潰瘍性結腸炎診治進展

1、潰瘍性結腸炎（UC）是一種病因尚未完全明確的慢性非特異性結腸炎癥，重者發(fā)生潰瘍,病變主要累及結腸粘膜和粘膜下層；范圍多自遠段結腸開始，可逆行向近段發(fā)展，甚至累及全結腸及末段回腸，呈連續(xù)性分布；臨床主要表現為腹瀉、腹痛和粘液膿血便,UC 發(fā)病狀況,西方國家常見我國相對少見，2004年亞太消化系疾病周大會上公布的數據，中國推測UC 的患病率為11.6/10萬，患病有增加趨勢性別：男女之比為1.9：1以中青年居多,,,,,,,,,,,,

2、,,,?,?,?,?,,,,?,?,?,?,,,,1978年杭州會議,1986年成都會議,1993年太原會議,2000年 成都會議,CD,UC,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,例,337,212,518,112,103,625,3065,7173,,,,,UC 患者年齡分布,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,■,■,■,■,■,■,■,■,■,,,,,,,,,,,5,10,15,20,

3、25,30,百分數％,10,20,30,40,50,60,70,80,歲,0.5,3.7,14.5,22.6,24.6,16.8,12.3,4.5,平均年齡：44.0,0,,,N = 3100,潰瘍性結腸炎,,中國IBD協(xié)作組，2005,UC 的影響因素,危險因素IBD家族史感染性腸病早期斷奶,保護因素飲茶吸煙母乳喂養(yǎng),UC 發(fā)病機制,腸道菌群,宿主免疫應答,腸道炎癥,遺傳易感性,,,,關于UC發(fā)病機制,UC具有一定的遺傳傾

4、向，存在UC 易感基因，特定的染色體與疾病的發(fā)生有關對環(huán)境中感染病因的研究倍受重視，細菌及其產物起抗原扳機的作用，作為一種啟動因子導致腸道發(fā)生慢性炎癥目前已十分重視腸道菌群改變的發(fā)病學意義，補充腸道細菌可收到治療和預防疾病復發(fā)的效果強調粘膜通透性增加，屏障機能下降等在發(fā)病學上的意義,指出UC中發(fā)生炎癥的主要原因是加劇的T細胞反應導致的腸粘膜對腸道菌群的高反應性對T細胞中細胞因子的作用、促炎與抗炎細胞因子的進一步界定，推動了對免疫

5、發(fā)病機制的理解和相應治療的進展,環(huán)境因素對UC發(fā)病的影響,近50年IBD發(fā)病率持續(xù)增高，但非診斷方法改善所致 特殊的地理分布,北 美北 歐,南 歐西 歐,日 本南 美,其 他地 區(qū),,,,飲食結構：肉食、奶制品,吸煙：吸煙可減少UC發(fā)病、加重CD,其他尚不明確的因素,環(huán)境越來越清潔,Ekbom A，Basel：Karger，1999Folkerts G，et al，Immunol，2000,免疫調節(jié)功能紊亂,細胞因子

6、 UC 更象是TH2型反應，House等研究表明：UC患者表達IL-4 、IL-10的幾率要比沒有炎癥的正常人高，活動性UC患者比非活動性UC患者高表達IL-4 黏附分子 有人發(fā)現活動期UC患者外周學黏附分子P－選擇素和ICAM-1均顯著增高，在腸組織中的表達也增高，且與病情輕重呈正相關,抗中性粒細胞胞漿抗體（ ANCA） 已證實大部分UC 患者血清中含有ANCA，有人視ANCA為UC活動的血清學指

7、標，且認為在UC的發(fā)病機理上起重要作用過氧化物酶增殖物激活受體（PPARs) 大量實驗證明其參與UC的發(fā)生發(fā)展，激活劑可緩解實驗動物UC的癥狀，顯著改善組織學病變,診斷標準,1. 臨床表現：有持續(xù)或反復發(fā)作的腹瀉、粘液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀?？捎嘘P節(jié)、皮膚、眼、口及肝、膽等腸外表現。2. 結腸鏡檢查：病變多從直腸開始，呈連續(xù)性、彌漫性分布，表現為：①粘膜血管紋理模糊、紊亂，充血、水腫、易脆

8、、出血及膿性分泌物附著，亦常見粘膜粗糙，呈細顆粒狀；②病變明顯處可見彌漫性多發(fā)糜爛或潰瘍；③慢性病變者可見結腸袋囊變淺、變鈍或消失、假息肉及橋形粘膜等。 3. 鋇劑灌腸檢查：主要改變?yōu)椋孩僬衬ご謥y和(或)顆粒樣改變；② 腸管邊緣呈鋸齒狀或毛刺樣，腸壁有多發(fā)性小充盈缺損；③腸管短縮，袋囊消失呈鉛管樣。,4. 粘膜病理學檢查：有活動期和緩解期的不同表現。活動期： ①固有膜內有彌漫性、慢性炎癥細胞及中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤；

9、 ②隱窩有急性炎癥細胞浸潤，尤其是上皮細胞間有中性粒細胞浸潤及隱窩炎，甚至形成隱窩膿腫，可有膿腫潰入固有膜； ③隱窩上皮增生，杯狀細胞減少； ④可見粘膜表層糜爛、潰瘍形成和肉芽組織增生。,緩解期： ①中性粒細胞消失，慢性炎癥細胞減少； ②隱窩大小、形態(tài)不規(guī)則，排列紊亂； ③腺上皮與粘膜肌層間隙增大； ④潘氏細胞化生。 5. 手術切除標本病理檢查：可發(fā)現肉眼及組織學上UC的上述特點。,在排除

10、細菌性痢疾、阿米巴痢疾、慢性血吸蟲病、腸結核等感染性結腸炎及人類免疫缺陷病毒相關性腸炎、假膜性結腸炎、缺血性腸炎、克羅恩病、放射性結腸炎等疾病的基礎上，可按下列標準診斷UC。1．根據臨床表現、結腸鏡檢查3項中之任何一項和（或）粘膜活檢支持，可診斷本病。2．根據臨床表現和鋇劑灌腸檢查3項中之任何一項，可診斷本病。,3．臨床表現不典型而有典型結腸鏡或鋇劑灌腸改變者，也可臨床擬診本病，并觀察發(fā)作情況。4．臨床上有典型癥狀或既往史而目前結

11、腸鏡或鋇劑灌腸檢查并無典型改變者，應列為“疑診”隨訪5．初發(fā)病例、臨床表現和結腸鏡改變均不典型者，暫不診斷UC，可隨訪3～6個月，觀察發(fā)作情況。,一個完整的診斷應包括： 疾病的臨床類型、嚴重程度、病變范圍、病情分期及并發(fā)癥,1. 臨床類型：可分為慢性復發(fā)型、慢性持續(xù)型、暴發(fā)型和初發(fā)型。初發(fā)型指無既往史而首次發(fā)作；暴發(fā)型指癥狀嚴重伴全身中毒性癥狀，可伴中毒性巨結腸、腸穿孔、膿毒血癥等并發(fā)癥。除暴發(fā)型外，各型可相互轉化,,UC患者臨

12、床類型,n=3100,中國IBD協(xié)作組，2005,2. 臨床嚴重程度：可分為輕度、中度和重度。輕度：患者腹瀉每日4次以下，便血輕或無，無發(fā)熱、脈搏加快或貧血，血沉正常；中度：介于輕度和重度之間；重度：腹瀉每日6次以上，明顯粘液血便；體溫>37.5℃；脈搏>90次/分；血紅蛋白(Hb)30mm/h。,UC 的癥狀程度分級 江紹基胃腸病學,輕癥35.4%

13、,重癥21.7%,中度42.9%,IBD 嚴重程度,潰瘍性結腸炎,中國IBD協(xié)作組，2005,3. 病變范圍：可累及直腸、直乙狀結腸、左半結腸、全結腸或區(qū)域性結腸。4. 病情分期：可分為活動期和緩解期。5. 腸外表現及并發(fā)癥：腸外可有關節(jié)、皮膚、眼部、肝膽等系統(tǒng)受累；并發(fā)癥可有大出血、穿孔、中毒性巨結腸及癌變等。,炎癥的活動性分級臨床分級：0級：糞便次數及性狀正常(等于或少于2次/日，成形軟便)，無腹部及全身癥狀，血紅蛋白、E

14、SR及白蛋白正常；1級：活動指數(AI）小于150；2級：活動指數150~220；3級：活動指數超過220活動指數的計算公式為:AI=60X1+13X2+0.5X3-0.4X4-1.5X5+200，其中X1=0，指糞便無血或少量血便；X1=1，指明顯血便；X2=1，糞便等于或少于4次/日；X2=2，指糞便5~7次/日；X2=3，指糞便等于或超過8次/日；X3=血沉(mm/h)異常；X4=血紅蛋白(g/L)異常；X5=血清白蛋白(g/L

15、)異常,診斷舉例,UC初發(fā)型、中度、直乙狀結腸受累、活動期。,療效標準,1. 完全緩解：臨床癥狀消失，結腸鏡檢查發(fā)現粘膜大致正常。2. 有效：臨床癥狀基本消失，結腸鏡檢查發(fā)現粘膜輕度炎癥或假息肉形成。3. 無效：經治療后臨床癥狀、內鏡及病理檢查結果均無改善。,UC處理的原則性意見,1．確定UC的診斷：從國情出發(fā)，應認真排除各種“有因可查”的結腸炎；對疑診病例可按本病治療，進一步隨診，但建議先不用類固醇激素。2．掌握好分級、分期、分

16、段治療的原則：如診斷標準所示，分級指疾病的嚴重度，分為輕、中、重度，采用不同藥物和不同治療方法；分期指疾病的活動期和緩解期，活動期以控制炎癥及緩解癥狀為主要目標，而緩解期應繼續(xù)控制發(fā)作，預防復發(fā)；分段治療指確定病變范圍以選擇不同給藥方法，遠段結腸炎可采用局部治療，廣泛性及全結腸炎或有腸外癥狀者則以系統(tǒng)性治療為主。,3．參考病程和過去治療情況確定治療藥物、方法及療程，盡早控制病情，防止復發(fā)。4．注意疾病并發(fā)癥，以便估計預后、確定治療終點

17、及選擇內、外科治療方法。注意藥物治療過程中的毒副作用，隨時調整治療。5．判斷全身情況，以便評估預后及生活質量。6．綜合性、個體化處理原則：包括營養(yǎng)、支持、心理及對癥處理；內、外科醫(yī)師共同會診以確定內科治療的限度與進一步處理的方法。,,活動期UC的治療目標是盡快控制炎癥，緩解癥狀； 輕癥：SASP或相當劑量的5-ASA制劑，病變分布遠端結腸者可以酌用SASP栓劑或5-ASA灌腸 中度：水楊

18、酸類制劑，反應不佳可加用或改用皮質類固醇激素，常用潑尼松30-40mg/d 重度UC的處理：重度 UC一般病變范圍較廣，病情發(fā)展變化較快，作出診斷后應及時處理，給藥劑量要足 激素+抗生素 慎用解痙劑及止瀉藥 緩解期應繼續(xù)維持治療。,UC的藥物治療進展,常規(guī)藥物1. 氨基水楊酸類柳氮磺吡啶（SASP) 口服后在腸內分解成磺胺吡啶和5－氨基水楊酸

19、 多用于輕型及中型UC患者，病情較重者及用皮質類固醇治療取得緩解的患者，也可用于維持治療，但暴發(fā)性重癥患者不適用,5－氨基水楊酸（5－ASA)及類似藥物 不良反應少，包括有：美沙拉嗪 、奧沙拉嗪 、巴柳氮、 4－氨基水楊酸2. 糖皮質激素 主要用于中，重度UC急性發(fā)作期或暴發(fā)型患者和SASP、5-ASA療效不佳的患者 傳統(tǒng)藥物包括潑尼松，地塞米松和氫化可的松等,新型糖皮質藥物

20、 優(yōu)點在于不會引起下丘腦-垂體-腎上腺的抑制,無全身不良反應 布地奈得 主要在腸道局部起作用，布地奈得9mg/d口服對糖皮質激素依賴UC患者能顯著降低依賴指數，對停用傳統(tǒng)類固醇，達到藥物轉換有幫助 倍氯美松雙丙酸 與5-ASA聯(lián)合灌腸優(yōu)于單用,3.免疫抑制劑 傳統(tǒng)制劑：較早用于治療UC的免疫抑制劑有嘌呤類藥物，包括硫唑嘌呤（AZA）、 6－硫基嘌

21、呤（6－MP)和氨甲蝶啶（MTX)，主要應用與SASP和糖皮質激素治療無效的UC患者和糖皮質激素毒性反應或長期持續(xù)依賴使用糖皮質激素的UC患者，但藥物的起效緩慢，毒性較大 新型免疫抑制劑 環(huán)孢素 起效快，能迅速緩解癥狀，幫助患者度過危險期以避免手術,4. 抗生素藥物 UC患者腸道菌群發(fā)生明顯改變，尤其以致病性腸球菌的增加和益生菌、雙歧桿菌的減少為特征，這說明菌群失調是病因之一，輕、中度U

22、C患者不可用抗菌藥物，急性暴發(fā)性及中毒性結腸擴張者及已有化膿性并發(fā)癥出現時應用廣譜抗菌藥物，用前做細菌培養(yǎng)，實踐證明，喹諾酮類、咪唑類藥結合氨基水楊酸類藥的復合療法療效最佳，同時可以輔助使用微生態(tài)制劑,5. 炎性遞質生成抑制藥的研究和應用為UC 未來的治療提供了新途徑，其可能對其他療法無效的病例有效，且可能具有更高的特異性及毒副反應較小等優(yōu)點 新型免疫調節(jié)劑 細胞因子中和治療：抗TNF-α的單克隆抗體（Inflix

23、imab)是美國FDA批準的第一個用于治療IBD的生物制劑，目前正在進行大規(guī)模安慰劑對照試驗以便了解其在UC治療中的確切地位,細胞因子受體阻斷治療：重組IL-1受體拮抗劑和抗IL-6受體的單克隆抗體在治療UC動物模型的試驗中均取得了良好效果，但尚未用于臨床細胞因子補充治療：IFN-α-2A 臨床試驗表明用其治療UC患者6~12個月，93%患者取得了明顯緩解，緩解時間可達2年,6. 生長抑素 生長抑素可明顯減輕黏