循證為王無懈可擊終版

1、立普妥循證為王 無懈“可”擊,2010中國心血管病報(bào)告：心血管病造成的死亡時(shí)刻都在發(fā)生,心血管事件,心血管疾病雖然是慢性病，但患者時(shí)刻受到急性事件和死亡的威脅,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,單核細(xì)胞,,LDL-C,黏附分子,巨噬細(xì)胞,泡沫細(xì)胞,,,,氧化的LDL-C,斑塊破裂,平滑肌細(xì)胞,,,,,,

2、CRP,,,,,,,,事件,患者體內(nèi)不穩(wěn)定斑塊隨時(shí)會破裂誘發(fā)事件或?qū)е骡?,Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564,在動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類的藥物。,,,,,Eric J. Topol,靶向治療動脈粥樣硬化，穩(wěn)定斑塊降低心血管事件-----他汀是基石,新鮮面孔 vs 傳統(tǒng)經(jīng)典 ，

3、如何選擇更可靠的他汀 ？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,O,HO,H,H,H,H,H,CH3,H3C,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,,,O,HO,H,H,H,H,CH3,HO,OH,CO,Na,+,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,O,HO,H,H,CH3,CH3,,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,H3C,H3C,,O,,O,H3C,H3C,H3C,,O,,O,H3C,H3C,,,,,,,,,,,,,,,

4、O,,,O,F,OH,OH,,,,,,,,,O,OH,OH,Ca,++,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,F,OH,OH,Na,+,CH,3,,,,,,,,,,,,,,,,,,CO,N,a,+,,CO,,,F,,氟伐他汀,西立伐他汀,,O,CH3,H3C,,N,,NHC,,N,CH3,CH3,H3C,CH3,,N,H3C,CH3OCH2,瑞舒伐他汀,吡咯環(huán),,二羥基庚酸,芳香基團(tuán),平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)是選擇用藥的首要原則,療

5、效究竟如何？,安全性究竟如何？,LDL-C降低幅度(%),根據(jù)瑞舒伐他汀產(chǎn)品說明書，在中國批準(zhǔn)的最大劑量為20mg,降低LDL-C的幅度-強(qiáng)效,涵括164項(xiàng)研究的薈萃分析，評估不同他汀的降脂幅度的強(qiáng)弱！,-38%,-37%,說明書劑量范圍內(nèi)，立普妥降低LDL-C作用無法超越！,Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7,證據(jù)為王，首選RCT,,最高級別證據(jù),最低級別證據(jù),立普妥,GAIN（+）立普妥平均 32.

6、5 mg vs. 常規(guī)治療 阻止冠脈內(nèi)斑塊進(jìn)展，增加斑塊回聲,REVERSAL（+）立普妥 80mg vs. 普伐他汀40mg阻止冠脈內(nèi)斑塊進(jìn)展,ESTABLISH（+）立普妥 20mg vs. 常規(guī)治療逆轉(zhuǎn)冠脈內(nèi)斑塊,ARBITER（+）立普妥 80mg vs. 普伐他汀40mg逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊,ASAP（+）立普妥 80mg vs. 辛伐他汀40mg 逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊,ATROCAP（+）立普妥 20mg vs.

7、安慰劑減少頸動脈斑塊內(nèi)炎癥因子,瑞舒伐他汀,RCT研究證實(shí)20-80mg 立普妥有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊證據(jù)一致,METEOR（+）瑞舒伐他汀40mg vs.安慰劑阻止斑塊進(jìn)展,立普妥20-80mg有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊,瑞舒伐他汀(40mg/d)阻止斑塊進(jìn)展，但40mg為中國毒性劑量未被SFDA批準(zhǔn),比較不同他汀類藥物RCT斑塊研究立普妥的斑塊研究更具臨床適用性,立普妥,GAIN（+）立普妥平均32.5 mg vs. 常規(guī)治療,REVER

8、SAL（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ESTABLISH（+）立普妥20mg vs. 常規(guī)治療,ARBITER（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ASAP（+）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,ATROCAP（+）立普妥20mg vs. 安慰劑,METEOR（+）瑞舒伐他汀40mg vs.安慰劑,瑞舒伐他汀,常規(guī)劑量立普妥即可有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊,瑞舒伐他汀中國允許劑量未能證實(shí)可以穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑

9、塊,Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613,,斑塊證據(jù)對指導(dǎo)臨床具有重要意義，但是，指導(dǎo)臨床硬終點(diǎn)RCT更有價(jià)值,,雖然以替代終點(diǎn)為評估指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用機(jī)制提供有價(jià)值的信息，但是，我們做臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對真正

10、的臨床終點(diǎn)的療效和安全性。,不同患者群中立普妥降低CV風(fēng)險(xiǎn)療效卓越，瑞舒伐他汀缺少大規(guī)模終點(diǎn)研究的證據(jù),臨床終點(diǎn)研究：立普妥顯著降低心血管事件,,,,,,,,,16周,安慰劑,80mg,,MIRACLACS(n=3.086),ACS研究,二級預(yù)防研究,一級預(yù)防研究,4.8年,辛伐他汀20~40mg,80mg,,IDEAL冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年（提前2年結(jié)束）,3.3年（提前2年結(jié)束）,普伐他

11、汀40mg,立普妥10mg,常規(guī)治療,安慰劑,安慰劑,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,,,,,,PROVE ITACS(n=4,162),TNT冠心病(n=10,001),GREACE冠心病(n=1,600),CARDS糖尿病(n=2,838),ASCOT高血壓(n=10,305),,,,,,,,,,,,,,,,阿托伐他汀劑量,對照組,研究時(shí)間,,,,,,,,P<0.0001,22％,P<

12、;0.001,11％,P=0.07,16％,P=0.048,事件,事件,事件,事件,事件,,事件,,,卒中,SPARCL卒中(n=4,731),36％,P=0.0005,37％,P=0.001,51％,16％,P=0.005,事件,16％,P=0.05,事件,80mg,安慰劑,4.9年,Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149–1158. Colhoun HM, et al. Lancet. 20

13、04;364:685–696. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

14、Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559,他汀研究顯示，不同他汀獲益時(shí)間不同,Crit Pathways in Cardiol 2005;4: 43–45,一級預(yù)防,二級預(yù)防,ACS,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,其他他汀,6月,6月,4月,6月,12月,<1月,4月,

15、9月,12月,15月,24月,1月,15月,<1月,1月,14天,,阿托伐他汀的研究顯示了更早的獲益時(shí)間,OR:0.19, 95% CI 0.05-0.57,OR:0.12, 95% CI 0.05-0.50,OR:0.50, 95% CI 0.20-0.80),OR:0.56, 95% CI 0.40-0.78,Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:674-678. G

16、iuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8. Germano Di Sciascio, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009. Carlo Briguori, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009,最近多項(xiàng)他汀用于PC

17、I術(shù)前強(qiáng)化研究顯示：阿托伐他汀獲益可提前到圍術(shù)期,P=0.039,P<0.001,P=0.004,*六項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新。,他汀硬終點(diǎn)RCT對指南的影響,,立普妥降低CHD患者臨床終點(diǎn)事件證據(jù)充分，盡顯早期獲益,獲益,立普妥20mg以上唯一穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊,斑塊,立普妥是中國臨床使

18、用降脂幅度最大的他汀,降脂,平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)是選擇用藥的首要原則,安全性究竟如何？,瑞舒伐他汀因?yàn)轱@著增加蛋白尿等腎臟不良反應(yīng)，上市前后曾屢遭“限制”,主要終點(diǎn)：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點(diǎn)：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估自基線到26周和52周的GFR改變,2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會報(bào)告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583,201

19、0腎臟安全性觀察：PLANET研究 比較瑞舒伐他汀和立普妥對腎臟影響,,,,,,,-30,-20,-10,0,10,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,<5%,<5%,24.6%,<10%,<10%,P=0.003,,,,,,,,2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會報(bào)告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583,尿蛋白/肌酐的改

20、變(%),,,,P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,對尿蛋白排泄的影響：立普妥40/80mg顯著減少，瑞舒伐他汀40mg無顯著變化,,2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會報(bào)告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583,,eGFR改變 (mL/min),,-8,-6,-4,-2,0,,,,,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P?0.03

21、,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,,,,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,,,,,,對腎功能的影響：立普妥40/80mg組延緩eGFR 下降，瑞舒伐他汀組eGFR明顯下降,,依據(jù)說明書：給患者、給醫(yī)生提供更多保護(hù),National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治療劑量

22、調(diào)整建議,,,,Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464,,瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙,他汀對腎臟影響的異質(zhì)性機(jī)制？分子結(jié)構(gòu)不同可能是重要原因之一,進(jìn)行腎功能分析的患者群只有具有完整腎功能數(shù)據(jù)（基線和入選后至少檢測1次血清肌酐）的患者才能入選針對血肌酐無排除標(biāo)準(zhǔn)腎病綜合征患者除外,立普妥10 mg,立普妥10 mg (n=

23、4829)1505 名基線CKD患者(eGFR <60 mL/min/1.73 m2)3324 名基線eGFR正?；颊?(eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2),雙盲期 n=10,001腎功能數(shù)據(jù)完整患者n=9656,*包括腎功能正常和輕微受損（2期）的患者,立普妥80 mg (n=4827)1602名基線CKD 患者 (eGFR <60 mL/min/1.73 m2)3225名基線eGFR 正常

24、患者*(eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2),基線,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,開放導(dǎo)入期n=15,464,篩選和洗脫期n=18,469,TNT-腎功能亞組：大規(guī)模人群中評價(jià)立普妥對腎功能的影響,MDRD評估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式評估(mL/min),

25、P<0.0001,(? 5.6%),(? 8.3%),P<0.0001,(? 1.4%),(? 3.3%),,,,,,0,2,4,6,8,與基線相比的變化,,立普妥10 mg (n=3977),,立普妥80 mg (n=3988),10,eGFR,TNT-腎功能亞組：立普妥改善腎功能，強(qiáng)化治療作用更顯著,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,

26、,,,,TNT-腎功能亞組：臨床實(shí)踐意義?,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.,腎功能減退與年齡相關(guān),,冠心病患者eGFR每5 年減少6.7 mL/min/1.73 m2,,5年隨訪中，eGFR改善的數(shù)值看上去雖然不大，但考慮到隨年齡增加，腎功能本身就會減退，這種

27、改善仍具有重要的臨床意義,避免使用有潛在腎損害的他汀，避免造成二次腎臟打擊如必需使用，要指導(dǎo)臨床調(diào)整藥物劑量盡量選擇有腎臟保護(hù)作用的他汀，如立普妥,CHD患者應(yīng)關(guān)注腎功能選擇對腎臟有保護(hù)作用的他汀,CHD患者常常存在腎功能不全(CKD),TNT研究中，CHD合并CKD的患者高達(dá)31% ACS-PCI術(shù)后患者腎功能不全發(fā)生率高達(dá)60%以上,Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1

28、448-1454. 霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629,對CHD合并CKD的患者的他汀治療,,,可是，為什么臨床中感覺CKD患者沒有那么多？,從檢測方法尋找答案！eGRF是評價(jià)腎功能更敏感的指標(biāo),,,霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629,62.6％,4.01％,62.6%,,4.01%,腎功能不全(通過eGRF),回顧性分析，入選接受過介入治療的ACS患者(N=3,589)

29、，應(yīng)用MDRD公式估算腎小球?yàn)V過率(eGFR),62.6％,4.01％,,腎功能不全(通過血清肌酐),老齡患者,CHD/ACS患者,糖尿病患者,在原有腎病基礎(chǔ)上，更容易發(fā)生藥物所致的腎損傷，故應(yīng)盡量避免選擇有潛在腎損害的藥物,常見的CKD高風(fēng)險(xiǎn)人群他汀藥物長期治療的腎臟安全性尤需關(guān)注,K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic