tki治療中的若干問題

1、TKI治療的若干問題,徐開林徐州醫(yī)科大學血液病研究所徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液科,TKI使用后CML首選治療地位如何被挑戰(zhàn)？,allo-HSCT是唯一有望根治CML的方法；allo-HSCT受限于供者有無、患者年齡、移植相關死亡；伊馬替尼已使CML 10年生存率達85～90%； 因此，目前伊馬替尼逐步替代干細胞移植，已成為首選的一線方案；成人慢性期，Ph染色體陽性，BCR-ABL陽性CML首選伊馬替尼400mg，每日1次

2、，已成標準方案。,伊馬替尼治療后如何觀察治療反應？,應定期檢測血液學、細胞與分子遺傳學反應；中國CML診斷與治療2013版治療反應的評估；,伊馬替尼治療CML慢性期治療反應評價,伊馬替尼使用后如何調整治療方案？,最佳治療反應 繼續(xù)伊馬替尼次佳治療反應 繼續(xù)伊馬替尼或二代TKI（根據(jù)依從性和BCR-

3、 ABL激酶突變分析）治療失敗 Ⅱ代TKI或SCT（根據(jù)依從性和BCR-ABL激 酶突變分析）不耐受 Ⅱ代TKI、SCT 或新藥試驗,,,,,觀察治療反應中如何把握幾個時間節(jié)點和頻率？,血液學反應： 每周；分子學反應： 每3周；

4、細胞遺傳學： 每3～6個月；激酶突變分析： 失敗時、反應欠佳時、喪失已獲得的治療反應時；3個月的評價至關重要，早期分子生物學反應（BCR-ABL）水平是治療調整的依據(jù)；12個月的評價也相當重要，以治療12個月內獲得cCyR作為CML治療目標，目前已獲得普遍認可，并在此基礎上爭取盡早獲得更深層的分子學反應。,加速期的治療如何選擇,主要根據(jù)BCR-ABL激酶突變情況，結合治療史及基礎疾?。?TKI

5、 TKICML-AP CML-CP allo-HSCT (本人傾向于后者）存在三類突變者應盡早allo-HSCT；國內有學者主張allo-HSCT前不用TKI作“橋接”。,,,,,急變期的治療如何選擇？,主要依據(jù)BCR-ABL突變，結合治療史和基礎疾病；TKI或TKI聯(lián)合化療；緩解后盡早a

6、llo-HSCT。,TKI治療中，分子學反應檢測有何意義？,要爭取盡早獲得更深層次的分子學反應，如主要分子學反應（MMR）甚至完全分子學反應(CMR)；前者BCR-ABLIS≤0.1%，后者測不到；獲得更深層次的分子學反應可以預示長期穩(wěn)定地控制疾??；用藥3個月時的BCR-ABL mRNA水平可以有效預測遠期無病生存和總生存率；有作者根據(jù)3個月時的BCR-ABL mRNA水平是否小于10%將患者分為低危組和高危組，低危組和高危組8年

7、無疾病進展生存率分別為92.8%和57.0%，8年總生存率分別為93.3%和56.9%（Marin等，J Clin Oncol）。,深層分子學反應的有關問題（1）,TKI治療后CML-CP中的80%以上可獲得CCyR--長期生存的替代標志；MMR和持久穩(wěn)定的CCyR相關，而且是獲得CMR的前提；CMR是TKI治療CML“停藥治愈”或“免治療緩解（TFR）”的根本環(huán)節(jié)；因此，獲得比MMR更深的分子學反應，即“深層分子學反應”尤為重要

8、。,深層分子學反應的有關問題（2）,根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)（ELN）；深層分子學反應指BCR-ABL水平較標準基線下降≥4 log，包括M4、M4.5、M5；M4是指ABL＞10000時，BCR-ABL<0.01%，cDNA中測不到白血??；M4.5是指ABL ＞32000時， BCR-ABL<0.0032%，cDNA中測不到白血??；M5是指ABL ＞100000時， BCR-ABL<0.001%，cDNA中測不到白血

9、??；,深層分子學反應的有關問題（3）,獲得深層分子學反應的影響因素；深層分子學反應隨TKI治療時間延長而增加；高劑量優(yōu)于標準劑量；IM+IFN優(yōu)于單用IM；Ⅱ代TKI（尼羅、達沙、博蘇）優(yōu)于IM；疾病危險度、依從性等亦有影響。,TKI時代CML治療中如何選擇allo-HSCT？,中國人CML發(fā)病年齡偏輕（中位年齡45:65）；allo-HSCT治愈的希望更大；風險+生存獲益+患者意愿。,下列情況，應考慮allo-HSCT,

10、(1)新診斷的兒童和青年CML(2)慢性期如Sokal評分高危，而EBMT移植風險積分≤2，且有HLA相合供者，可選allo-HSCT作為一線治療； (個人理解： Sokal評分與EBMT移植風險積分有部分重疊，如原始細胞、年齡，因此 EBMT移植風險積分≤2即可考慮移植。),EBMT移植風險積分,注：AP：加速期；BC：急變期；CP：慢性期,(3)對于標準伊馬替尼治療失敗的慢性期CML，可根據(jù)患者的年齡和意愿考慮allo-H

11、SCT （即“失敗”者，可將allo-HSCT在二代TKI之前考慮）；(4)伊馬替尼治療中，任何時候出現(xiàn)T315I突變，首選allo-HSCT；(5)對二代TKI治療次佳反應、失敗、不耐受的所有患者；(6)加速期或急變期患者：TKI治療至CHR，移植前停藥至少2周不能接受TKI者，亦可用HU等至CHR,,TKI在allo-HSCT治療CML中有何意義？,（1）慢性期使用TKI對移植效果的影響allo-HSCT治療CML療效改

12、善，除移植手術改進外，更得益于圍移植期TKI藥物應用；CML慢性期應用TKI對移植無負面影響；Khowry的研究顯示移植前使用IM對OS、PFS 、復發(fā)和GVHD無影響；Oehler等，移植前使用IM不增加血液學早期不良反應；移植前使用TKI能改善預后移植使用IM與否死亡風險比例 0.63:1IM治療失敗的慢性期患者移植療效不差于早慢性期患者（CP1）,TKI在allo-HSCT治療CML中有何意義？,（2）CML進展期應用

13、TKI能為移植創(chuàng)造更好的時機加速期患者移植前是否應用TKI，預后差異不大；急變期患者移植前使用TKI或結合化療使疾病達完全緩解或CP2，可以改善移植預后。,TKI在allo-HSCT治療CML中有何意義？,（3）移植后TKI治療分子學白血病復發(fā)移植后應用TKI的療效與應用TKI的時機有關（細胞遺傳學、血液學復發(fā)）；預防性使用：NCCN對于進展期患者，建議移植后TKI應用1年（Ph+ ALL）；搶先干預性使用CML細胞遺傳學、

14、血液學復發(fā)之前NCCN：3個月一次PCR，BCR-ABL陽性（持續(xù)陽性，陰轉陽）復發(fā)后治療CML細胞遺傳學或血液學復發(fā)之后TKI、TKI+化療、化療+DLI、IM+DLI（10/11 CMR）,二代TKI能否作為慢性期CML的一線治療？,① IM治療中存在耐藥、不耐受、疾病進展等難題二代TKI可克服大部分致IM耐藥的ABL激變區(qū)突變；NCCN、ELN權威指南的一線治療中二代TKI與IM并列其中。,②支持TKI作為一線治療的證

15、據(jù)ENESTnd試驗：尼洛替尼1年和2年CCyR率、1年和3年MMR率、3年MR4.5率均明顯優(yōu)于IM；Dasision試驗：達沙替尼1年CCyR率、1年和3年MMR率、3年MR4.5率均優(yōu)于IM；二代TKI可更快更高比例獲得CCyR、MMR和更深層分子學反應。,,③不支持二代TKI作為一線治療的證據(jù)盡管二代TKI可獲得更深、更快的分子學反應，但二代TKI的PFS率僅略優(yōu)于伊馬替尼，而總體OS率差異無統(tǒng)計學意義；三年內，各組（

16、IM、尼洛、達沙）均有近30%患者更換了治療方法，因此對療效評定有一定影響；另外，各類臨床試驗由相關公司發(fā)起，可能影響公正性。,三種TKI的優(yōu)劣,IM其優(yōu)勢在于：確定了更長的OS數(shù)據(jù)； 費用相對較低； 長期不良反應明確，少有較嚴重的長期臟器毒性； ——對于合并癥較多的老年患者、兒童及育齡婦女可能是更好的選擇。（主要副作用：骨髓抑制、骨痛、肌痛、

17、關節(jié)疼、水鈉儲留、消化道反應）,三種TKI的優(yōu)劣,二代TKI二代TKI能夠實現(xiàn)更高的EMR、MR4.5以及PFS率和更低的KDM率（ABL激酶區(qū)突變）；預示了更高比例的患者可能實現(xiàn)日后停藥；因此，對于年輕患者NIL和DAS可能是更好的選擇。,影響二代TKI選擇的因素,（1）危險度分級對于中高?；颊?，初始治療時即選擇二代TKI也許會達到更高的緩解率、更快的緩解時間、更低的疾病進展可能；但于低危患者，選擇IM作為一線治療可能更合

18、適。,影響二代TKI選擇的因素,（2）疾病分期加速期與急變期大多對IM耐藥，選擇二代TKI獲益更多；尼洛替尼急變期效果不佳，急變期建議DAS。,影響二代TKI選擇的因素,（3）根據(jù)ABL激酶區(qū)突變類型,影響二代TKI選擇的因素,T315I：普納替尼、高三尖杉酯堿、HSCT及臨床試驗；V299L：普納替尼、尼羅替尼及高三尖杉酯堿；T315A：普納替尼、尼羅替尼、博舒替尼、伊馬替尼及高三尖杉酯堿；F317L/V/I/C：普納替尼、

19、尼羅替尼、博舒替尼及高三尖杉酯堿；Y253H, E255K/V, 或F359V/C/I：普納替尼、達沙替尼、博舒替尼及高三尖杉酯堿；任何其他類型突變：普納替尼、達沙替尼、尼羅替尼、博舒替尼、大劑量伊馬替尼及高三尖杉酯堿；,影響二代TKI選擇的因素,（4）根據(jù)既往病史和藥物因素應根據(jù)年齡（幻燈片23～24）、耐受性、既往病史、毒副作用；NIL主要副作用：肝功胰腺異常、血糖血脂升高、外周動脈阻塞；DAS主要副作用：胸腔心包積液、出

20、血風險、高血壓、肺A高壓、肺部疾患。,Jabbour等建議的IM耐藥后選擇二代TKI的流程圖,TKI在Ph+ALL中的應用,（1）Ph+ ALL的TKI使用中，化療方案強弱如何選擇？IM聯(lián)合各種化療方案，CR率>90%，降低了并發(fā)癥和死亡率，功效顯著高于以往單用化療；Chalandon等報道IM+VD和IM+HyperCVAD在成人Ph+ALL的結果，前者CR率100%，后者為96%；因此，有人認為在保守治療中應考慮IM聯(lián)合

21、毒性小的化療方案，使患者更快、更安全的獲得CHR，有更多機會接受allo-HSCT或后續(xù)鞏固治療。,TKI在Ph+ALL中的應用,（2）Ph+ALL的誘導治療中如何選擇？Ph+ALL的發(fā)生同時依賴于Src激酶和BCR-ABL激酶的雙活化，而CML主要依賴于BCR-ABL激酶；DAS同時抑制BCR-ABL和Src，并能透過血腦屏障，理論上DAS在Ph+ALL比IM更能獲益；DAS的出血和胸腔積液重，作為一線是否更合適，尚需更多試驗。

22、,TKI在Ph+ALL中的應用,（3）傳統(tǒng)的allo-HSCT是否受到挑戰(zhàn)？TKI應用前，所有Ph+ ALL CR后盡可能實施allo-HSCT，也證實了它的益處；目前認為CR1期全匹配的親緣或無關供者的allo-HSCT是治療Ph+ALL的金標準，是治愈成人Ph+ALL主要方法；但也有人認為對成人CR1期，HLA配型相合供者以外的allo-HSCT應持慎重的態(tài)度（但CR1之外，移植成功的機會也更少）；但對兒童Ph+ALL應采用

23、TKI聯(lián)合化療，allo-HSCT的患兒DFS并不占優(yōu)勢。,TKI時代CML的根治問題,（1）TKI停藥，醫(yī)患共同的夢想與傳統(tǒng)化療相比，TKI使CML患者更快出現(xiàn)CHR和CCyR，極大程度提高了CML療效；但不良反應、TKI耐藥、經濟負擔，使停藥成為夢想；目前的研究結果顯示，長期服用TKI即使部分患者能夠達到2年以上CMR，停藥后仍有50%～60%患者出現(xiàn)分子學水平復發(fā)。,TKI時代CML的根治問題?,（2）TKI停藥，不能獲得認

24、可Mahon等觀察了100例至少持續(xù)2年獲得CMR的CML患者停藥情況，69例追蹤至少12個月，其中40例在停藥后半年內出現(xiàn)分子學復發(fā)；12個月持續(xù)CMR者僅為41%（Lancet Oncol，2010，11：1029-1035）；目前國內外均不建議CML患者停用TKI，即使二代TKI獲得了穩(wěn)定而持久的CMR；目前TKI治療達不到“根治”，僅“臨床治愈”----超敏PCR測不到BCR-ABL轉錄。,TKI時代CML的根治問題,（3

25、）TKI不能根治的原因CML干細胞功能和免疫表型與正常造血干細胞極為相似；CML干細胞可以不完全依賴BCR-ABL而存活，致使TKI對該類細胞無效，成為CML復發(fā)的根源。,CML干細胞相關信號通路的靶向治療,JAK-STAT信號通路；PBK-AKT-mTOR信號通路；Hedgehog（Hh）信號通路。,CML干細胞的其他靶向治療研究,IFN聯(lián)合IM清除CML干細胞；抑制自噬作用；CML干細胞巢的靶向治療；三氧化二砷的作用。

26、,結 語,TKI是CML治療史上革命性變化；治療選擇上不要刻板，統(tǒng)籌兼顧，不一定從一而終；隨著對CML干細胞研究的進展，將來不需allo-HSCT根治是完全可能的。,,謝 謝,TKI劑量與療效關系,※伊馬替尼400mg/日與800mg/日相比，高劑量患者12個月時可獲得更高的MMR，但是，EFS和OS無明顯差別；對sokal積分為高危的患者， 400mg/日與800mg/日相比無明顯差別?！崃_替尼 300mg 2次/日與4

27、00mg 2次/日相比，MMR、CCyR無明顯差別。,SOKAL積分與治療反應,無論何種SOKAL分層，3個月時BCR-ABLIS≤10%發(fā)生率尼洛替尼組明顯更高。,Stable MR4.5 by 3 month BCR-ABL1 value,3個月BCR-ABL水平顯著影響穩(wěn)定深度分子學反應MR4.5的獲得,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Years after commencing imati

28、nib,Cumulative Incidence %,,,,,n=423,MMR，78%,>0.1-1.0%，53%,>1-10%，26%,>10%，9%,TKI早期反應與藥物更換的問題,早期分子學反應與最佳患者結局相關,※ 早期分子學反應（3個月時，BCR-ABLIS ≤ 10%）與以下方面相關：未來獲得MMR未來獲得更深層分子學反應（≤ MR4.5 ） ，這是可能入選無治療緩解試驗的關鍵標準EFS，PFS和O

29、S率獲得改善※ 與伊馬替尼一線治療相比，更多接受二代TKI一線治療的患者在3個月時達到BCR-ABLIS ≤ 10%；※ 早期缺乏分子學反應可能會幫助識別治療過程中早期無反應的患者，以便進行早期臨床干預。,缺乏前瞻性臨床研究來證實3個月BCR-ABLIS > 10%的 患者確實可以從早期轉換中獲益；※ 3個月BCR-ABLIS＞10%的患者，只要在6個月達到理 想治療目標，患者疾病進展的風險仍較低，

30、其不影響遠期 CCyR及深層次分子學反應的獲得；,TKI早期反應與藥物更換的問題,,※ 3個月BCR-ABLIS>10%作為單一換藥的依據(jù)是不嚴謹?shù)模?1）目前的資料提示3個月BCR-ABLIS>10%轉換用藥的患者只 有部分可能會獲益； 2）最近的資料表明，治療3個月時BCR-ABL下降為基線時的 35%更能預測預后； 3）患者的依從性對療效影響很大，依從性較差的患者恢

31、復正常 用藥可以改善療效。,TKI早期反應與藥物更換的問題,Ross DM, et al. Blood. 2013;122(4):515-522.,,中位隨訪42個月（范圍15-72個月）,伊馬替尼停藥后的時間（年）,獲得穩(wěn)定無治療緩解的比例（%）,澳大利亞TWISTER中斷治療研究：復發(fā)率57.3%,TKI治療后停藥問題,※ 目前推薦的停藥條件，超過2年BCR-ABLIS≥4.5；※ 前期研究發(fā)現(xiàn)，停藥復發(fā)后再次應用

32、原TKI仍有效；※ 停藥后必須定期監(jiān)測BCR-ABL水平，一旦失去深層次緩解，應再次服用TKI。,TKI治療后停藥問題,,Ⅲ代TKI※普納替尼為第三代 TKI，對目前的ABL激酶區(qū)突變均有作用（包括T315I）；※其通過多位點同時作用，從而克服了單個突變位點的作用；※目前研究發(fā)現(xiàn)，其對FLT3、FGFRs、Src家族激酶、RET激酶以及Hedgehog通路均有作用，誘導白血病細胞凋亡；※存在問題：高靜脈血栓發(fā)生率，但是通過減低