,,,,,Ψ,Ψ,α,,（二）珠蛋白基因,?珠蛋白基因簇：定位于16p13.33，由6個(gè)相關(guān)的基

6、 因組成。,基因簇排列先后與發(fā)育過程的表達(dá)順序有關(guān)。每條16號(hào)染色體有2個(gè)?基因，正常二倍體細(xì)胞有4個(gè)，每個(gè)?基因表達(dá)的珠蛋白數(shù)量相同。,?珠蛋白基因簇：定位于11p15.5。每條11號(hào)染色體只有一個(gè)?基因，正常二倍體細(xì)胞有兩個(gè)?基因。,每個(gè)二倍體細(xì)胞內(nèi)?基因和?基因數(shù)量之比是2：1，正常人體中?珠蛋白和?珠蛋白的分子數(shù)量相等，正好構(gòu)成HbA(?2?2)，說明?基因的表達(dá)效率是?基因的兩倍。,

7、,,國(guó)際血紅蛋白信息中心(IHIC) 1998年的資料表明，全世界發(fā)現(xiàn)的異常血紅蛋白已超過 750 種。,A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.,異常血紅蛋白病,血紅蛋白病,二、異常血紅蛋白,（一）鐮形細(xì)胞貧血癥： AR 因?珠蛋白基因的第6位密碼子由正常的GAG變成了GTG,

8、使其編碼的?鏈N端第6位的谷氨酸被纈氨酸所取代，形成HbS。 Hb由原來帶負(fù)電的極性谷氨酸變?yōu)椴粠щ姷姆菢O性疏水纈氨酸，使Hb的溶解度下降，在氧分壓低時(shí)，HbS聚合成棒狀凝膠結(jié)構(gòu)，使紅細(xì)胞變成鐮刀狀。,Beta chain —— ?6Glu?Val,鐮狀細(xì)胞貧血,HbS,鐮狀細(xì)胞貧血發(fā)病機(jī)制,,一個(gè)基因缺陷會(huì)導(dǎo)致多種癥狀,（二）血紅蛋白M?。ˋD）,正常：珠蛋白（組氨酸）+ Fe2+ + O2,,基因突變,,替代,

9、,Fe3+,,,高鐵血紅蛋白,三、地中海貧血,又稱珠蛋白生成障礙性貧血 由于珠蛋白合成減少或不能合成所致，出現(xiàn)肽連數(shù)量的不平衡，導(dǎo)致溶血性貧血。主要分為α型和β型: α0 , α+; β0 , β+ （一） α地中海貧血(AD)按照缺失的α基因數(shù)目不同分為4種：1、Bart胎兒水腫癥（--/--) 大部分珠蛋白為γ4，對(duì)氧親和力很高，致使組織嚴(yán)重缺氧，胎兒水腫。一般為流產(chǎn)或出生不久死亡。,2、Hb H?。?/p>

10、--/-+）患者發(fā)育早期部分珠蛋白為γ4，晚期部分為β4，對(duì)氧親和力很高，中度貧血。3、標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血（--/++）（-+/-+）輕度貧血。如果（--/++） ×（--/++）將有可能生出Bart胎兒水腫癥患兒。4、靜止型α地中海貧血（-+/++）無臨床癥狀。,（二） β地中海貧血 (AR)1.重型β地中海貧血（ β0 / β0 等）重型，出生時(shí)正常，半周歲發(fā)病，過剩的α珠蛋白沉淀為包含體。特殊的“地中海貧

11、血面容”。2、中間型β地中海貧血（ β+ / β+等） 3、輕型β地中海貧血（ β+ / βA等 ）輕度貧血，無明顯臨床癥狀。,α地中海貧血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白鏈合成速率降低的程度，α地中海貧血又可以區(qū)分為不同的類型：,名稱 基因型 缺失基因 α鏈的合成 胎兒水腫綜合征 α0/ α0 --/--

12、0%HbH病 α+/ α0 α-/-- 25%標(biāo)準(zhǔn)型α地貧 αA/ α0 αα/-- 50% α+/ α+ α-/α- 靜止型α

13、地貧 αA/ α+ αα/α- 75%正常 αA/ αA αα/αα 100%,染色體上的2個(gè)等位基因突變點(diǎn)相同者稱純合子;等位基因的突變不同者稱“雙重雜合子”;同源的染色體上只有1個(gè)突變者稱“雜合子”。,四、血紅蛋白病發(fā)生的分子機(jī)制(一)點(diǎn)突變1、單個(gè)堿基替換： HbS—β6(谷→纈），A→U HbG—α20(谷→谷胺）

14、，G→C單堿基置換除導(dǎo)致氨基酸替代外，也可能因終止密碼的提前出現(xiàn)或延遲出現(xiàn)，而導(dǎo)致肽鏈延長(zhǎng)或縮短。2、密碼子缺失或插入： （賴 纈)Hb Lyon— β ·····□□□□□□□□□□□□□□□···

15、 15 16 17 18 19 20 21 β ·····□□□□□□□□□□□□□··· 15

16、 16 19 20 21整碼突變指密碼子的三個(gè)堿基同時(shí)缺失或插入。,3.無義突變 突變使正常密碼子變?yōu)榻K止密碼子，蛋白質(zhì)鏈的合成提前終止。4.終止密碼子突變 終止密碼子的DNA 序列發(fā)生改變，蛋白鏈的合成不在正常位置終止而是繼續(xù)合成至新的終止密碼子。5.移碼突變： Hb tak—β146→147位 CAC-UAA→CAC-ACU

17、-AA········ （終止） （蘇） 肽鏈由146aa變成157aa。移碼突變有可能導(dǎo)致肽鏈的延長(zhǎng)或縮短。,(二)基因缺失與融合基因：1.基因缺失α+地中海貧血有兩種類型的缺失： 左側(cè)缺失— 僅缺失α2 基因。 右側(cè)缺失— 缺失了α2 基

18、因的3 ´端和αl基因5 ´端，形成了由αl 基因的3 ´端和α2基因的5 ´端構(gòu)成的融合基因。,2.融合基因,融合基因是由于減數(shù)分裂中同源染色體不等交換所致，產(chǎn)生了重復(fù)和缺失。,,,含重復(fù)片段的染色體Hb Miyada; Hb P(Congo)Anti-Lepore,缺失染色體Hb Lepore,融合基因,融合基因：某些異常血紅蛋白肽鏈由兩種不同的肽鏈連接而成。,Hb Lepore：非α鏈

19、由δ、β鏈連接而成,第二節(jié) 先天性代謝病,先天性代謝缺陷是指由于基因突變，造成的蛋白質(zhì)分子（一般指酶蛋白）結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常所引起的疾病。又稱遺傳性酶病或先天性代謝病。,由于基因變異導(dǎo)致代謝酶的改變而引起的疾病。,一、先天性代謝缺陷的規(guī)律,特征：（一）酶缺陷與酶活性（二）底物堆積和產(chǎn)物缺乏（三）底物分子的大小與性質(zhì)決定了病理損 害的范圍（四）臨床表型與酶缺陷的關(guān)系,原因：一、由于編碼酶蛋白的結(jié)構(gòu)基因發(fā)生

20、突變，引起酶蛋白結(jié)構(gòu)異?；蛉笔?； 二、基因的調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生異常，使之合成過少或過多的酶，引起代謝紊亂。絕大多數(shù)先天性代謝缺陷為AR遺傳病，也有少數(shù)為XR遺傳病。,二、糖代謝缺陷,（一）半乳糖血癥（AR）半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因缺陷使該酶缺乏，導(dǎo)致：,累積,,1-磷酸半乳糖,,腦,,智力障礙,肝,,,肝硬化,腎,蛋白尿、氨基酸尿,半乳糖,,半乳糖醇,,白內(nèi)障,,血,低血糖,半乳糖血癥—具三種亞型：I; II; III,半

21、乳糖代謝途徑,*具有多態(tài)性,（二）糖原累積癥（GSD） 由于酶的缺陷，使糖原在肝臟和肌肉中的代謝缺陷所致。（11型）GSD I型：缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，糖原降解代謝受阻，血糖下降；另糖酵解增強(qiáng)，產(chǎn)生大量丙酮酸和乳酸，造成乳酸性酸中毒。,三、氨基酸代謝缺陷,(一)苯丙酮尿癥（PKU）（AR） 因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名，是我國(guó)法定的在新生兒期普查的3個(gè)病種之一。 患者肝臟內(nèi)苯丙氨

22、酸羥化酶（PAH）缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼岫隗w內(nèi)積聚，并在轉(zhuǎn)氨酶作用下形成苯丙酮酸等代謝旁路產(chǎn)物由汗液、尿液排出，更多的產(chǎn)物積聚在血液和腦脊液中，影響大腦發(fā)育。,主要癥狀：智力發(fā)育障礙，易激動(dòng)，好動(dòng)，肌張力高，共濟(jì)失調(diào)，小便和汗液有特殊“鼠尿味”等。因?yàn)槟X發(fā)育受阻，嚴(yán)重腦力呆滯，智商 0－50 。 黑色素合成減少，患者的眼睛、毛發(fā)和膚色較淺； 5-羥色胺合成減少，影響大腦發(fā)育。,遺傳學(xué)： PKU

23、為AR遺傳，PAH基因定位于12q22-q24，cDNA長(zhǎng)90kb，含13個(gè)外顯子， 12個(gè)內(nèi)含子。該基因主要在肝臟中表達(dá)。 目前，已發(fā)現(xiàn)216種PAH基因突變，其中60%為錯(cuò)義突變，其余為缺失﹑插入和移碼突變等。,（二）白化病（AR）,黑色素細(xì)胞的酪氨酸酶缺乏，使酪氨酸不能轉(zhuǎn)化為黑色素而導(dǎo)致白化。分4大類： 眼皮膚白化?、裥停夯蚨ㄎ挥?1q14 - q21，長(zhǎng)50kb，有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。

24、 眼皮膚白化病Ⅱ型：基因定位于15q11.2 - q12。最常見類型。 眼皮膚白化病Ⅲ型：基因定位于9p23 眼白化?。夯蚨ㄎ挥赬q26.3- q27.1，多為XR遺傳。 白化病發(fā)病以點(diǎn)突變?yōu)橹鳌?眼皮膚白化病Ⅳ型：基因定位于5p13.3,（三）尿黑酸尿癥(AR) 尿黑酸氧化酶缺乏，大量尿黑酸產(chǎn)生。在結(jié)締組織中沉積，導(dǎo)致褐黃病，發(fā)展為關(guān)節(jié)炎。,苯丙氨酸代謝途徑關(guān)系到三種遺傳病,四、核酸

25、代謝缺陷,次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥 （自毀容貌綜合癥）： HGPRT缺乏，導(dǎo)致體內(nèi)尿酸增多。 HGPRT缺乏癥呈XR遺傳，該基因定位于Xq26-q27.2,長(zhǎng)約44kb，由9個(gè)外顯子組成。在3、5和、11號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)有3個(gè)擬基因。已檢出突變型20多種。 患者體液內(nèi)尿酸濃度增高，出現(xiàn)高尿酸血癥和尿酸尿?；颊咧橇Πl(fā)育不全，舞蹈樣動(dòng)作和強(qiáng)迫性自殘行為，并伴有高尿酸血癥、尿酸尿、血尿、尿道結(jié)石、痛

26、風(fēng)等等。,,第三節(jié) 血友病,是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，包括血友病A、血友病B、血友病C。又稱血漿蛋白病。一、血友病A（XR）凝血因子Ⅷ缺乏癥，自發(fā)性、反復(fù)出血不止?；蛭挥赬q28二、血友病B（XR）凝血因子IX功能喪失，基因位于Xq26-q27。,血凝機(jī)制：包括一系列蛋白水解酶活化過程的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。涉及十個(gè)左右凝血因子。其中凝血因子 Ⅷ和 Ⅸ 位于Ⅹ－染色體上。血友病正是因?yàn)檫@兩個(gè)因子之一的基因發(fā)生突變，

27、所以血友病是基因位于 X－染色體的隱性基因遺傳病。,血友病A患者皮下出血,第四節(jié) 膠原蛋白病,也稱結(jié)締組織遺傳病一、如成骨不全：（ AD ） 一組表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、脆性癥的遺傳異質(zhì)性疾病，有多種類型。COL1 A1基因定位：7qq22.1COL1 A2基因定位：17q21.3-q22.1COL1 A1基因突變：甘178 半胱,,二、Ehlers-Danlos綜合征,Ehlers-Danlos綜合征（E

28、hlers-Danlos syndrome，EDS）又稱皮膚彈力過度、彈性皮膚和印度橡皮樣皮膚。典型的Ehlers-Danlos綜合征癥狀是皮膚可過度伸展，柔軟脆弱易碎。皮膚受傷后愈合差，形成特殊的“香煙紙”疤。關(guān)節(jié)亦可過度伸展，導(dǎo)致髖、肩、肘、膝或鎖骨關(guān)節(jié)易于脫位和受傷。 Ⅰ型Ehlers-Danlos綜合征的分子病因可能是編碼Ⅴ型膠原纖維α1鏈的基因COL 5A發(fā)生了突變。,Ehlers-Danlos綜合征,復(fù) 習(xí) 題

29、,,1． 血紅蛋白病的主要的發(fā)生機(jī)制。2． a地中海貧血等分子病的主要的發(fā)生機(jī)制。3．舉例說明先天性代謝缺陷病的發(fā)生機(jī)制。4．分子病和先天性代謝缺陷病的主要臨床癥狀。5.簡(jiǎn)述鐮形細(xì)胞貧血癥發(fā)生的機(jī)制名詞解釋：地中海貧血（tha1assemia）;融合基因血紅蛋白疾?。╤emoglobinopathy）分子?。╩olecular disease）先天性代謝缺陷?。╥nborn errors of metabolism）,

30、,群體遺傳學(xué)復(fù)習(xí)思考題一、名詞解釋：基因頻率、基因型頻率、遺傳平衡定律二、問答題1、調(diào)查某地區(qū)半乳糖血癥，該病為AR遺傳病，群體發(fā)病率為0.000 001，試求致病基因頻率和各基因型頻率。2、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤屬于AD遺 傳病，群體發(fā)病率為1/10 000，計(jì)算致病基因頻率。3、遺傳性腎炎為XD遺傳病，男性發(fā)病率為1/10 000，計(jì)算女性發(fā)病率？4、下圖為某遺傳病的系譜，由此回答下列問題： （1）判斷此病的遺傳方式，寫出

31、先證者的基因型。 （2）患者的正常同胞是攜帶者的概率是多少？ （3）如果人群中攜帶者的頻率是1/100，問Ⅲ3隨機(jī)婚配生下患者的概率是多少？5、大約在70個(gè)表型正常的人中有一個(gè)白化基因雜合子。一個(gè)表型正常其雙親也正常但有一個(gè)白化弟弟的女人，與一個(gè)無親緣關(guān)系的正常男人結(jié)婚，問他們?nèi)绻?，生出白化兒的概率是多少？如果這個(gè)女人與其表型正常的表兄結(jié)婚，其子女患白化癥的概率是多少？,,線粒體遺傳學(xué)復(fù)習(xí)思考題1、名詞解釋：閾值效應(yīng)、