醫(yī)學(xué)研究的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)

1、醫(yī)學(xué)研究的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)2016.05.04,研究設(shè)計(jì)的意義,研究設(shè)計(jì)是醫(yī)學(xué)研究的必不可少的重要環(huán)節(jié)之一。醫(yī)學(xué)研究的步驟：,研究設(shè)計(jì),收集資料,分析資料,結(jié)論表達(dá),,,,研究設(shè)計(jì)的意義,良好的科研設(shè)計(jì)將較少的人力、物力、時(shí)間得到較為可靠的結(jié)果；合理安排試驗(yàn)因素，提高研究質(zhì)量和效率；有效控制實(shí)驗(yàn)誤差并對(duì)其進(jìn)行估計(jì)，保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性、穩(wěn)定性。,調(diào)查性研究：因素客觀存在，研究者 不能主動(dòng)設(shè)置研究因素，

2、 “被動(dòng)”觀察研究因素 的效應(yīng) 實(shí)驗(yàn)性研究：因素人為設(shè)置，研究 者能主動(dòng)設(shè)置處理因 素，在其它因素控制 下觀察因素的效應(yīng),,,兩者的區(qū)別—是否施加干預(yù),統(tǒng)計(jì)學(xué)研究設(shè)計(jì),5,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法樣本含量估計(jì),實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本

3、要素,三要素： 處理因素（treatment）受試對(duì)象（object）實(shí)驗(yàn)效應(yīng)（experimental effect）,一、處理因素處理因素(被試因素)：根據(jù)研究目確定的欲施加或欲觀察的、并能引起受試對(duì)象直接或間接效應(yīng)的因素，簡(jiǎn)稱處理或因素(factor)。是根據(jù)研究目的確定的主要因素，處理因素在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中應(yīng)始終要保持不變。非處理因素：與處理因素可能同時(shí)存在的能使受試對(duì)象產(chǎn)生效應(yīng)的非研究因素。非處理因素常常會(huì)干擾研究因素的

4、觀察與分析，因此又稱為干擾因素或混雜因素(confounder)。,二、受試對(duì)象受試對(duì)象（研究對(duì)象）：是處理因素作用的客體，是根據(jù)研究目的確定的研究總體。按受試對(duì)象不同實(shí)驗(yàn)可以分為三類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（animal experiment）臨床試驗(yàn)（clinical trial）現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（field trial）,受試對(duì)象應(yīng)作嚴(yán)格規(guī)定，保證其同質(zhì)性和代表性:受試對(duì)象應(yīng)滿足三個(gè)基本條件：一是對(duì)處理因素敏感；二是特異性，即不受非

5、處理因素干擾；三是反應(yīng)必須穩(wěn)定。,三、實(shí)驗(yàn)效應(yīng)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)：是處理因素作用于受試對(duì)象的反應(yīng)(response)和結(jié)局(outcome)，它通常以某些觀察指標(biāo)(統(tǒng)計(jì)學(xué)常稱為變量)為載體來體現(xiàn)。觀察指標(biāo)的具體要求：,1.客觀性：2.特異性和靈敏性：特異度（specificity）反映鑒別真陰性的能力；靈敏度（sensitivity）反映檢出真陽(yáng)性的能力。3.指標(biāo)的盲法觀察：為消除或最大限度地減少主觀偏性，在設(shè)計(jì)時(shí)常采用盲法(bl

6、ind method)。單盲法(single blind method)雙盲法(double blind method)三盲法(triple blind method),實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法樣本含量估計(jì),實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三原則：對(duì)照（control）隨機(jī)（randomization）重復(fù)（replication）,一、對(duì)照原則目的：控制混雜因素和偏倚；顯露處理因

7、素的效應(yīng)；判斷不良反應(yīng)。對(duì)照的方式：(1)安慰劑對(duì)照(placebo control)(2)空白對(duì)照(blank control) (3)實(shí)驗(yàn)對(duì)照(experimental control) (4)自身對(duì)照(self control) (5)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照(standard control),吃黃金搭檔一年，小孩長(zhǎng)高了5CM，起效了？,,,,,,(1)安慰劑對(duì)照：安慰劑無藥理作用，其外觀如劑型、大小、顏色、重量、氣味及口味等與

8、試驗(yàn)藥物一致。(2)空白對(duì)照：對(duì)照組不施加任何處理因素。(3)實(shí)驗(yàn)對(duì)照：對(duì)照組不施加處理因素，但施加某種實(shí)驗(yàn)因素。(4)自身對(duì)照：對(duì)照與實(shí)驗(yàn)在同一受試者身上進(jìn)行，如身體對(duì)稱部位或?qū)嶒?yàn)前后結(jié)果后不同研究因素。(5)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照：對(duì)照用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)方法或常規(guī)方法，或者現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)值或參考值。,二、隨機(jī)化原則隨機(jī)化是使每個(gè)受試對(duì)象都有同等的機(jī)會(huì)被抽取或分到不同的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。隨機(jī)化形式：(1)抽樣隨機(jī) (2)分組隨機(jī)(3)實(shí)驗(yàn)順序隨

9、機(jī),三、重復(fù)原則重復(fù)是指在相同實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行多次研究或多次觀察。重復(fù)最主要的作用是估計(jì)實(shí)驗(yàn)誤差。 重復(fù)的情形：（1）整個(gè)實(shí)驗(yàn)的重復(fù)；（2）用多個(gè)受試對(duì)象進(jìn)行重復(fù)：有足夠的樣本含量(sample size)；（3）同一受試對(duì)象的重復(fù)觀察 。,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法樣本含量估計(jì),常用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型,完全隨機(jī)設(shè)計(jì)(completely randomized design) 配對(duì)設(shè)計(jì)(p

10、aired design) 隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)(randomized block design)交叉設(shè)計(jì)(cross-over design) 析因設(shè)計(jì)(factorial design)　 序貫試驗(yàn)(sequential trial),完全隨機(jī)設(shè)計(jì),平衡設(shè)計(jì)(balanced design)非平衡設(shè)計(jì)(unbalanced design),完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方案示意圖,完全隨機(jī)設(shè)計(jì),完全隨機(jī)化分組三大步驟編號(hào)取隨機(jī)數(shù)確定組別

11、,分組結(jié)果:第1,3,10,12,15號(hào)小白鼠分到A組;第2,4,9,13,14號(hào)小白鼠分到B組;第5,6,7,8,11號(hào)小白鼠分到C組。,例　將體重相近的15只雌性小白鼠隨機(jī)等分到A、B、C三組,SAS實(shí)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在SAS中可通過proc plan命令實(shí)現(xiàn)，該命令主要用于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)分組。常用的語(yǔ)句有： Procplan ; Factors因素名稱=m 抽樣方式; Proc plan最主要的選項(xiàng)是“seed=”

12、，設(shè)定隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生的種子。,,Factors語(yǔ)句解釋Factors 因素名稱=m 抽樣方式;因素名稱： 由研究者自行規(guī)定任意的英文字母名稱 m ：指定抽樣樣本的組數(shù)，必須是正整數(shù)抽樣方式：常指定的抽樣方式有兩種： random ordered,某醫(yī)院欲比較藥物A和藥物B在糖尿病治療中的效果，以空腹血糖測(cè)量值及空腹血糖療效作為主要療效指標(biāo)。如何將384例研究對(duì)象隨機(jī)分配至兩組，接受不同的藥物治療。,,,PROC PLAN

13、seed=091015;FACTORS rand=384 random;OUTPUT out=outa;DATA outb;SET outa;IF rand<=192 THEN group=’A’;ELSE group=’B’;num=_n_;PROC PRINT;RUN;,,第一部分第二部分,配對(duì)設(shè)計(jì)(paired design ),將受試對(duì)象按一定條件配成對(duì)子，再將每對(duì)中的兩個(gè)受試對(duì)象隨機(jī)分配到兩個(gè)

14、不同的處理組.配對(duì)的因素應(yīng)為可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的主要混雜因素。,例 將符合實(shí)驗(yàn)要求的14只小鼠,按照月齡和體重相近的原則配成7對(duì),試進(jìn)行隨機(jī)化分組,隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)(randomized block design),亦稱配伍組設(shè)計(jì)。通常做法是將受試對(duì)象按性質(zhì)(如動(dòng)物的性別、體重，患者的性別、年齡、病情等非處理因素)相同或相近分為b個(gè)區(qū)組(或稱配伍組)，然后將每個(gè)區(qū)組中的k個(gè)受試對(duì)象隨機(jī)分配到k個(gè)處理組。設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)遵循“區(qū)組內(nèi)差別越小越

15、好，區(qū)組間差別越大越好”的原則,由下表可知，對(duì)于區(qū)組1，編號(hào)為1.1, 1.2, 1.3, 1.4號(hào)的大鼠分別對(duì)應(yīng)于A、D、B、C四個(gè)處理組，余類推。,隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的16只大鼠隨機(jī)分組的結(jié)果,例　16只大鼠，根據(jù)分層因素將其分為4個(gè)區(qū)組，每組4只大鼠，分別接受A、B、C、D四種處理。,SAS實(shí)現(xiàn),某研究觀察三種飼料對(duì)小鼠體重的影響情況，該研究應(yīng)如何將69只小鼠設(shè)計(jì)分組？PROC PLAN;FACTORS block= 23 ord

16、ered rank=3 random;RUN;,,析因設(shè)計(jì),簡(jiǎn)單來說，析因設(shè)計(jì)是兩個(gè)或兩個(gè)以上因素，且每個(gè)因素至少有兩個(gè)水平的全面組合的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。 單獨(dú)效應(yīng)、主效應(yīng)、交互效應(yīng),例 為探討貝那普利聯(lián)合應(yīng)用氯沙坦灌胃是否可預(yù)防環(huán)孢素A的慢性腎毒性，用析因設(shè)計(jì)如何分組 將60只SD大鼠皮下注射環(huán)孢素A然后隨機(jī)分為4組，分別接受以下四種處理方式：貝那普利和氯沙坦、氯沙坦、貝那普利、生理鹽水,60只SD大鼠按照下表的

17、方式分配,2×2析因設(shè)計(jì),2×2=4種處理,2因素2水平全面組合,2×3=6種處理,2×3析因設(shè)計(jì),2×2×2 =8種處理,2×2×2析因設(shè)計(jì),是一種多因素設(shè)計(jì)。例如，兩個(gè)因素時(shí)，第1個(gè)因素有3個(gè)水平，第2個(gè)因素有2個(gè)水平，全部因素組合共有3?2＝6種組合。每種組合都作試驗(yàn)時(shí)就是析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)。此試驗(yàn)設(shè)計(jì)也可稱為3?2析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)。3?4?2析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)，

18、有3個(gè)因素，3，4和2個(gè)水平。,,衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室,二、 析因設(shè)計(jì)的有關(guān)術(shù)語(yǔ),單獨(dú)效應(yīng)（simple effects）：主效應(yīng)（main effects）：交互作用（Interaction）：,（一）單獨(dú)效應(yīng),其它因素水平固定時(shí)，同一因素不同水平間效應(yīng)的差別,B因素固定在1水平時(shí)，A因素的單獨(dú)效應(yīng)為4……,（二）主效應(yīng),某一因素各水平單獨(dú)效應(yīng)的平均差別,Am=[(a2b2- a1b2)+(a2b1- a1b1)]/2=[16+4]/

19、2=10,Bm=[(a1b2- a1b1)+( a2b2- a2b1)]/2 =[10+22]/2=16,(三)交互效應(yīng),AB=[( a2b2- a1b2)-(a2b1- a1b1)]/2= (16-4)/2=6,AB=[( a2b2- a2b1)-(a1b2- a1b1)]/2=(22-10)/2=6,正交互效應(yīng)（協(xié)同作用）：,負(fù)交互作用（拮抗作用）：,存在交互效應(yīng),表示4個(gè)處理組A1B1,A2B1 ,A1B2,A2B2對(duì)應(yīng)的總體均值

20、,兩因素聯(lián)合（共同）作用大于其單獨(dú)作用之和,兩因素聯(lián)合作用小于其單獨(dú)作用之和,,協(xié)同作用,,拮抗作用,SAS實(shí)現(xiàn),某醫(yī)生觀察兩種藥物對(duì)清除幽門螺桿菌的效果，同時(shí)想了解兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用是否更加有效。該研究如何將100人隨機(jī)分入四組？,,PROC PLAN seed=091016;FACTORS rand=100 random;OUTPUT out= outa;DATA outb;SET outa;IF rand<=25 T

21、HEN group='空白組'; ELSE IF rand<=50 THEN group='A藥組'; ELSE IF rand<=75 THEN group='B藥組';ELSE group='A+B藥';num=_n_;PROC PRINT;RUN;,第一部分第二部分,,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法樣本含量

22、估計(jì),（2）SAS,樣本含量估計(jì)方法,（1）公式計(jì)算、查表,樣本含量估計(jì),樣本含量的估計(jì)視不同研究方法、資料類型而有所不同。樣本含量估計(jì)之前一般需要事先確定以下因素：（1）第一類錯(cuò)誤概率α 假陽(yáng)性錯(cuò)誤，第一類錯(cuò)誤概率設(shè)定的越小，所需樣本含量越大，通常情況下取值為0.05。（2）第二類錯(cuò)誤概率β 假陰性錯(cuò)誤，第二類錯(cuò)誤概率設(shè)定的越小，或把握度1-β設(shè)定的越高，所需樣本含量越大。第二類錯(cuò)誤概率一般取0.1或0.2，即把握

23、度取0.9或0.8。（3）其它要素 組間均數(shù)比較、組間率比較、回歸和相關(guān)分析……檢驗(yàn)方式、各組例數(shù)分配等,樣本含量SAS實(shí)現(xiàn),樣本含量估計(jì)在SAS中可通過proc power實(shí)現(xiàn)。Proc power ；twosamplemeans； /*兩組均數(shù)比較的樣本含量*/twosamplefreq； /*兩組率比較的樣本含量*/onewayanova； /*單因素方差分析的樣本含量*/twosamp

24、lesurvival； /*兩組生存資料比較樣本含量*/Multreg；/*線性回歸的樣本含量*/Onecorr；/*相關(guān)分析的樣本含量*/Plot ；/*繪制樣本含量隨把握度（或把握度隨樣本含量）的變化圖*/,樣本含量SAS實(shí)現(xiàn),樣本含量估計(jì)時(shí)需要注意的選項(xiàng)： Alpha= ，指定第一類錯(cuò)誤概率，如不指定，默認(rèn)為0.05 Ntotal= ，估計(jì)樣本含量時(shí)，指定格式為“ntotal=.”，此時(shí)需指定“power=

25、”的值 Power= ，估計(jì)把握度時(shí)，指定格式為“power=.”，此時(shí)需指定“ntotal=”的值 Sides= ，指定單雙側(cè)檢驗(yàn)。1表示單側(cè)檢驗(yàn)2表示雙側(cè)檢驗(yàn)。默認(rèn)為雙側(cè)檢驗(yàn)。 上面四個(gè)選項(xiàng)在所有設(shè)計(jì)類型中是通用的，此外，不同設(shè)計(jì)類型還需指定各自所需的參數(shù)，以下是不同設(shè)計(jì)方法的常用參數(shù),,,馮老師《醫(yī)學(xué)案例統(tǒng)計(jì)分析與SAS應(yīng)用》,完全隨機(jī)設(shè)計(jì)樣本含量估計(jì),例某醫(yī)院欲比較藥物A和藥物B在糖尿病治療中

26、的效果，以空腹血糖測(cè)量值作為主要療效指標(biāo)。研究者希望有80%的把握發(fā)現(xiàn)兩種藥物的真實(shí)差異，該研究應(yīng)如何確定樣本含量。研究者通過以往研究獲得兩組空腹血糖均值和標(biāo)準(zhǔn)差分別8.06±1.82和7.23±1.52，并據(jù)此計(jì)算出合并方差為2.81，標(biāo)準(zhǔn)差為1.68。 s1、s2是兩組的標(biāo)準(zhǔn)差，n1、n2是兩組的例數(shù),,本例如果采用公式計(jì)算，可得 即對(duì)照組需

27、要65例，根據(jù)1：1分配，兩組共需130例。,,完全隨機(jī)設(shè)計(jì)樣本含量估計(jì),,PROC POWER;/*調(diào)用proc power命令*/ twosamplemeans/*指定估計(jì)的類型是兩組均數(shù)比較*/ groupmeans=8.06|7.23/*指定兩組的均數(shù)*/ stddev=1.68/*指定標(biāo)準(zhǔn)差*/ power=0.8/*指定把握度為0.8*/ ntotal=.;/*表明要對(duì)樣本含量進(jìn)行估計(jì)*/ RUN;,

28、完全隨機(jī)設(shè)計(jì)樣本含量估計(jì),例某醫(yī)院欲比較藥物A和藥物B在糖尿病治療中的效果，以空腹血糖療效作為主要療效指標(biāo)。研究者希望能有80%的把握發(fā)現(xiàn)兩種藥物的真實(shí)差異，該研究應(yīng)如何確定樣本含量。,完全隨機(jī)設(shè)計(jì)樣本含量估計(jì),研究者通過預(yù)試驗(yàn)或以往研究了解兩組的預(yù)期有效率。研究者通過以往研究獲得兩組有效率分別為71%和83%。PROCPOWER;/*調(diào)用proc power命令*/twosamplefreq/*指定估計(jì)的類型是兩組率比較*/g

29、roupproportions=(0.71 0.83) /*指定兩組的有效率*/power=0.8/*指定把握度為0.8*/ntotal=.;/*表明要對(duì)樣本含量進(jìn)行估計(jì)*/RUN;,完全隨機(jī)設(shè)計(jì)樣本含量估計(jì),隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)樣本含量估計(jì),例某研究觀察三種飼料對(duì)小鼠體重的影響情況，研究者希望能有80%的把握發(fā)現(xiàn)三種飼料對(duì)增重的真實(shí)影響。該研究應(yīng)如何估計(jì)樣本含量？研究者根據(jù)前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果，獲得三種飼料的增重均數(shù)分別為61.4、72.2、

30、68.7，標(biāo)準(zhǔn)差分別為10.7、12.3、11.8，則合并標(biāo)準(zhǔn)差為,,PROC POWER;onewayanova/*表明對(duì)單因素方差分析進(jìn)行樣本估算*/test=overall /*表明是做三組間總體比較，而不是兩兩比較*/groupmeans=61.4|72.2|68.7/*給出了三組的均數(shù)*/stddev=11.6/*給出了三組的合并標(biāo)準(zhǔn)差*/power=0.8/*指定把握度為0.8*/ntotal=.;/*表明

31、要對(duì)樣本含量進(jìn)行估計(jì)*/RUN;,隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)樣本含量估計(jì),析因設(shè)計(jì)樣本含量估計(jì),例某醫(yī)生觀察兩種藥物對(duì)清除幽門螺桿菌的效果，同時(shí)想了解兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用是否更加有效。該研究應(yīng)如何估計(jì)樣本含量？,其中，n為每組例數(shù)，λ是以α、β及自由度ν=k-1（k為組數(shù)），查λ界值表所得。pmax、pmin分別為最大率和最小率。本例設(shè)定α=0.05，β=0.1，ν=4-1=3，查λ界值表可得λ為14.17。根據(jù)以往研究或預(yù)試驗(yàn)，最大率和最小率分別為

32、69%和18%，根據(jù)公式求得樣本量為25，即每組需25例，四組共需100例。,,析因設(shè)計(jì)樣本含量估計(jì),關(guān)系型研究樣本含量估計(jì),例某醫(yī)師欲研究空腹血糖與糖化血紅蛋白的關(guān)系，考慮到年齡、身高、體重可能會(huì)影響到二者的關(guān)系，因此準(zhǔn)備同時(shí)調(diào)查和測(cè)量這三個(gè)因素。該醫(yī)師希望能以80%的把握發(fā)現(xiàn)二者的真實(shí)關(guān)系，欲實(shí)現(xiàn)該研究目的，可選擇什么分析方法？需要多少樣本含量才能保證結(jié)果的可靠性？該醫(yī)師查閱以往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，空腹血糖與糖化血紅蛋白的偏相關(guān)系數(shù)約為0.4

33、。,,PROCPOWER;multreg/*表明選擇的方法是回歸分析*/nfullpredictors=4/*指定包括混雜因素在內(nèi)共有4個(gè)因素*/ntestpredictors=1/*指定分析的主要變量只有1個(gè)，其它作為校正因素*/partialcorr=0.4/*指定兩變量之間的偏相關(guān)系數(shù)為0.4*/power=0.8/*指定把握度為0.8*/ntotal=.;/*表明需要對(duì)樣本含量進(jìn)行估計(jì)*/Plot x=power