地中海貧血thalassemia-四川大學兒科學-四川大學華西第二醫(yī)院

1、朱易萍四川大學華西第二醫(yī)院兒科,地中海貧血 Thalassemia,THALASSAEMIA INTERNATIONAL FEDERATION“In official relations with the World Health Organization”,HEADQUARTERS:P.O. Box 28807, 2083 Strovolos; 31 Ifigenias Street, 3rd Floo

2、r, 2007 Strovolos, CyprusTel: 357-22-319129; Fax: 357-22-314552, E-mail: thalassaemia@cytanet.com.cyWeb-site address: http://www.thalassaemia.org.cy,14 December 2006 Cichuan Thalassaemia Patients GroupMessage

3、 from Mr. Panos Englezos, TIF Chairman Dear Friends,  The Thalassaemia International Federation is pleased and encouraged to hear of your active involvement in the struggle against thalassaemia. We congratul

4、ate you for establishing this thalassaemia patients/parents group in Cichuan province of China, an initiative that will bring closer together on a platform of collaboration, mutual respect and understanding health profes

5、sionals, patients and parents working to our united goal of improving the status of Clinical Management and the quality of life for Thalassaemia patients world wide.,TIF’s ever-increasing aim is to assist our Thalassaemi

6、a Associations to grow in strength and influence so that we can claim the attention of national health authorities to support programmes for thalassaemia on a country-wide basis. We want the national health authorities t

7、o recognise that thalassaemics can and do live full and productive lives when they are given optimal treatment, and that complications can be avoided with regular medical care and monitoring. We encourage you to act acco

8、rdingly to ensure that all thalassaemics have appropriate access to the best possible treatment, and to institute countrywide policies for prevention of thalassaemia.,Our goal of optimal standards of treatment and preven

9、tion as we search for a final cure for thalassaemia can be achieved if we consolidate our efforts towards this common aim. TIF welcomes your participation in our global struggle against thalassaemia and we are pleased to

10、 count you among our members and collaborators. Unity is our strength!Panos EnglezosTIF Chairman,定義,地中海貧血：海洋性貧血，珠蛋白生成障礙性貧血

11、由于珠蛋白基因缺陷（突變、缺失等）導致一種或多種珠蛋白肽鏈生物合成減少或完全被抑制，珠蛋白肽鏈間的正常平衡異常、正常成人型Hb（HbA?2?2）合成降低的一種高度異質(zhì)性的遺傳性血紅蛋白病。,地中海沿岸、東南亞為高發(fā)地區(qū)。中國南方長江以南省份（廣東、廣西、四川、云南和貴州）本病發(fā)病率高。,分布,發(fā)生率,據(jù)統(tǒng)計世界上有2.7億人攜帶地貧基因，全球每年有10萬重型地貧患兒出生 香港地區(qū)地貧基因攜帶者:8.4%發(fā)生率（?地貧）:四川(80年

12、代） 2.18% 全國第二 廣東(最新) 7.8% 全國第一,Hb的結(jié)構(gòu)、組成,血紅蛋白(hemoglobin, Hb) 由珠蛋白和血紅素組成 珠蛋白 由兩種珠蛋白肽鏈組成的四聚體（tetramer） 血紅素 由原卟啉和亞鐵離子(Fe2+)組成,F,正常2歲~成人Hb的組成和比例HbA（ ?2?2） 96%~98%；HbA2（ ?2 ? 2） 2%

13、~3%；HbF (?2 ? 2) <2%。,分型,根據(jù)肽鏈合成障礙的不同，一般將地中海貧血分為?-地貧； ?-地貧； ??-地貧； ?-地貧?-地貧由?基因的點突變所致。?-地貧一般由?基因的缺失（deletion）引起；,地中海貧血的病理生理,,分子遺傳學分型純合子 ?0/?0： ?0 純合子 ?+/?+： ?+ 純合子雜合子 ?0/?+： ?0/?+雙重雜合子 ?0/?： ?0雜合子 ?+/

14、? ： ?+雜合子 臨床分型 重型（?-Thalassemia major, Cooley’anemia） 中間型(?-Thalassemia intermediate) 輕型(?-Thalassemia minor),?-地中海貧血,地中海貧血遺傳學（單基因遺傳病，常染色體不完全顯性遺傳）,?地貧的病因和基因突變,β地中海貧血是由于β珠蛋白基因缺陷所致。 迄今已發(fā)現(xiàn)約180種β基因突變，絕大多數(shù)為點突變，如啟動子突變

15、、剪切位點突變、移碼突變、無義突變等，僅10多種為位點控制區(qū)（LCR）突變或?基因缺失。,?地貧的病因和基因突變,我國已發(fā)現(xiàn)28種β珠蛋白基因異常，其中常見的基因突變有6種： CD41-42（-TCTT )：約占45%，在β-基因41、42密碼子處缺失4個堿基，造成閱讀框架改變，終止密碼提前出現(xiàn)，導致β珠蛋白鏈合成幾乎完全受抑（β0地貧）。,?地貧的病因和基因突變,IVS-II 654(C →T)：約占24%，這一突變

16、在內(nèi)含子II第654號堿基位發(fā)生 C → T堿基替換，導致mRNA加工異常，不能翻譯為正常的β珠蛋白肽鏈（β0地貧）。,?地貧發(fā)病機制,重型?地貧：?鏈的合成完全或幾乎完全受抑，HbA合成減少或消失，多余的?鏈與?鏈結(jié)合成HbF，HbF?;過剩的?鏈沉積于幼紅細胞和紅細胞中，在骨髓或脾微循環(huán)內(nèi)破壞，呈慢性溶血性貧血；貧血和缺氧刺激骨髓造血增加，引起骨骼改變；,貧血增加腸道鐵的吸收＋反復輸血，含鐵血黃素沉著癥

17、。輕型?地貧：?鏈的合成輕度減少，病理改變輕微。中間型地貧：病理改變病理改變介于重型和輕型之間。,,?地貧發(fā)病機制,重型?地貧表現(xiàn)： 自幼起病（3-6月）慢性進行性貧血，面色蒼白，黃疸肝脾腫大，腹部膨隆地中海貧血面容：顴骨隆起，眼距增寬，鼻梁低平體格發(fā)育落后，智力發(fā)育遲滯,實驗室檢查外周血象：小細胞低色素性貧血骨髓象：紅系增生極度明顯，粒紅比例倒置 RBC滲透脆性降低 抗堿血紅蛋白HbF的測定，Hb

18、F>40%骨皮質(zhì)間出現(xiàn)垂直短發(fā)樣骨刺,11歲重度地貧患兒，接受正規(guī)高量輸血，生長發(fā)育接近正常同齡兒童,4歲重度地貧患兒，特殊地貧面容，生長發(fā)育障礙，身高僅80公分,輕型?地貧的特點：無癥狀或輕度貧血、輕度脾腫大。HbA2?, 3.5%?6%。HbF正常。,?-地中海貧血,?-地中海貧血的發(fā)病機制正常人?鏈的合成是由第16對染色體上兩對連鎖的?珠蛋白基因控制這4個基因不同程度的缺失造成?鏈合成減少、HbA不足和小細

19、胞低色素性貧血,,?地貧的臨床類型和特點靜止型：缺1個基因，無癥狀輕型（標準型，?地中海貧血特征）：缺2個基因，無癥狀或輕度貧血 中間型（Hb H):缺3個基因，貧血，輕度黃疸，肝脾腫大。多余的?鏈聚合成HbH(?4) ，HbH(?4)?重型（Hb Barts；胎兒水腫綜合征):缺4個基因，流產(chǎn)，死胎，生后死亡。胎兒重度貧血、黃疸、水腫、肝脾腫大、漿膜腔積液。多余的?鏈聚合成HbBarts(?4),HbBart’s (?4)?。

20、,地中海貧血的預防,遺傳咨詢產(chǎn)前診斷,地中海貧血的預防,群體預防：攜帶者的篩查識別，避免聯(lián)姻個體及家系預防：雙方基因檢查，確定基因狀態(tài)，提供遺傳咨詢，并進行產(chǎn)前診斷,地中海貧血的預防,自70 年代末重型地中海貧血的發(fā)病率顯著降低已生育過重型地中海貧血患兒的孕婦或有陽性家族史或近親婚配的孕婦: 在懷孕16?20周行羊膜腔穿刺，產(chǎn)前基因檢查 重型β和α地貧胎兒作出診斷并及時中止妊娠 避免胎兒水腫綜合征的發(fā)生和重型β地貧患

21、者出生,地中海貧血的預防,植入前基因診斷： 患兒母親的卵細胞與其父精子通過體外受精獲取胚胎后，作HLA位點及地貧基因檢測，將與患兒HLA相合的正常胚胎植入母體子宮，用此HLA相合嬰兒的臍血為患兒作UCBT。,地中海貧血的預防,地貧的基因突變十分復雜 ,迄今已發(fā)現(xiàn)約180種β基因突變，我國已發(fā)現(xiàn)28種β珠蛋白基因異常，其中常見的基因突變有6種 常規(guī)的產(chǎn)前基因檢查不可能覆蓋所有異常的基因，也即不能達到100%的準確性,輸血(B

22、lood Transfusion)適用于重型?地貧 替代療法，但不能根治長期正規(guī)輸血是重型地貧治療的“基石”診斷明確時,馬上開始輸血,不可延遲建議采用成分輸血,主張高、中量輸血，先使Hb含量達120-140g/L,以后每隔3-4周輸注一次，維持Hb在90～100g/L以上,地中海貧血的治療（輸血）,地中海貧血的治療,?維持生長發(fā)育，防止骨骼病變，減輕心臟的負擔和肝脾長大，減少鐵吸收，正規(guī)治療者壽命可接近正常健康人 ?危

23、險性：繼發(fā)性鐵負荷增多癥，輸血相關性疾病,地中海貧血的治療（去鐵）長期注射除鐵劑定期規(guī)范去鐵治療是重型地貧治療中不可缺少的一個組成部分！去鐵胺25-50mg/kg（輸血后1年或10-20個單位后評估鐵 負荷，SF>1000?g/L，)，皮下注射，連續(xù)12h（pump），5-7天/周。,地中海貧血的治療（脾切除和基因活化）,脾切除術 適應癥：脾亢，巨脾有壓迫癥狀，輸血量明顯增加者。5-6歲以后施行?；蚧罨煼ǎ河没?/p>

24、藥物增加?基因表達或減少?基因的表達。,地中海貧血的治療（造血干細胞移植）,同種異基因骨髓移植(Allogenic Bone Marrow Transplantation, BMT)臍血干細胞移植(Cord Blood Stem Cell Transplantation, CBSCT)外周血干細胞移植(Peripheral Blood Stem Cell Transplantation, PBSCT),地中海貧血的治療,地貧干細胞移

25、植是目前惟一根治重型β地貧的方法；對于有HLA相合同胞供者的重型β地貧患兒，有條件者應作為首選治療； 但要注意移植的風險。,地中海貧血的治療（基因治療）,基因治療(Gene Therapy)轉(zhuǎn)基因治療是根治重型地貧的方法是未來治療地貧的有良好發(fā)展前景的方法但目前尚處于動物實驗研究階段,在人體尚未成功,總結(jié),最常見的遺傳性溶血性貧血種類之一病理生理學的中心環(huán)節(jié)：珠蛋白基因缺陷導致珠蛋白肽鏈產(chǎn)量的平衡異常，而產(chǎn)生的珠蛋白肽鏈