急性早粒幼細(xì)胞白血病治療中的若干問(wèn)題

1、APL治療中的若干問(wèn)題,上海瑞金醫(yī)院 血液科沈志祥教授,診斷問(wèn)題,臨床表現(xiàn)：血細(xì)胞減少和凝血異常形態(tài)學(xué)檢查：誤診率可達(dá)10%免疫表型：MPO++、CD13++、CD33++、HLA-DR-/+、CD34-/+、CD117-/+、CD15-/+、CD11b-、CD56-/+ CD２ — T細(xì)胞相關(guān)（28%+） 58%M3V 52%PML—bc? 3斷裂細(xì)胞和分

2、子遺傳學(xué)檢查：明確診斷、MRD檢測(cè),幾種遺傳學(xué)診斷技術(shù)比較,APL 腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征,經(jīng)典： 大多數(shù)（80%）粗顆粒型變異形： 細(xì)顆粒 15~20%少見： 嗜堿變異形（胞漿嗜堿，核/漿　　　　 比值高，顆粒無(wú)或稀少）t（15;17）→ PML—RARαt（11;17）→ PLZF—RARα, NuMA– RARαt（5 ;17）→ NPM— RARα,CD56(+)APL,CD56: 神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（N

3、CAM）常在NK/T 細(xì)胞上表達(dá)CD56: 可在AML表達(dá)，尤在有t(8;21)M2和 APL， CD56(+)(指表達(dá)≥20%)為不良預(yù)后Di Bona E etal: AML 171例：37例CD56 （+）—M4最低 4% M5最高（37%） APL占32例：CD56 （+）/（－）年齡、性別、原始細(xì)胞數(shù)、CR率無(wú)差異

4、，但三年復(fù)發(fā)率 有顯著差異（71.4%對(duì)12%）,CD56(+)APL,Ferrara F et al: 100例APL均有融合基因→ 15% CD56(+) CD56(+) CD56(－) CD56(+)：CR持續(xù)時(shí)間、總體生存率＜CD56(－)Itoth S et al: 一例老年APL： CD5620%(+)初診—71.4% （第一次復(fù)發(fā)）→75

5、% （第二次復(fù)發(fā)）,:年齡、性別、WBC、Hb、PLT、Fg、基因、CR,CD56(+)APL,Murray CK et al 12例CD56(+)均有t(15;17) APL 6例早期死亡 6例CR—3例在CR后111～155w復(fù)發(fā) 3例均CR（19.90.109w） CD56(+)APL預(yù)后差,易誤診APL的一種罕見AL,髓性 / 自然殺傷細(xì)胞AL免疫類型

6、：髓性相關(guān)抗原CD33 自然殺傷細(xì)胞相關(guān)抗原CD56 　　　 —— 共同表達(dá)HLA-DR 和CD16 （IgFc? 受體）缺乏 t（15：17）缺乏細(xì)胞形態(tài)：與M3v相似，細(xì)小顆粒治療

7、：ATRA無(wú)效，需CT,止凝血異常及其處理,血小板減少原發(fā)纖溶亢進(jìn)：膜聯(lián)蛋白Ⅱ（annexinⅡ）DIC血管因素高白細(xì)胞血癥、老年、血清肌酐? 加重出凝血異常處理原則：盡早應(yīng)用ATRA，高白細(xì)胞血癥時(shí)及時(shí)化療輸新鮮冰凍血漿、Fg或冷沉淀物保持Fg＞1.5g/L輸血小板至30×109/L以上不推薦常規(guī)應(yīng)用抗纖溶藥和肝素,,Annexin II,細(xì)胞表面Plg 和tpA受體使Plg 和tpA在細(xì)胞表面與Ann

8、exin II相連有利于Plg激活—plasmin（主要纖溶酶）APL腫瘤細(xì)胞表面有大量的Annexin II表達(dá)plasmin異常大量產(chǎn)生—?2 PI快速消耗血漿中大量活性plasmin蓄積—纖溶出血,目前治療模式和療效,誘導(dǎo)緩解治療：ATRA+蒽環(huán)類±Ara-C±ATO鞏固治療： 每月一次的化療方案×2-3個(gè)療程±ATRA維持治療1-2年： 小劑量化療（MTX+6-

9、MP）+ATRA±ATO長(zhǎng)期無(wú)病生存率：＞75%治療失敗原因：復(fù)發(fā)、早期死亡、鞏固治療并發(fā)癥和原發(fā)耐藥,誘導(dǎo)緩解治療方案,化療（初治）,七十年代： DA—CR 50-60%八十年代： DA—CR 70-80%治療失?。撼跗冢撼鲅?低細(xì)胞期： 感染 耐藥： 10%～20%患者,化療（初治）,DA：蒽環(huán)類總劑量200-250mg/m2 （DN

10、R） 蒽環(huán)類大劑量>300mg/m2 DA-DIda：初治療效不低于DNR,目前多數(shù)學(xué)者： 第一線用藥AMSA： 療效不如蒽環(huán)類其他： 6-TG，VP-16無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)HDAra-C： 僅一項(xiàng)研究結(jié)果改善 其他研究毒性?現(xiàn)一般不主張應(yīng)用非蒽環(huán)類藥物,初治單一化療誘導(dǎo)凝血異常,APL 初治：80%止凝血異常 化療：止凝血異常加重血小板

11、減少： 血小板輸注有肯定療效 尤在高WBC者（早期出血死亡）肝素 —— 療效不肯定抗纖溶、纖維蛋白原補(bǔ)充,ATRA,優(yōu)點(diǎn)： 緩解率高（初治、復(fù)發(fā)） 凝血異?？焖俑纳迫秉c(diǎn)： ATRA綜合癥（DA+DX） 耐藥 （單一ATRA 、ATRA+化療維持）,ATRA使用中若干問(wèn)題,時(shí)間: 持續(xù)使用—CR較短程使用佳

12、 短程 : ATRA?5d?繼之化療劑量: 45mg/m2/d — 25mg/m2/d 療程相同: CR 相同, 副反應(yīng)?使用方法: ATRA?CT 不如 ATRA+CT (CT于ATRA第3天),二年復(fù)發(fā)率??,US Intergroup APL Trial——Tallman MS et al. N Engl J Med 1997;337:1021,結(jié)

13、論:ATRA單一治療APL優(yōu)于DA，改善DFS，減少?gòu)?fù)發(fā),European APL93 Trial—— Fenaux P，et al. Blood1999;94:1192,結(jié)論:ATRA與DA同時(shí)開始誘導(dǎo)治療APL復(fù)發(fā)率低,,注:入組患者年齡≤65歲,診斷時(shí)WBC≤5×109/L,UK MRC Trial——Burnett AK，et al.Blood1999;93:4131,結(jié)論:與化療聯(lián)合,ATRA全程治療較短程治療效

14、果好,Italy GIMEMA-AIEOP Trial——AIDA protocolMandelli F，et al.Blood1997；90：1014,多中心臨床試驗(yàn), 253例新診斷APL入組誘導(dǎo)治療方案: ATRA:45mg/m2/d,po→HCR or Max 90d IDA:12mg/m2/dose,IV,on d2、4、6、8結(jié)果：可評(píng)估者240例，HCR 95%、MCR 60%（84/139）

15、、ID 5%、RD 0% 結(jié)論：AIDA副作用小，容易耐受，療效不比其他方案差,Spanish PETHEMA Trial——LPA96Sanz MA，et al.Blood1999；94：3015,多中心臨床試驗(yàn)，123例新診斷APL入組誘導(dǎo)治療方案:AIDA結(jié)果：HCR 89%、MCR 51%（48/99）、 ID 9.8%、RD 1.6%,Spanish PETHEMA Trial——LPA96+LPA9

16、9Sanz MA，et al.Blood 2004；103：1237,多中心臨床試驗(yàn)，426例新診斷APL入組誘導(dǎo)治療方案:AIDA結(jié)果：HCR 90%、MCR 48.7%(173/355)、ID 9.1% （出血：25/39、感染：11/39、RAS：2/39、其 他：1/39）、RD 0.7%（3/426）結(jié)論：與GIMEMA的結(jié)果相似，因此誘導(dǎo)緩解治療中， 似乎IDA與ATRA聯(lián)合即可，并且副作

17、用小,RAS和感染,RAS的表現(xiàn)：呼吸困難、發(fā)熱、體重增加、下肢水腫、急性腎衰、充血性心衰、胸片示肺部浸潤(rùn)、胸水或心包積液等處理原則：及時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡早治療：DX 10mg IV，q12h，至少4d，或至癥狀完全消失。除非發(fā)生嚴(yán)重的RAS，ATRA可繼續(xù)應(yīng)用，直至HCR。感染：感染與RAS的表現(xiàn)難以鑒別，因此，在擬診RAS同時(shí)，要積極病原菌檢測(cè)和開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療,影響HCR的預(yù)后因子,ATRA+化療：5%-10%未能達(dá)HCR失敗因

18、素：CNS出血、敗血癥、RAS→死亡主要危險(xiǎn)因子：老年，高WBC 早期耐藥：罕見1<1/500例,有關(guān)誘導(dǎo)緩解治療的若干結(jié)論,標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案：ATRA+蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療AIDA的作用：已被普遍接受誘導(dǎo)治療失敗原因：出血、感染RAS：及時(shí)認(rèn)識(shí)，積極治療，已不是主要問(wèn)題早期耐藥：罕見，不要輕易改變治療方案HCR時(shí)的MRD結(jié)果：不能提示預(yù)后伴其他染色體改變一般不影響標(biāo)準(zhǔn)治療方案的預(yù)后,誘導(dǎo)反應(yīng)判斷,細(xì)胞形態(tài)學(xué)變

19、化： 偶爾ATRA—40~50天 ATRA耐藥 —原始細(xì)胞成熟延遲 —不典型早幼粒細(xì)胞存在只要有t（15；17）和PML-RARα ATRA繼續(xù)用– CR誘導(dǎo)治療測(cè)定殘余病變—意義不大 對(duì)預(yù)后、今后治療無(wú)指導(dǎo)意義。,鞏固治療,鞏固治療目標(biāo)和方案,目標(biāo)：達(dá)MCR，90~99%患者PCR（-）標(biāo)準(zhǔn)方案：含蒽環(huán)類藥物的化療方案，每月1次×2-3個(gè)療程。蒽環(huán)類單藥?kù)柟逃邢嗤熜TR

20、A與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合似乎更有好處,Italy GIMEMA-AIEOP Trial——AIDA protocolMandelli F,et al.Blood1997;90:1014Breccia M,et al.Haematologica2004;89:29,Protocol： Course1：IDA 5mg/m2/d、IV、d1-4 Ara-C 1g/m2/d、IV、d1-4 Cours

21、e2：MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5 Vp16 100mg/m2/d、IV、d1-5 Course3：IDA 12mg/m2/d、IV、d1 Ara-C 150mg/m2/8h、IV、d1-5 6-TG 70mg/m2/8h、po、d1-5 MCR：98%（159/162）→96.6%(650/673)

22、TRM：up to 10%,Spanish PETHEMA Trial——LPA96Sanz MA，et al.Blood1999；94：3015,Protocol： Course1：IDA 5mg/m2/d、IV、d1-4 Course2：MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5 Course3：IDA 12mg/m2/d、IV、d1 MCR：9

23、3%（82/88）TRM：0%,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,結(jié)論：?jiǎn)斡幂飙h(huán)類藥物可達(dá)相似的RFS,危險(xiǎn)分層治療,復(fù)發(fā)預(yù)后因子 復(fù)發(fā)率：10%-15% 危險(xiǎn)因子：高WBC計(jì)數(shù)

24、 PLT? 表達(dá)CD56 表達(dá)CD34或CD2 細(xì)胞形態(tài)變異型 PML/RAR?類型 額外染色體異常影響不大 (在接受ATRA+CT),Joint Study of PETHEMA and　GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;9

25、6:1247,APL危險(xiǎn)分層模型,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:12

26、47,,ATRA在中、高危APL鞏固治療中的作用Spanish PETHEMA Trial， Sanz MA et al. Blood 2004;103:1237,蒽環(huán)類+ATRA 蒽環(huán)類單用 P 病例數(shù) 181 124 鞏固方案 ：IDA 7mg/m2/d、IV、d1-4 5mg/m2/d、I

27、V、d1-4 MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5 10mg/m2/d、IV、d1-5 IDA 12mg/m2/d、IV、d1-2 12mg/m2/d、IV、d1 ATRA 45mg/m2/d，d1-15/Course - 3yr CIR 8.7%

28、 20.1% 0.004 3yr DFS 90% 77% 0.002 結(jié)論：加大化療力度并與ATRA聯(lián)合能減少中、高?；?者的復(fù)發(fā)率，增高DFS,,<60y, HDAra-c+蒽環(huán)類+ATRA 對(duì)病人有幫助GIMEMA研究資料證實(shí),鞏固治療結(jié)束后MRD檢測(cè)及其意義,為了避免假（+）將標(biāo)本送至有經(jīng)

29、驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室，用低敏感（10-4）RT-PCR方法PML/RARα（+）定義：指在完成鞏固治療后，間隔4周的二次骨髓標(biāo)本，在兩個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)方案鞏固治療：MCR可達(dá)90%-99%MDR檢測(cè)結(jié)果決定后續(xù)治療選擇,,持續(xù)（+） 強(qiáng)烈治療 （-） 維持治療 （-） （+）復(fù)發(fā),,,,,UK MRC Trial——Bu

30、rnett AK，et al.Blood1999;93:4131,鞏固治療結(jié)束后MRD狀態(tài)與復(fù)發(fā)的關(guān)系,Italian GIMEMA-AIEOP Trial——AIDA protocol Breccia M,et al.Haematologica2004;89:29,23例MRD持續(xù)陽(yáng)性患者挽救性治療的結(jié)果,結(jié)論:MRD持續(xù)陽(yáng)性者宜盡早移植,,鞏固治療結(jié)束后分子學(xué)緩解不宜SCT，若（+）-- SCT（之前ATO+GO）--

31、PCR（-） AutoSCT,,維持治療,維持治療方案,二宗隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論： ATRA維持治療能減少?gòu)?fù)發(fā)率 小劑量化療（MTX+6-MP）能減少?gòu)?fù)發(fā)率 小劑量化療+ATRA治療，療效更好，尤其對(duì)高?；颊咦罴丫S持治療方案？最適合維持治療的人群？目前推薦方案如下： MTX 15mg/m2/w ×2年 6-MP 50mg/m2/d ×2年

32、 ATRA 45mg/m2/d ×15d/3m×2年,維持治療期間和以后的MRD監(jiān)測(cè),MDR監(jiān)測(cè)適合于高危組患者，低危組患者似乎不需要監(jiān)測(cè)目前推薦：高危組患者鞏固治療后1年內(nèi)每1-2個(gè)月 檢測(cè)1次，第2、3年每3個(gè)月1次目前常用非定量RT-PCR，Q-RT-PCR的臨床應(yīng)用價(jià)值有待確定鞏固治療后RT-PCR持續(xù)陰性與長(zhǎng)期生存密切相關(guān)一旦轉(zhuǎn)為陽(yáng)性提示即將血液學(xué)復(fù)發(fā)，需及時(shí)治療,特殊情況的處理,老年患者的

33、治療,老年患者可用AIDA方案，70歲以上患者IDA適當(dāng)減量,60歲以上IDA+ATRA療效與60歲以下同對(duì)于一般情況差的化療禁忌癥患者，為了避免化療毒性，可先用ATRA±ATO±GO，待臟器功能改善后再追加化療,兒童患者的治療,兒童APL盡管高白細(xì)胞血癥發(fā)生率較成人的高（40%vs25%），但用標(biāo)準(zhǔn)方案治療兩者的療效相似CRR＞90%，DFS＞75%ATRA的用量可減至25mg/m2/d，以減少腦假瘤（出現(xiàn)

34、顱內(nèi)高壓癥狀）的發(fā)生,妊娠期APL患者的治療,盡管潛在孕婦發(fā)生DIC和ATRA及化療藥物導(dǎo)致胎兒畸形的危險(xiǎn)，迄今為止的文獻(xiàn)報(bào)道，孕婦和胎兒均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生中、晚期妊娠患者用ATRA和蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案是安全的，但需密切監(jiān)測(cè)胎兒心臟，有胎兒可逆性心律失常報(bào)道鑒于ATRA有明顯致畸作用，早期妊娠時(shí)盡量避免應(yīng)用,復(fù)治難治APL治療,SCT各種挽救性化療CD33—MoAb（GO）：9mg/m2/d×5dPML/RA

35、R?疫苗ATRA脂質(zhì)體脂質(zhì)體阿霉素砷制劑,APL髓外復(fù)發(fā),GIMEMA組 13/97例歐洲APL93 3/75例MRC 3/75例髓外復(fù)發(fā)：主要為CNS，其次為皮膚等14例CNS復(fù)發(fā)中10例有BM細(xì)胞形態(tài)和染色體復(fù)發(fā),CNS復(fù)發(fā)及其預(yù)防,日益受重視，曾認(rèn)為與ATRA有關(guān)，但大宗病例資料分析不支持這一相關(guān)性可能原因：生存期延長(zhǎng)，A

36、PL細(xì)胞有更多機(jī)會(huì)進(jìn)入CNS有關(guān)起病時(shí)存在高白細(xì)胞血癥：容易CNS復(fù)發(fā)鞏固治療結(jié)束后PML/RARα持續(xù)陽(yáng)性：常見CNS復(fù)發(fā)是否需要CNS預(yù)防：尚無(wú)統(tǒng)一意見，其好處沒有肯定起病時(shí)存在高白細(xì)胞血癥：需要CNS復(fù)發(fā)的預(yù)防，可在每次鞏固治療時(shí)進(jìn)行,如何進(jìn)一步提高APL的總體長(zhǎng)期生存率？,減少誘導(dǎo)緩解期的死亡率：早診斷早治療、加強(qiáng)支持對(duì)癥治療、設(shè)計(jì)更溫和而不失療效的方案減少緩解期死亡率：根據(jù)危險(xiǎn)度設(shè)計(jì)不同方案進(jìn)行個(gè)體化鞏固治療摸索最

37、佳的維持治療方案以減少?gòu)?fù)發(fā)率,小劑量ATRA治療,劑量：25mg/m2/d療效：CR率保持在80%-90%副作用：ATRA相關(guān)的并發(fā)癥明顯減少,小劑量ATO治療,劑量：5mg/d療效：同樣有效副作用：,,治療模式,初治APL ↓ As2O3 +ATRA+CT ↓

38、 HCR ↓ CT×2~3個(gè)療程 ↓ As2O3 / \ → ATRA—CT,},3個(gè)月一周期×5周期,Remissio

39、n: CR rate 95% (similar to ATRA and arsenic alone)Early remission: reduced days to CRIncreased molecular response No increased toxicity Follow-up data: trend to lower relapse rate,ATRA/As2O3/chemotherapy triad,,自2

40、000年應(yīng)用此法罕見復(fù)發(fā)Q-RT-PCR明顯下降L.P.q.6.m.,ATRA+Arsenic trioxide(ATO) to Minimize or Eliminate Chemotherapy in untreated APL,病例：初治APL病人 （n=20）試驗(yàn)方案：ATRA(45 mg/m2/ d）+ATO(0.15 mg/kg )直至CR結(jié)果： 18例CR(90%） 平均

41、達(dá)CR時(shí)間：28天 15例可隨訪患者CR時(shí)PCR(+)，經(jīng)ATRA+ATO維持治療后轉(zhuǎn)陰，其中10例PCR（－）持續(xù)10個(gè)月。 結(jié)論： ATRA+ATO方案耐受良好，與亞砷酸和維甲酸相關(guān)副作用可以控制，沒有發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用毒性增加。 治療完全緩解率與標(biāo)準(zhǔn)化療相似但高PCR陰性結(jié)果令A(yù)TRA及化療無(wú)可比擬 。 ——Elihu Estey,