認(rèn)識(shí)耐藥-歡迎來(lái)到大眾醫(yī)學(xué)

1、科學(xué)護(hù)肝 你我同行,2007-3-29,通過(guò)本次講座，您將會(huì)了解……,什么是乙肝乙肝的抗病毒治療乙肝治療的藥物選擇耐藥的風(fēng)險(xiǎn)如何預(yù)防耐藥的發(fā)生？,什么是乙肝？,什么是乙型肝炎？,乙肝（乙型肝炎） —— 是由乙型肝炎病毒（HBV）侵襲肝臟而引起的一種傳染性疾病。,在中國(guó)，乙肝為十大傳染病“之首”,,,,感染乙肝病毒后，通常會(huì)有哪些表現(xiàn)？,嚴(yán)重癥狀嚴(yán)重的惡心、嘔吐、黃疸、腹脹,無(wú)任何癥狀,輕微癥

2、狀發(fā)燒，乏力關(guān)節(jié)、肌肉疼痛厭食、輕微的惡心和嘔吐,急性感染后超過(guò)6個(gè)月，HBV仍未被清除，轉(zhuǎn)變?yōu)槁砸腋?。慢性乙肝的特點(diǎn)為：一般沒(méi)有明顯癥狀HBV仍在不斷復(fù)制肝臟仍在不斷受損,什么是慢性乙肝？,乙肝是一種危險(xiǎn)性很高的疾病,慢性乙肝治療不及時(shí)，可發(fā)展為肝硬化和肝癌,肝癌死亡35萬(wàn)人/年,HBV DNA越高，肝硬化和肝癌的發(fā)生率就越高,慢性乙肝,乙肝的抗病毒治療,各國(guó)指南慢性乙肝的治療目標(biāo),美國(guó)治療規(guī)范清除或顯著抑制

3、HBV病毒復(fù)制 以防止肝臟疾病進(jìn)展至肝硬化進(jìn)而導(dǎo)致肝衰竭或HCC，并最終導(dǎo)致死亡或需肝移植,AASLD 2007 指南達(dá)到HBV復(fù)制的長(zhǎng)期抑制 及肝臟疾病的緩解。最終的目標(biāo)為防止肝硬化、肝衰竭及HCC的發(fā)生,Lok A, et al. Hepatology. 2007;45(2):507-539. Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.

4、 中國(guó)乙肝防止指南,中國(guó) 2005 指南最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。,國(guó)內(nèi)外的權(quán)威指南一致認(rèn)為：,需持續(xù)抑制HBV DNA的復(fù)制從而 防止肝病進(jìn)展至肝硬化防止肝衰竭和 HCC防止肝病相關(guān)的肝移植和死亡 慢性乙肝需長(zhǎng)期抗病毒治療,乙肝治療的藥物選擇？,治療慢性乙肝，主要

5、有兩大類抗病毒藥物,干擾素,核苷類藥物,干擾素治療有哪些優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)？,干擾素是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力達(dá)到治療目的。優(yōu)點(diǎn)：療程固定缺點(diǎn)：為注射制劑，使用不方便副作用較大，禁忌癥較多耐受率低,核苷類藥物治療有哪些優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)？,核苷類藥物直接抑制病毒復(fù)制優(yōu)點(diǎn)：能夠直接抑制HBV復(fù)制為口服制劑，使用方便安全性較好缺點(diǎn)：有耐藥性療程不確定,核苷類藥物的分類及其耐藥特點(diǎn)根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu),L-核苷類似物：如拉米夫定、替比夫定等

6、 耐藥發(fā)生率高無(wú)環(huán)碳磷酸鹽化合物：如阿德福韋 耐藥發(fā)生率較低脫氧鳥苷類似物：如恩替卡韋 耐藥發(fā)生率極低,,核苷類似物耐藥數(shù)據(jù)的比較,對(duì)阿德福韋的基因型耐藥率3,HBeAg(-) 患者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

7、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,Year of treatment,耐藥發(fā)生累積可能性(%),對(duì)拉米夫定的基因型耐藥率2,HBeAg(+) 患者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

8、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐藥發(fā)生率 (%),Year of treatment,1. Colonno

9、 RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;

10、44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91).,HBeAg(+)和 (-) 患者,博路定的基因型耐藥率1,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,,,,,,1,2,3,4,Year of treatment,耐藥發(fā)生累積可能性(%),<1%,<1%,<1%,,,

11、,,5,,0,20,40,60,80,100,Year of treatment,HBeAg(+),HBeAg(-),替比夫定由于基因型耐藥而導(dǎo)致的病毒反彈率4,5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4,22,3,9,1,2,3,4,5,,<1%,什么是乙肝病毒耐藥？,乙肝病毒耐藥是由于乙肝在抗病毒治療過(guò)程中乙肝病毒（HBV）的結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，原本對(duì)它有效的藥物失去了作用，從而導(dǎo)致藥物的治療效果下降，疾病反彈。,乙肝病毒是以遺傳物質(zhì)－乙肝病毒 DNA為基礎(chǔ)不斷進(jìn)行復(fù)制、繁衍的。,影響耐藥發(fā)生的主要因素有哪些？因素一：,對(duì)病毒的抑制能力血液中的病毒水平越低（或病毒復(fù)制越不活躍

13、），發(fā)生耐藥變異的幾率越低。,病毒的水平越低，耐藥發(fā)生的幾率越低,,,,,,,,,,,,,0,-8,-6,-4,-2,HBV DNA (log10 拷貝/毫升),,,,,,,恩替卡韋,替比夫定,拉米夫定,阿德福韋,-6.9,-5.4,-6.5,-3.6,,,不同藥物抑制病毒的能力比較,TT Chang et al. N Engl J Med 2006; 354: 1001-10Lai CL et al. Shanghai-Hong

14、Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 182Marcellin et al. N Engl J Med; 2003; 348:808-16,,強(qiáng),弱,因素二：病毒變異需要突破的屏障病毒發(fā)生耐藥，需要突破藥物的基因屏障，這些基因屏障就象是阻止病毒變異后攻城掠地的防御工事。不同的藥物基因屏障高低不同。,基因屏障高的藥物，耐藥發(fā)生率低,低耐藥屏障的藥物

15、拉米夫定、阿德福韋、替比夫定等藥物，由于藥物中只有1道抵抗病毒變異的屏障，因此，病毒容易突破屏障，耐藥容易發(fā)生。高耐藥屏障的藥物而恩替卡韋由于藥物中有3道抵抗病毒變異的屏障，病毒難以突破這3道屏障的重重保護(hù)，耐藥發(fā)生的機(jī)率極低。,,耐藥基因屏障越高，耐藥發(fā)生的幾率越低,因素三：用藥的依從性（用藥習(xí)慣及治療態(tài)度）病毒耐藥的發(fā)生跟患者的用藥習(xí)慣及治療態(tài)度有很大的關(guān)系：一些患者在服藥時(shí)見好就收、吃吃停停，病毒沒(méi)有徹底被抑制，更容易

16、發(fā)生變異，從而助長(zhǎng)了耐藥的發(fā)生。一些患者在發(fā)生耐藥后，就對(duì)治療失去信心，不再進(jìn)行治療，失去對(duì)疾病的控制，產(chǎn)生嚴(yán)重后果。,耐藥的風(fēng)險(xiǎn),藥物失效病情惡化產(chǎn)生多種藥物耐藥，給以后的治療帶來(lái)困難治療費(fèi)用大大增加耐藥后的治療困境,耐藥會(huì)導(dǎo)致哪些嚴(yán)重后果？,使用拉米夫定（替比夫定）等高耐藥的藥物治療發(fā)生耐藥后，將出現(xiàn)嚴(yán)重的后果：,耐藥發(fā)生后，原本有效的藥物對(duì)病毒的抑制作用消失：導(dǎo)致HBV DNA水平再次升高，病毒復(fù)制卷土重來(lái)AL

17、T水平等指標(biāo)再次升高肝臟損傷加重，病情惡化，使發(fā)展為肝硬化、肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)大大增加肝移植失敗風(fēng)險(xiǎn)加大,藥物失效病情惡化,產(chǎn)生對(duì)多種藥物耐藥，給以后的治療帶來(lái)困難,耐藥變異發(fā)生后，不但以前使用的藥物會(huì)失去作用，還會(huì)使以后使用的其他藥物療效下降，產(chǎn)生對(duì)多種藥物的耐藥。,耐藥發(fā)生后限制了后續(xù)治療的選擇，進(jìn)行換藥或加藥治療產(chǎn)生的多種藥物耐藥，將使患者陷入耐藥、換藥、再耐藥的迷途困境，治療之路越走越窄,一旦耐藥變異發(fā)生，原先有效的藥物

18、失效，換用或加用其它藥物進(jìn)行治療時(shí)，往往需要加大使用劑量，將使治療的成本大大增加,治療費(fèi)用增加,,耐藥發(fā)生后的治療困境,可以考慮的治療策略：停止現(xiàn)有治療繼續(xù)現(xiàn)有治療加用另一種抗病毒藥物改用另一種抗病毒藥物?還需要考慮藥物的交叉耐藥,Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther 2004; 9:1013–1026Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–

19、693,,,拉米夫定(或LdT)耐藥后臨床治療選擇－耐藥后的援救治療,改用恩替卡韋 藥量加大，療效不如初治好 費(fèi)用高，是初治的2倍 繼續(xù)使用拉米夫定(或LdT)再加上阿徳福韋 費(fèi)用高，療效弱 多重耐藥 改用恩替卡韋加阿徳福韋? 費(fèi)用高,如何預(yù)防耐藥的發(fā)生？,預(yù)防耐藥,避免不必要的治療重視初治，初始治療選用強(qiáng)效且低耐藥的藥物用藥監(jiān)測(cè)早期治療無(wú)應(yīng)答的患者改用其他藥物治療提高用藥的依從性,2耐藥發(fā)生率最低,1抗

20、病毒能力最強(qiáng),肝病領(lǐng)域最具權(quán)威的國(guó)際性學(xué)術(shù)組織之一美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)(AASLD)，于2007年公布的最新全球性“乙肝防治指南” 明確指出： 首選的核苷類藥物應(yīng)滿足下面兩個(gè)條件,預(yù)防耐藥——第一步選藥很重要,Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539,對(duì)于乙肝治療耐藥的預(yù)防，養(yǎng)成良好的用藥習(xí)慣十分重要，治療的過(guò)程中應(yīng)該注意：不隨意停用、改用、濫用藥物嚴(yán)格遵照醫(yī)囑，按時(shí)、按