第三章基因突變

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),一切生物細(xì)胞內(nèi)的基因都能保持其相對(duì)穩(wěn)定性，但在一定內(nèi)外因素的影響下，遺傳物質(zhì)就可能發(fā)生變化，這種遺傳物質(zhì)的變化及其所引起的表型改變稱為突變（mutation）。,第一節(jié) 基因突變的一般特性,多向性 同一基因座上的基因可獨(dú)立發(fā)生多次不同的突變而形成復(fù)等位基因?？赡嫘?突變的方向可逆,可以是正突變，也可以是回復(fù)突變。有害性 突變會(huì)導(dǎo)致人類許多疾病的發(fā)生。稀有性 在自然狀態(tài)下發(fā)生突變的頻率很低。 隨機(jī)性可

2、重復(fù)性,第二節(jié) 誘發(fā)基因突變的因素,在自然條件下，未經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變?yōu)樽园l(fā)突變（spontaneous mutation）。經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變是誘發(fā)突變（induced mutaion）。能誘發(fā)基因突變的各種內(nèi)外環(huán)境因素統(tǒng)稱為誘變劑（mutagen）。,一、物理因素紫外線,紫外線 紫外線的照射可使DNA順序中相鄰的嘧啶類堿基結(jié)合成嘧啶二聚體，最常見的為胸腺嘧啶二聚體（TT）。在復(fù)制或轉(zhuǎn)錄進(jìn)行時(shí)，該處堿基配對(duì)發(fā)

3、生錯(cuò)誤，從而引起新合成的DNA或RNA鏈的堿基改變。,紫外線誘發(fā)的胸腺嘧啶二聚體,電離輻射 射線直接擊中DNA鏈，DNA分子吸收能量后引起DNA鏈和染色體的斷裂，片段發(fā)生重排，引起染色體結(jié)構(gòu)畸變 。,其他物理因素 電磁輻射 高溫 嚴(yán)寒,二、化學(xué)因素羥胺（hydroxylamine，HA） 可使胞嘧啶（C）的化學(xué)成分發(fā)生改變，而不能正常地與鳥嘌呤（G）配對(duì)，而改為與腺嘌呤（A）互補(bǔ)。經(jīng)兩次復(fù)制后，C

4、-G堿基對(duì)就變換成T-A堿基對(duì)。,羥胺引起DNA堿基對(duì)的改變,亞硝酸或含亞硝基化合物可使堿基脫去氨基（-NH2）而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變，從而引起堿基錯(cuò)誤配對(duì)。,亞硝酸引起DNA堿基對(duì)的改變 圖中A被其脫去氨基后可變成次黃嘌呤（H），H不能再與T配對(duì)，而變?yōu)榕c配對(duì)，經(jīng)DNA復(fù)制后，可形成T-A→C-G的轉(zhuǎn)換。,烷化劑 具有高度誘變化學(xué)因素活性的烷化劑，可將烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸鏈上的任何位置，被其烷基化的核苷酸將

5、產(chǎn)生錯(cuò)誤配對(duì)而引起突變。,,烷化劑引起的DNA堿基對(duì)的改變,堿基類似物 某些堿基類似物可以取代堿基而插入DNA分子引起突變 。,5-BU引起的DNA堿基對(duì)的改變5-BU與腺嘌呤（A）和鳥嘌呤（G）均可配對(duì)。如果5-BU取代T以后一直保持與A配對(duì)，所產(chǎn)生的影響并不大；若與G配對(duì)，經(jīng)一次復(fù)制后，就可以使原來的A-T對(duì)變換成G-C對(duì)。,芳香族化合物 吖啶類和焦寧類等扁平分子構(gòu)型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中

6、，導(dǎo)致堿基插入或丟失的移碼突變。,三、生物因素,病毒 風(fēng)疹、麻疹、流感、皰疹等真菌和細(xì)菌 毒素,第三節(jié) 基因突變的形式,靜態(tài)突變動(dòng)態(tài)突變,一、靜態(tài)突變（static mutation） 是在一定條件下生物各世代中以相對(duì)穩(wěn)定的頻率發(fā)生的基因突變?？煞譃辄c(diǎn)突變和片段突變 。,點(diǎn)突變（point mutation） DNA鏈中一個(gè)或一對(duì)堿基發(fā)生的改變，兩種形式：堿基替換和移碼突變。,堿基替換（base substit

7、ution） DNA鏈中堿基之間互相替換，從而使被替換部位的三聯(lián)體密碼意義發(fā)生改變。,轉(zhuǎn)換（transition）:一種嘌呤-嘧啶對(duì)被另一種嘌呤-嘧啶對(duì)所替換。顛換（transvertion）:一種嘌呤-嘧啶對(duì)被另一種嘧啶-嘌呤對(duì)所替換 。,同義突變（same sense mutation） 堿基被替換之后，產(chǎn)生了新的密碼子，但新舊密碼子同義，所編碼的氨基酸種類保持不變，因此同義突變并不產(chǎn)生突變效應(yīng) 。,無義突變（no

8、n-sense mutation） 堿基替換使編碼氨基酸的密碼變成終止密碼UAA、UAG或UGA。,錯(cuò)義突變（missense mutation） 堿基替換使編碼某種氨基酸的密碼子變成編碼另一種氨基酸的密碼子，從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發(fā)生改變。,錯(cuò)義突變引發(fā)疾病——鐮刀狀紅細(xì)胞貧血,終止密碼突變（terminator codon mutation） DNA分子中的某一個(gè)終止密碼突變?yōu)榫幋a氨基酸的密

9、碼，從而使多肽鏈的合成至此仍繼續(xù)下去，直至下一個(gè)終止密碼為止，形成超長(zhǎng)的異常多肽鏈。,影響非密碼子區(qū)域的突變調(diào)控序列突變：使蛋白質(zhì)合成的速度或效率發(fā)生改變，進(jìn)而影響著這些蛋白質(zhì)的功能，并引起疾病。內(nèi)含子與外顯子剪輯位點(diǎn)突變：GT-AG中的任一堿基發(fā)生置換而導(dǎo)致剪輯和加工異常，不能形成正確的mRNA分子。,移碼突變（frame-shift mutation）,基因組DNA鏈中插入或缺失1個(gè)或幾個(gè)堿基對(duì)，從而使自插入或缺失的那一點(diǎn)以下

10、的三聯(lián)體密碼的組合發(fā)生改變，進(jìn)而使其編碼的氨基酸種類和序列發(fā)生變化。,移碼突變,堿基對(duì)插入和（或）缺失的數(shù)目和方式不同，對(duì)其后的密碼組合的改變的影響程度不同。移碼突變引起的最小變化是在DNA鏈上增加或減少一個(gè)遺傳密碼導(dǎo)致合成的多肽鏈多或少一個(gè)氨基酸，若大范圍改變密碼組合則會(huì)引起的整條多肽鏈的氨基酸種類及序列的變化。移碼突變的后果嚴(yán)重，通常是導(dǎo)致一條或幾條多肽鏈喪失活性或根本不能合成，進(jìn)而嚴(yán)重影響細(xì)胞或機(jī)體的正常生命活動(dòng)。,片段突

11、變 片段突變是DNA鏈中某些小片段的堿基序列發(fā)生缺失、重復(fù)或重排。,二、動(dòng)態(tài)突變 串聯(lián)重復(fù)的三核苷酸序列隨著世代傳遞而拷貝數(shù)逐代累加的突變方式。,例如：脆性X綜合癥 Xq27.3內(nèi)（CGG）n重復(fù)數(shù)：60-200，正常：6-60,脆性X綜合癥患者：智能低下，皮膚松弛，關(guān)節(jié)過度伸展，長(zhǎng)臉。,,,,例如：Huntington 舞蹈病4p16.3 CAG 36～121正常6～35,例如：SBMAXq11-q12

12、 CAG 40-72雄激素受體蛋白運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損,第四節(jié) DNA損傷的修復(fù),生物體內(nèi)存在著多種DNA修復(fù)系統(tǒng)，當(dāng)DNA受到損傷時(shí)，在一定條件下，這些修復(fù)系統(tǒng)可以部分地修正DNA分子的損傷，從而大大降低突變所引起的有害效應(yīng)，保持遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性。,一、紫外線引起的DNA損傷的修復(fù)光復(fù)活修復(fù)（photoreactivation repair） 細(xì)胞內(nèi)存在著一種光復(fù)活酶。在可見光的照射下，光復(fù)活酶被激活，從而能識(shí)別嘧啶二聚體并與之

13、結(jié)合，形成酶-DNA復(fù)合物，然后利用可見光提供的能量，解開二聚體，此后光復(fù)活酶從復(fù)合物中釋放出來，完成修復(fù)過程，這一過程稱為光復(fù)活修復(fù)。,光復(fù)活修復(fù)的過程,切除修復(fù)（excision repair） 也稱為暗修復(fù)（dark repair）。光在這種修復(fù)過程中不起任何作用。切除修復(fù)發(fā)生在復(fù)制之前，需要其它酶的參與。,核酸內(nèi)切酶先在嘧啶二聚體附近切開DNA單鏈，然后以另一條正常鏈為模板，按堿基互補(bǔ)原則補(bǔ)齊需切除部分的堿基序列，

14、最后由核酸內(nèi)切酶切去含嘧啶二聚體的片段，并由連接酶將斷口與新合成的DNA片段連接起來。,重組修復(fù)（recombination repair） 含有嘧啶二聚體或其它結(jié)構(gòu)損傷的DNA仍可進(jìn)行復(fù)制，當(dāng)復(fù)制到損傷部位時(shí)，DNA子鏈中與損傷部位相對(duì)應(yīng)的部位出現(xiàn)缺口。復(fù)制結(jié)束后，完整的母鏈與有缺口的子鏈重組，使缺口轉(zhuǎn)移到母鏈上，母鏈上的缺口由DNA聚合酶合成互補(bǔ)片段，再由連接酶連接完整，從而使復(fù)制出來的DNA分子的結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。該過程發(fā)生在復(fù)制

15、之后。,重組修復(fù)的過程,二、電離輻射引起的DNA損傷的修復(fù)超快修復(fù)：修復(fù)速度極快，在適宜條件下，大約2分鐘內(nèi)即可完成修復(fù)。快修復(fù)：一般在X線照射后數(shù)分鐘內(nèi)，即可使超快修復(fù)所剩下的斷裂單鏈的90％被修復(fù)。 慢修復(fù)：是由重組修復(fù)系統(tǒng)對(duì)快修復(fù)所不能修復(fù)的單鏈斷裂加以修復(fù)的過程。一般修復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)。,三、修復(fù)缺陷引起的疾病 修復(fù)系統(tǒng)本身是由一系列基因所編碼的酶所組成的，修復(fù)系統(tǒng)的缺陷將使遺傳物質(zhì)的損傷不能得到盡快修復(fù)，突變將以各種形式