3.-mcrpc的治療選擇和治療要點

1、mCRPC的臨床治療選擇和治療要點,主要內(nèi)容,mCRPC的治療目標(biāo),mCRPC的治療選擇為什么應(yīng)該減少傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的應(yīng)用mCRPC的一線治療選擇--新型內(nèi)分泌治療,mCRPC的治療目標(biāo),mCRPC的治療選擇為什么應(yīng)該減少傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的應(yīng)用mCRPC的一線治療選擇--新型內(nèi)分泌治療,主要內(nèi)容,前列腺癌的自然病程*,*Campbell-Walsh Urology：11th Edition,,隨著前列腺癌的治療時間

2、的延長，由于治療帶來的壓力等因素導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞不斷的變異，終將進(jìn)入去勢抵抗即CRPC階段,大多數(shù)CRPC患者已有腫瘤轉(zhuǎn)移即mCRPC（轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌）,前列腺癌患者確診CRPC時高達(dá)85%有腫瘤轉(zhuǎn)移130%無轉(zhuǎn)移的CRPC，經(jīng)過進(jìn)一步檢測實為mCRPC有研究顯示，超過80%CRPC患者存在骨轉(zhuǎn)移2Inoue T等(n=151)：ADT治療后確定有激素抵抗的前列腺癌患者中，骨轉(zhuǎn)移83.8%，骨痛44.7%3Berrut

3、i A等(n=200)：去勢抵抗的前列腺癌患者中，骨痛88.5%，骨相關(guān)事件43.0%4,Tombal B. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 10:x251-8.Kirby M, et al. Int J Clin Pract. 2011;65(11):1180-92.Inoue T, et al. Urology 2009; 73: 1104–1109.Berruti A, et al. B

4、r J Cancer 2005; 93: 633–638.,明確mCRPC疾病的治療目標(biāo),延長生存,降低PSA,降低LDH,提高生活質(zhì)量,縮小骨轉(zhuǎn)移病灶,提高患者治療依從性,Jane Jijun Liu, et al. Cancer control. 2013; 20(3): 181-187,mCRPC的治療目標(biāo),mCRPC的治療選擇為什么應(yīng)該減少傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的應(yīng)用mCRPC的一線治療選擇--新型內(nèi)分泌治療,主要內(nèi)容,CR

5、PC發(fā)生機(jī)制,超敏途徑：很低水平雄激素即能激活雄激素受體混雜途徑：其它類似雄激素的激素可激活雄激素受體逃逸途徑：EGF等在缺乏雄激素時能激活雄激素受體旁路途徑：通過旁路作用，如通過線粒體干細(xì)胞途徑：如前列腺癌干細(xì)胞（Lurker cell）,Nat Rev Cancer. 2001 Oct;1(1):34-45.,雄激素受體通路的變化時導(dǎo)致出現(xiàn)CRPC的主要原因,,藥物/手術(shù)雄激素去除（去勢）和抗雄激素藥物是治療前列腺癌的傳統(tǒng)

6、內(nèi)分泌治療方法,Drudge-Coates. Int J Urol Nurs 2009;3:85-92,ACTH, adrenocorticotrophic hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinising hormone,以比卡魯胺為代表的第一代抗雄藥物作用機(jī)制,與前列腺細(xì)胞核的雄激素受體競爭性結(jié)合,阻斷雙氫睪酮的生理作用,從而抑制雄激素對前列腺癌的刺激作用及雄激素

7、依賴的前列腺癌細(xì)胞的生長。,LHRH,進(jìn)入CRPC階段-前列腺癌已對一線CAB耐藥,即使現(xiàn)有的聯(lián)合雄激素阻斷（CAB=ADT+抗雄藥物）也并不能完全阻斷雄激素信使作用CAB并不能完全阻斷雄激素信使作用1GnRH軸阻滯劑僅阻斷一個雄激素來源（睪丸）2?，F(xiàn)有抗雄藥物對雄激素受體的親和力不及睪酮和雙氫睪酮，所以阻斷雄激素信使的作用有限1,3-5。抗雄藥物如比卡魯胺作用一段時間后可能轉(zhuǎn)變?yōu)锳R激動劑，促進(jìn)CRPC疾病進(jìn)展1有患者停用抗

8、雄藥物后可觀察到PSA下降和臨床病情回轉(zhuǎn)，稱為“抗雄藥物撤藥綜合征”1。,1. Chen Y, et al. Lancet Oncol. 2009;10:981-991.2. Denmeade SR, Isaacs JT. Nat Rev Cancer. 2002;2:389-396.3. Labrie F. Nat Rev Urol. 2011;8:73-80.4. Kirkovsky L, et al. J Med Chem.

9、 2000;43:581-590.5. Singh SM, et al. Curr Med Chem. 2000;7:211-247.,mCRPC的治療選擇逐漸豐富,2010年以前,2010年以后,,傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療,第一代抗雄藥物：比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特抗雄撤除及換用抗雄甾體類激素：腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松，地塞米松），雌激素雌莫司汀第一代雄激素合成抑制劑：酮康唑*,*口服酮康唑由于嚴(yán)重肝毒性，在國內(nèi)已禁止使用。,抗雄撤

10、退治療PSA下降一般不超過30%，且OS無獲益,Hongo H等回顧性分析了87名CRPC患者抗雄治療撤除后的反應(yīng)結(jié)果顯示，撤抗雄后患者的PSA反應(yīng)不一，有升有降，而且總體上抗雄撤藥并無生存獲益抗雄藥物撤退短暫的PSA應(yīng)答，可能反映了此時一代抗雄藥物作為雄激素受體激動劑的潛在風(fēng)險,,,Hongo H, et al. Clin Genitourin Cancer. 2016 Feb 23.,大劑量比卡魯胺在CRPC階段控制PSA作用有

11、限并且毒性更高,大劑量比卡魯胺治療的PSA緩解率,Kucuk et al. Urology 2001; 58(1):53-58. Joyce et al. J Urol 1998;159(1):149-53. Scher et al. JCO 1997;15(8):2928-38.L Klotz et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2014 Dec;17(4):320-4.,換用抗雄相當(dāng)于治

12、療在“原地踏步”,換用抗雄：比卡魯胺換為氟他胺或相反，相當(dāng)于治療在“原地踏步”,比卡魯胺是由氟他胺轉(zhuǎn)化而來，增加了三個磺?；鶊F(tuán)相比于氟他胺，比卡魯胺針對AR的親和力是前兩者的2倍，且肝毒性更低1在進(jìn)展到CRPC之后，病情在發(fā)展，但是抗雄藥物的更換相當(dāng)于原地踏步，相當(dāng)于安慰性療法更換抗雄藥物：約25-40%的患者有效，持續(xù)時間約4-6個月2,Chen, Y. et al. Lancet Oncol 2009; 10: 981–91

13、2014 CUA guideline, prostate cancer, P80,進(jìn)入mCRPC階段，應(yīng)用沒有明確生存獲益的傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療，是否會損害后續(xù)有效治療的臨床獲益？,AFFIRM試驗為恩雜魯胺化療后應(yīng)用于mCRPC患者的試驗COU-AA-301試驗為醋酸阿比特龍在化療后應(yīng)用于mCRPC患者的試驗,傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療針對mCRPC不但無明確生存獲益并且可能會傷害后續(xù)有效治療的效果,AFFIRM,COU-AA-301,恩

14、雜魯胺,阿比特龍,AFFIRM試驗中，全球人群和日本人群的結(jié)果之間，具有較大的不一致性。具體體現(xiàn)為日本人群的OS短于全球人群的數(shù)據(jù),Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143–148,7.8個月,全球人群和日本人群OS的對比,時間（月）,時間（月）,AFFIRM試驗中，日本人群的OS短于全球人群的數(shù)據(jù),COU-AA-301試驗中的TTPP（至PSA進(jìn)展時間）,Atsushi Mizokami. AJA(201

15、7) 19, 143–148,4.9個月,COU-AA-301試驗中，全球人群和日本人群的至PSA進(jìn)展時間（TTPP）也具有較大的不一致性，日本人群同樣是短于全球人群的數(shù)據(jù),時間（月）,301試驗中，日本人群的TTPP短于全球人群的數(shù)據(jù),化療前使用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的數(shù)量,化療前使用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的數(shù)量,兩組試驗中的日本人群，在使用化療前應(yīng)用了多線傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療（對AR通路的過度使用），很可能導(dǎo)致了最后使用新型內(nèi)分泌治療效果欠佳

16、,Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143–148,化療前使用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的數(shù)量,化療前使用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的數(shù)量,Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143–148,意味著mCRPC階段過多應(yīng)用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療，會讓患者真正應(yīng)用具有生存獲益的藥物時狀態(tài)更差，后續(xù)治療的臨床獲益受損,mCRPC的治療目標(biāo),mCRPC的治療選擇為什么應(yīng)該減少傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的應(yīng)用

17、mCRPC的一線治療選擇--新型內(nèi)分泌治療,主要內(nèi)容,里程碑 2012 - 2013,,US: 阿比特龍化療前,,US & EU: 阿比特龍-化療后,,,US & EU: 恩雜魯胺化療后,,EU: 阿比特龍化療前,,EU: 恩雜魯胺化療后,,Q3-12,,Q4-12,,Q1-13,,Q2-13,,Q3-13,,Q4-13,US恩雜魯胺化療后,,EU: 鐳-223批準(zhǔn),,US: 鐳-223批準(zhǔn),CFDA: 2015年

18、5月，阿比特龍化療前和化療后獲批,Chen Y, et al. Lancet Oncol, 2009; 10(10): 981 -991.,阿比特龍能夠?qū)崿F(xiàn)雄激素合成的全面阻斷,手術(shù)去勢藥物去勢阿比特龍,一代抗雄藥物阿比特龍,阿比特龍,ADT 聯(lián)合阿比特龍 是新的“聯(lián)合雄激素去除”的方式，可能是真正的完全雄激素阻斷,26,Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(28):4563-71

19、.,阿比特龍顯著降低mCRPC患者的雄激素水平低于檢測閾值,阿比特龍治療期間的睪酮、DHEA和雄烯二酮的中位水平變化（治療期間各評估點的睪酮和雄烯二酮水平均低于檢測敏感低限值）,開放、劑量滴定研究。21名對多重激素治療抵抗、未曾化療的前列腺癌患者接受每天一次的持續(xù)阿比特龍治療，分別從250mg/d滴定到2000mg/d。基線PSA中位水平46ng/ml（8.8-354ng/ml），81%患者有骨轉(zhuǎn)移，38%患者有軟組織轉(zhuǎn)移，3名患者骨

20、掃描未見轉(zhuǎn)移。阿比特龍治療142天。,,,阿比特龍 1000 mg 每天+潑尼松 5 mg BID(n = 546),,,主要觀察終點：rPFSOS,安慰劑 每天+潑尼松 5 mg BID(n= 542),,,,隨機(jī)1:1a,次要終點：至開始使用阿片制劑的時間 至開始化療的時間至ECOG-PS惡化的時間 至PSA進(jìn)展的時間,多中心、雙盲、隨機(jī)、對照III期 n=1088,全球臨床COU-AA-302試驗設(shè)計

21、——醋酸阿比特龍用于未經(jīng)化療的mCRPC患者,進(jìn)展性mCRPC無既往化療史； 無癥狀或僅有輕微癥狀年齡≥18歲,患者人群,rPFS，無影像學(xué)進(jìn)展生存期OS，總生存期HR-QoL，健康相關(guān)生活質(zhì)量FACT-P，癌癥患者的功能評價-前列腺BPI-SF，簡明疼痛量表ECOG -PS，東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分,根據(jù)ECOG PS（0 vs 1）分層,探索性終點：HR-QoL（FACT-P，BPI-SF）,醋酸阿比特龍

22、顯著延長患者總生存時間（OS）阿比特龍/潑尼松 vs 潑尼松,Ryan CJ et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60,與我們的臨床實踐不同的是，為什么潑尼松組活這么久？,對照組80%接受了后續(xù)有效治療其中44%后續(xù)接受了阿比特龍,患者后續(xù)接受有效治療的情況,,,1. Ryan C et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60; 2. Beer TM et al. N Engl

23、J Med 2014;371:424-433,醋酸阿比特龍治療顯著延遲影像學(xué)進(jìn)展,阿比特龍 + 潑尼松:16.46個月 （95% CI 13.77, 16.76）,HR: 0.525；P<0.0001,潑尼松 + 安慰劑:8.25個月（95% CI 8.02, 9.43）,未發(fā)生進(jìn)展或死亡的患者（%）,隨機(jī)化后時間（月）,安慰劑,刪失,阿比特龍(AA)安慰劑,自基線的最大降低（%）,醋酸阿比特龍組,潑尼松組,相比對照組，醋酸

24、阿比特龍組PSA反應(yīng)率加倍,Rathkopf et al. European Urology 66(2014):815-825,在潑尼松對照組中，有29%患者的PSA降低≥ 50%在阿比特龍組中，有68%患者的PSA降低≥ 50%,IA3數(shù)據(jù). 負(fù)的百分?jǐn)?shù)表明PSA降低。正的百分?jǐn)?shù)表明該受試者從未有過PSA降低。,醋酸阿比特龍延長mCRPC患者生存的同時，提高患者生活質(zhì)量,A,B,C,A：醋酸阿比特龍組顯著延遲患者接受化療時間達(dá)10

25、個月B：醋酸阿比特龍組顯著延遲患者體能狀態(tài)惡化時間*C：醋酸阿比特龍組顯著延遲患者接受阿片類藥物時間,*體能評分依據(jù)ECOG評分,Rathkopf et al. Eur Urol 66:815, 2014,阿比特龍的安全性——3~4級不良事件罕見,ALT，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,阿比特龍化療后——COU-AA-301研究最終分析,Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10):

26、 983-992,34,,相比對照組，阿比特龍組顯著降低26%死亡風(fēng)險，OS延長4.6月,中位隨訪時間：20.2月OS延長4.6月降低26%死亡風(fēng)險,Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992,新型內(nèi)分泌治療——恩雜魯胺,睪丸,腎上腺,通過抑制雄激素受體與配體結(jié)合，從而阻斷雄激素信號傳導(dǎo)通路。,Alejo R, et al. Drug Design, Development an

27、d Therapy 2015:9 3325–3339,恩雜魯胺,競爭性抑制雄激素結(jié)合至受體,抑制AR在細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位,胞漿,抑制AR結(jié)合至DNA及共激活因子的募集,細(xì)胞核,恩雜魯胺,恩雜魯胺,18.4 Mons,13.6 Mons,恩雜魯胺顯著延長化療前和化療后mCRPC患者總生存,AFFIRM 研究（化療后）1,PREVAIL 研究（化療前）2,1. Howard I. Scher, et al. N Engl J Med 201

28、2;367:1187-97.,2. T.M. Beer, et al. EUR UROL 2016..,,35.3 Mons,31.3 Mons,Enzalutamide,Placebo,CRPC患者的分類,第一類（Index Patient1）：無癥狀m0CRPC第二類（Index Patient2）：無癥狀或微癥狀mCRPC，未經(jīng)化療第三類（Index Patient3）：癥狀性mCRPC，PS好，未經(jīng)化療第四類（Index

29、Patient4）：癥狀性mCRPC，PS差，未經(jīng)化療第五類（Index Patient5）：癥狀性mCRPC，PS好，已經(jīng)化療第六類（Index Patient6）：癥狀性mCRPC，PS差，已經(jīng)化療,J Urol. 2016 May;195(5):1444-52.,新型內(nèi)分泌治療--所有類型mCRPC患者的一線治療選擇,摘自：2015年AUA去勢抵抗前列腺癌診治指南,mCRPC治療方案制定的基本原則-AUA指南,CRPC的初始評

30、估，確保對轉(zhuǎn)移灶的全面檢出,血清睪酮的測定：如未達(dá)到去勢水平，或用藥不當(dāng)，或應(yīng)雙側(cè)睪丸切除術(shù)臨床癥狀：有無下尿路癥狀、骨骼疼痛 其他病史了解初始血清PSA值A(chǔ)DT治療后血清PSA最低值了解根治術(shù)患者的術(shù)后病理，分期，切緣及Gleason評分了解有無放療史了解有無化療史PSMA-PET/CT：有無骨轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或：腹盆腔增強(qiáng)CT或MRI+骨掃描,Campbell-Walsh Urology：11t

31、h Edition,Take home massage,CRPC的發(fā)病機(jī)制中，AR通路的變化是最主要的機(jī)制，決定了一線CAB耐藥之后，需要更強(qiáng)的靶向AR通路治療藥物傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療藥物，無明確生存獲益，對CRPC階段的病情控制有限延遲有效治療或使用無明確生存獲益的治療，可能會導(dǎo)致患者的后續(xù)有效治療和總生存獲益受損在進(jìn)入到mCRPC階段之后，絕大多數(shù)患者主要以PSA進(jìn)展為主，顯示腫瘤仍然處于雄激素通路依賴的的狀態(tài)，適用于新型內(nèi)分泌