優(yōu)化高血壓治療藥物的選擇

1、,優(yōu)化高血壓治療藥物的選擇——解讀ACC最新大型高血壓臨床研究,HYVET，ONTARGET，ACCOMPLISH,The HYpertension in the Very Elderly Trial,N. Beckett, R. Peters, A. Fletcher, C. Bulpitt on behalf of the HYVET committees and investigators,ClinicalTrials.g

2、ov: NCT00122811,研究背景:老年高血壓患者(≧ 80歲),人群流行病學(xué)調(diào)查顯示血壓水平與生存率有正相關(guān)性 臨床研究很少使用老老年患者.薈萃分析(n=1670) (Gueyffier et al. 1997) 降低36%卒中發(fā)生率 (BENEFIT)增加14% (p=0.05) 總死亡率 (RISK) 老老年患者高血壓研究(HYVET)先期試點研究結(jié)果(n=1273) 與薈萃分析相仿 (Bulpitt et

3、al. 2003),研究特點:多國參與, 多中心, 隨機雙盲安慰劑對照入選標(biāo)準: 排除標(biāo)準:≧ 80 歲, 站立SBP < 140mmHgSBP; 160 -199mmHg 過去6月內(nèi)有卒中發(fā)生+ DBP; <110 mmHg, 癡呆知情同意 生活不能自理首要終點: 各種卒

4、中 (致死性, 非致死性),Target blood pressure 150/80 mmHg,統(tǒng)計學(xué)設(shè)計,統(tǒng)計學(xué)計算基于卒中事件減少 35% α= 0.01 ß=0.1卒中發(fā)生率 40/1000需要采集10,500 病人年的數(shù)據(jù)預(yù)計有3 次階段性分析因卒中及全因死亡率的下降, 提前于第二次分析時結(jié)束研究獨立的管理, 倫理和數(shù)據(jù)管理委員會獨立的終點數(shù)據(jù)分析委員會 (盲性分析)ITT 及PP 分析其它

5、主要研究終點: 總死亡率, 心血管死亡率, 卒中死亡率, 心衰,3845人 進入隨機分組; Western Europe (86人) Eastern Europe (2144人), China (1526人), Australasia (19人), Tunisia (70人) 研究結(jié)束時; 1882人依舊雙盲, 17人失訪, 220人隨訪尚未結(jié)束,安慰劑組,治療組,961人未隨機入組,4761人進入安慰劑清洗期,基線數(shù)據(jù),? SBP

6、下降 ≥ 20mmHg 和/或 DBP 下降 ≥ 10mmHg,基線數(shù)據(jù) (心血管疾病史),基線數(shù)據(jù) (心血管危險因素),,血壓變化,Median follow-up 1.8 years,,15 mmHg,6 mmHg,,,,,各種卒中事件(降低30%),,P=0.055,全因死亡(降低21%),P=0.019,致死性卒中(降低39%),P=0.046,心衰(降低64%),P<0.0001,,,,,,,,,,,,,,,

7、,,,,ITT – 小結(jié),Per-Protocol 分析,生化指標(biāo)自基線改變 (2 年群體分析),血清以下指標(biāo)無改變:PotassiumUric acidGlucoseCreatinine在第2年時 治療組有73.4% 使用聯(lián)合治療方案, 安慰劑組有85.2%,安全事件,嚴重不良反應(yīng)事件(隨機分組后)安慰劑組448例, 治療組358例(p=0.001)5例 可能為相關(guān)的 SADRs (安慰劑組3例,治療組2例),結(jié)

8、論,抗高血壓治療 indapamide (SR) 1.5mg (± perindopril) 在老老年人群中能夠減少卒中死亡及全因死亡.卒中NNT (2 年) = 94; 死亡NNT (2 年) = 40在減少心衰事件及復(fù)合心血管事件方面也有顯著和較大的收益收益較早即有體現(xiàn)該治療方案安全性很好,注意事項,本項研究涉及人群為該類人群中較為健康的群體對于收縮壓在160mmHg以下人群的治療收益尚需進一步研究

9、研究中血壓控制目標(biāo)為150/80 mmHg對于更低目標(biāo)的收益還需進一步研究,HYVET研究的臨床提示意義,再次證明了“降壓是硬道理”,那么如何優(yōu)化藥物選擇？？,年齡本身不是拒絕降壓治療的主要理由,,,強調(diào)首選藥物的降壓觀念已經(jīng)過時，因為大多數(shù)患者都需要2種或更多的藥物使血壓達標(biāo),需要聯(lián)合用藥方案,2007ESC/ESH高血壓指南,Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. Journal o

10、f Hypertension 2007, 25:1105–1187.,,,,,,,,,,,,,噻嗪類利尿劑,ARB,ACEI,α-阻滯劑,β-阻滯劑,鈣拮抗劑,Journal of Hypertension 2007, 25:1105–1187.,實線代表普通高血壓人群首選的聯(lián)合用藥;方框表示經(jīng)對照干預(yù)試驗證明此類藥物有益,2007ESC/ESH高血壓指南,ONTARGET: The ONgoing Telmisartan Alone

11、and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial,希望回答問題:是否替米沙坦（ARB）“不劣于”雷米普利（ACEI）? 是否ACEI+ARB由于ACEI?終點事件:首要終點: CV death, MI, stroke, CHF hosp次要終點: CV death, MI, stroke (HOPE trial outcome)設(shè)計: 入組n=29,019隨機，

12、雙盲，雙模擬733個中心40個國家參加n=25,620隨訪56個月,治療藥物 用法,洗脫期 (單盲) Day 1-3Ram 2.5 mg + Tel PlaceboDay 4-10Ram 2.5 mg + Tel 40 mgDay 11-18Ram 5.0 mg + Tel 40 mg隨機化 (雙盲)2 weeksRam Placebo + Tel 80 mgRam 5 mg + Tel P

13、laceboRam 5 mg + Tel 80 mgThenFull doses (Tel 80 mg daily, Ram 10 mg daily) for the 3 arms,沒有隨機化處理的原因,主要的基線特點,血壓的變化 (mmHg),,終止使用研究藥物的比較,ONTARGET,終止使用研究藥物的原因,首要終點事件比較,ONTARGET,Primary Outcome & HOPE P

14、rimary Outcome,ONTARGET 非劣勢比較,ONTARGET,ACEI+ARB vs ACEI,首要終點事件比較,ONTARGET,,,,終止使用研究藥物的原因,結(jié)論: 替米沙坦 VS 雷米普利,無論是首要還是次要終點事件，替米沙坦不劣于雷米普利在副作用方面，替米沙坦略優(yōu)于雷米普利更少的咳嗽和血管性水腫雖然有更多輕微的低血壓發(fā)生，但是并沒有比雷米普利有更多的嚴重性低血壓發(fā)生，比如暈厥,結(jié)論：替米沙坦+雷米普利 V

15、S 雷米普利,ACEI+ARB的組合不僅在終點事件方面沒有由于單用ACEI，而且還會有更多的副作用發(fā)生,ONTARGET研究的臨床提示意義,ACEI+ARB雙阻斷RAAS不是一個可以廣泛采用的降壓聯(lián)合治療方案,ONTARGET,那么如何優(yōu)化降壓藥物聯(lián)合治療方案的選擇？,+,第一個嚴格意義上的降壓聯(lián)合方案的大規(guī)模研究:歐洲最大的高血壓研究ASCOT,,ASCOT研究設(shè)計,ASCOT：絡(luò)活喜組降壓優(yōu)于阿替洛爾組,,ASCOT: 終點事件

16、發(fā)生率,(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利 vs 阿替洛爾+/-芐氟噻嗪),* P<0.05,降低百分比(%),,,,,,,,,,,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,*,*,*,*,*,*,*,非致死心梗和冠心病死亡,心血管死亡,總死亡,總冠脈事件,致死/非致死性卒中,總心血管事件和介入,新發(fā)糖尿病,腎損害,Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:8

17、95-906.,*,,Avoiding Cardiovascular Events throughCOMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension,Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A.

18、 Weber5 for the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversity of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Du

19、ke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5,Clear data, Clear win, and a Clear message,Accomplish challenges current guidelines!,ACC 對Accomplish研究的新聞評論,ACCOMPLISH: 一項獨特的高血

20、壓研究,傳統(tǒng)的高血壓研究:以單藥治療起始, 逐漸加藥以致血壓達標(biāo) ACCOMPLISH:以單片復(fù)方藥物治療起始治療高危高血壓某些特殊復(fù)方藥物組合可能有降壓外器官保護作用,ACCOMPLISH: 研究設(shè)計,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A,*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).

21、,,,,,,14 Days,,,,Day 1,Month 1,Month 2,Year 5,,,Screening,Amlodipine 5 mg +benazepril 20 mg,,,,,,,Randomization,Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg,,Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg,,,,,Free add-on antihypertensive agents*,,,,

22、,,Month 3,Free add-on antihypertensive agents*,Amlodipine 5 mg +benazepril 40 mg,Amlodipine 10 +benazepril 40 mg,Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg,Titrated to achieve BP<140/90 mmHg; <130/80 mmHg in patients with d

23、iabetes or renal insufficiency,,Primary Endpoint,研究的首要終點,心血管發(fā)病率與死亡率:心因性死亡非致死性心梗非致死性卒中因不穩(wěn)定性心絞痛入院 冠脈重建術(shù) (PCI or CABG)心臟復(fù)蘇后猝死(Resuscitated sudden death),Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A.,ACCOMPLIS

24、H 入選標(biāo)準,男性, 女性 ≥ 55 歲SBP ≥ 160 mmHg 或正在接受高血壓治療心血管及腎臟損害依據(jù),基線特征,*Denmark, Finland, Norway or Sweden,收縮壓變化,mm Hg,Month,5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075,Patients,*Mean values a

25、re taken at 30 months F/U visit,129.3 mmHg,130mmHg,差值 0.7 mmHg p<0.05*,,DBP: 71.1,,DBP: 72.8,37.2,37.9,ACCOMPLISH: 起始為聯(lián)合治療的控制率,ACEI / HCTZN=5733,控制率(%),,,,,CCB / ACEIN=5713,,,,,,,,,10,20,30,40,50,60,70,80,90,,,,,P&l

26、t;0.001 隨訪30月時,對照組為 <140/90 mmHg,ACCOMPLISH 研究提前中止 DSMB Oct 17 2007,在研究進展到60%時, 提前到達預(yù)先設(shè)定的有效性指標(biāo), 因此研究提前中止.末次病人數(shù)據(jù)采集: 2008年1月24日,首要終點的Kaplan-Meier 曲線,累積事件發(fā)生率,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),到達首發(fā)CV事件的時間 (天),p = 0,650,526

27、,.0,0,0,2,中期 數(shù)據(jù) Mar 08,20%,首要終點的分析,復(fù)合CV 死亡率/發(fā)病率CV 死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不穩(wěn)定性心絞痛入院冠脈重建術(shù)心臟復(fù)蘇后猝死,Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population),Risk Rati

28、o(95%),,,,,,,,,,,,,,Favors CCB / ACEI,Favors ACEI / HCTZ,0.80 (0.72–0.90)0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.63-1.05)0.87 (0.67-1.13)0.74 (0.49-1.11)0.85 (0.74-0.99)1.75 (0.73-4.17),中期 數(shù)據(jù) Mar 08,,,,首要及次要終點,復(fù)合CV 死亡率/發(fā)病率首要事件

29、伴/無冠脈重建術(shù)嚴重CV 終點事件(CV死亡, 非致死性MI, 致死性卒中)全因死亡,Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population),Risk Ratio(95%),0.80 (0.72–0.90)0.79 (0.68–0.92)0.80 (

30、0.68–0.94)0.90 (0.75–1.08),,Favors CCB / ACEI,Favors ACEI / HCTZ,中期數(shù)據(jù) Mar 08,結(jié)論（1）,平均研究觀察30個月后, 總體血壓控制率從37% 增加到 80%平均 SBP 從 145 下降到 <130 mmHg50% 患者只用單藥復(fù)方治療控制血壓.經(jīng)過平均39月的隨訪,CCB+ACEI優(yōu)于ACEI+利尿劑CV發(fā)病率/致死率下降 20% (p=

31、0.0002)CV一級硬終點(CV死亡,卒中及心梗)下降 20% (p=0.007),結(jié)論（2）,ACCOMPLISH研究采用的治療方案達到了非常卓越的血壓控制率，為成千上萬高血壓患者的治療帶來了新的選擇 ACCOMPLISH研究結(jié)果挑戰(zhàn)現(xiàn)有指南中以利尿劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案,專家評論（一）Dr. Venkata Ram,Accomplish 為起始采用聯(lián)合治療提供了重要的數(shù)據(jù)Accomplish 再次肯定了ACEI/ARB在

32、高血壓長期治療中的作用Accomplish 結(jié)果證明，從此無需懷疑DHP-CCB（絡(luò)活喜）在靶器官保護治療策略中的份量Accomplish 結(jié)果挑戰(zhàn)現(xiàn)有指南提倡的利尿劑在初始治療中的地位,專家評論（二）Dr. Michael Weber,根據(jù)ACCOMPLISH研究結(jié)果，應(yīng)該肯定的是: 利尿劑在高血壓治療策略中的地位會被改變DHP-CCB（如絡(luò)活喜）會被推薦為高血壓治療策略中必不可少的一部分,"I'm s

33、ure that recommendation will change. it will take away the recommendation for diuretics, and adding the calcium-channel blocker will invariably be a part of that.“ —— Michael Weber,專家評論（三）Dr. Salim Yusuf,“Based on th

34、e presented data, the ACCOMPLISH study will challenge current guidelines.”,關(guān)注幾個顯著的事實,ASCOT 和 ACCOMPLISH 研究均提前終止ASCOT 和 ACCOMPLISH研究均全面更多獲益ACCOMPLISH：血壓控制率：37% VS 80%ACCOMPLISH： 血壓和獲益 0.7mmHg VS 20%,ASCOT 和 ACCOMPL