程能能-藥理學(xué)視角看特布他林與布地奈德霧化吸入治療

1、特布他林與布地奈德霧化吸入治療 ——藥理學(xué)視角,復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系 主任 程能能 教授,,,提要,SABA的發(fā)展與治療學(xué)價(jià)值特布他林的藥理學(xué)特點(diǎn)影響ICS療效的因素與布地奈德霧化治療小結(jié),β受體激動(dòng)劑的發(fā)展歷程,1.Mario Cazzola,et al. Am J Respir Crit Care Med.2013;187(7):690-6962.Mar

2、io Cazzola,et al. Pharmacol Rev. 2012 Jul;64(3):450-504.,麻黃25000年前,腎上腺素引入臨床治療哮喘2,,氣道平滑肌張力受多種神經(jīng)-體液-局部活性物質(zhì)調(diào)節(jié),http://cvm.msu.edu/research/research-labs/equine-pulmonary-laboratory/respiratory-diseases/heaves/mech

3、anism-of-action-of-bronchodilator-drugs,抗膽堿能藥物如異丙托溴銨，阻斷Ach與M3受體的結(jié)合，舒張支氣管平滑肌,β2受體激動(dòng)劑如特布他林和沙丁胺醇，與β2受體結(jié)合，舒張支氣管平滑肌,,,對(duì)各種收縮介質(zhì)的功能性拮抗: ?受體激動(dòng)劑的成功之道,,β激動(dòng)劑功能性拮抗的特點(diǎn),與收縮氣道平滑肌的激動(dòng)劑種類(lèi)與劑量有關(guān)對(duì)M激動(dòng)劑的拮抗能力小于對(duì)其他激動(dòng)劑 (Ca來(lái)源、R儲(chǔ)備)對(duì)不同哮喘患者的療效差異與引起痙

4、攣的介質(zhì)不同有關(guān)嚴(yán)重哮喘發(fā)作用時(shí)存在不同程度的抵抗與用藥時(shí)間順序有關(guān)翻轉(zhuǎn)收縮 > 阻止收縮 (抑制收縮維持相>起始相)哮喘發(fā)作期療效優(yōu)于緩解期有可逆的耐受性受體磷酸化、內(nèi)化、下調(diào)停藥1-2周可恢復(fù),對(duì)氣道平滑肌以外的作用,抑制肥大細(xì)胞脫顆粒（強(qiáng)于色甘酸鈉2000倍)抑制血管上皮細(xì)胞收縮，抑制血管裂隙形成，抗水腫 (口服)對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞無(wú)明顯作用哮喘時(shí)淋巴細(xì)胞上?受體數(shù)量隨疾病嚴(yán)重程度而降低不降低氣道高

5、反應(yīng)性 (有時(shí)反而輕度升高)代謝：低血鉀、高脂肪酸、高血糖骨骼肌：激動(dòng)慢收縮纖維?2受體，引起肌震顫,?2受體激動(dòng)劑分類(lèi),速效,長(zhǎng)效,短效,慢效,非諾特羅吡布特羅丙卡特羅沙丁胺醇特布他林,福莫特羅,—,班布特羅沙美特羅,(GINA Workshop Report,2003),Rapid-acting β2agonist,(SABA),(LABA),在哮喘和COPD指南中SABA(如，特布他林)都是急性期治療首選,2014

6、GINA指南對(duì)吸入性SABA的推薦：在治療中的地位：吸入型SABA的按需使用是緩解癥狀的首選措施。SABA可以極其有效地快速改善哮喘的癥狀（證據(jù)水平 A）12014GOLD指南對(duì)SABA的推薦：在AECOPD：SABA 加（或不加）短效抗膽堿能藥物是首選的支氣管擴(kuò)張劑（證據(jù)水平 C）2,1. GINA 2014 :

7、 2.GOLD.2014,特布他林歷程,1. FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-2292.http://www.medicalook.com/reviews/Terbutaline.html,沙丁胺醇,特布他林,特布他林的脂溶性、起效時(shí)間及維持時(shí)間,1. http://www.drugbank.ca/drugs/DB008712. http://www.drugban

8、k.ca/drugs/DB010013. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-64。程兆忠,等. 山東醫(yī)藥. 1999; 39(20):44-45,體外實(shí)驗(yàn): 特布他林對(duì)β2受體的作用,結(jié)論：特布他林產(chǎn)生的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)與異丙腎上腺素等效時(shí)其濃度只有異丙腎上腺素濃度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效濃度高達(dá)9倍，因此特布他林對(duì)β2受體的作用（支氣管擴(kuò)張作用）比沙丁胺醇強(qiáng),Ni

9、als AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6.,β受體激動(dòng)劑對(duì)游離人體支氣管擴(kuò)張效應(yīng)的比較,激動(dòng)劑,等效濃度（異丙腎上腺素=1）,起效時(shí)間（Ot50min）,恢復(fù)時(shí)間（Rt50min）,例數(shù),,,,,,,,,,,特布他林較沙丁胺醇支氣管擴(kuò)張作用更持久,1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376

10、 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229,在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)隨機(jī)吸入增加劑量的沙丁胺醇(先給0.1mg+30分鐘后再給0.2mg)或特布他林(先給0.25mg+30分鐘后再給0.5mg)氣霧劑，通過(guò)動(dòng)態(tài)肺量測(cè)定法和最大呼氣

11、流速（PEFR）以及FEV1等觀察藥物療效,特布他林與沙丁胺醇2次給藥后 PEFR變化1,結(jié)論：在開(kāi)始5分鐘內(nèi)特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴(kuò)張作用即可顯著(significant)增加。特布他林有一個(gè)更顯著增大的持續(xù)效應(yīng)：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時(shí)PEFR值顯著(significantly)大于沙丁胺醇。,特布他林與沙丁胺醇給藥后 FEV1變化2,FEV1變化（L),時(shí)間（分鐘）,結(jié)論： 第3、4小時(shí)的FEV1值特布他林比沙丁

12、胺醇更顯著增大,在一項(xiàng)自身對(duì)照研究中，12例哮喘患者先后給予250μg的特布他林和100μg的沙丁胺醇吸入，觀察給藥后4小時(shí)內(nèi)的FEV1變化,P=0.02,P=0.05,特布他林,沙丁胺醇,特布他林,沙丁胺醇,小時(shí),30MIN,第1次吸入單倍劑量,第2次吸入單倍劑量,PEFR的改變（L/min),(n=12),(n=12),特布他林更顯著改善哮喘患者清晨/夜間PEF,D. GIOULEKAS,et al. Respiratory M

13、edicine . 1996; 90:205-209,結(jié)論：清晨特布他林比沙丁胺醇對(duì)哮喘患者的PEF改善顯著（P=0.016），夜間特布他林比沙丁胺醇對(duì)哮喘患者的PEF改善更為顯著（P=0.008），可以減少夜間憋醒。,特布他林對(duì)慢性哮喘患者清晨/夜間PEF的改善比沙丁胺醇更好,一項(xiàng)開(kāi)放隨機(jī)自身交叉研究，選取慢性哮喘患者32例，分別吸入特布他林0.5mg,tid或沙丁胺醇0.4mg,tid, ×3周，計(jì)算清晨和夜間PEF平均

14、值,(n=32),β2受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素的協(xié)同作用,糖皮質(zhì)激素可增加β2受體的表達(dá)，并避免β2激動(dòng)劑長(zhǎng)期使用所致的β2受體功能下調(diào)β2受體激動(dòng)劑可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用,Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002

15、; 19: 182–191.,激素,激素受體,抗炎作用,支氣管擴(kuò)張作用,β2-受體激動(dòng)劑,β2-受體,AECOPD治療: SAL+BUD vs TER+BUD,90例COPD急性加重期患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組均為45例。均予吸氧、抗感染、化痰止咳平喘等．對(duì)照組加用布地奈德混懸液2.0ml／次霧化吸人治療，每天2次；治療組加用布地奈德混懸液2.0ml／次及沙丁胺醇溶液2.5mg霧化吸人治療，每天2次。均為1周,1.唐淑金.西部醫(yī)

16、學(xué).2012;24(1):28-29. 2. Guilan Xiong,et al. Cellular & Molecular Immunology. 2008;5(4):287-291.,沙丁胺醇聯(lián)合布地奈德霧化治療，F(xiàn)EV1增加43%1,治療組治療前后的FEV1（L/s）,(n=45),(n=45),43%,特布他林聯(lián)合布地奈德霧化治療，F(xiàn)EV1增加66%2,治療組治療前后的

17、FEV1（L/s）,(n=20),(n=20),P<0.05,66%,40例AECOPD隨機(jī)分成2組，傳統(tǒng)治療組（n=20）使用抗生素、多索茶堿、化痰藥、止咳藥。霧化吸入組（n=20）在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上使用0.25mg的布地奈德和2mg的特布他林霧化吸入，bid，治療共2周,特布他林與沙丁胺醇的心率不良反應(yīng)比較,J. N. Sahay,et al. Current Medical Research and Opinion.1984

18、;9(1):1-6,*P<0.05,結(jié)果：沙丁胺醇的心悸發(fā)生率比特布他林明顯升高（P<0.05）,在一項(xiàng)隨機(jī)交叉雙盲對(duì)照研究中，氣道痙攣的患者(n=20)靜脈緩慢注射氨茶堿(250 mg)、特布他林(500 μg)、沙丁胺醇(250 μg)，觀察FEV1、血壓心率等指標(biāo)。,常用SABA對(duì)β1受體激動(dòng)作用的比較,1.程兆忠,等. 山東醫(yī)藥. 1999; 39(20):44-452 王志強(qiáng). 等. 選擇性β2受體激動(dòng)劑的研究進(jìn)

19、展. 兒科藥學(xué)雜志, 2012, 18(2): 47-50.,β1受體,β2受體,β1受體產(chǎn)生的心血管副作用1特布他林：異丙腎上腺素<1：100沙丁胺醇：異丙腎上腺素=1：10,β2受體激動(dòng)劑心血管方面的副作用2：沙丁胺醇>羥異丙腎上腺素>氯丙那林>非諾特羅>特布他林,?2激動(dòng)劑對(duì)肺換氣的影響：分流樣效應(yīng)（shunt-like effct),特布他林與沙丁胺醇降低PaO2的不良反應(yīng)比較,14例可逆性氣

20、道阻塞患者(n=14)（男性，平均年齡55.5歲）的隨機(jī)自身比較研究，隨機(jī)吸入特布他林氣霧劑500 μg和沙丁胺醇?xì)忪F劑200 μg，檢測(cè)FEV1、血?dú)夥治觥⑿穆恃獕?、通氣功能?同一組內(nèi)用藥前后*P<0.05 VE：每分呼氣量（L） VD/VE ：生理死腔通氣量比率VE/VO2 ：氧通氣當(dāng)量,結(jié)果：特布他林用藥前后PaO2無(wú)明顯差異；沙丁胺醇用藥前

21、后PaO2有明顯差異(P<0.05)(沙丁胺醇的VD/VE、 VE/VO2明顯升高，無(wú)效通氣增加，加上β2受體激動(dòng)劑對(duì)通氣/血流比的影響，導(dǎo)致血氧分壓降低作用比特布他林更明顯),Luke Harris. Thorax 1973; 28: 592-595.,用藥30分鐘后特布他林與沙丁胺醇血氧分壓比較,(n=14),,,,特布他林是哮喘急性發(fā)作和AECOPD的首選治療藥物,1.GINA 2014 : 2.GOLD.2014

22、. 3.Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 4.H.T. NILLSON, et al. The metabolism of terbutaline in man. Xenobiotica.1972; 2,363-3755.程兆忠,等. 山東醫(yī)藥. 1999; 39(20):44-45 6.王志強(qiáng). 等. 選擇性

23、β2受體激動(dòng)劑的研究進(jìn)展. 兒科藥學(xué)雜志, 2012, 18(2): 47-50.7.J. N. Sahay,et al. Current Medical Research and Opinion.1984;9(1):1-6 8.Luke Harris. Thorax 1973; 28: 592-595.9.Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled com

24、bination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182–191.10. H.Kaiser，et al.Dose-proportional pharmacokinetics of budesonide inhaled via Turbuhaler. Br J Clin Pharmacol,1999;48

25、,309-31611.Guilan Xiong,et al. Cellular & Molecular Immunology. 2008;5(4):287-291.,ICS的藥理學(xué),,,F,O,HO,,,,,,,,,,C = O,SCH2F,,,,,,OCOC2H5,CH3,,F,丙酸氟替卡松(FP),布地奈德(BUD),糠酸莫米他松(MF),,,CL,O,HO,,,,,,,,,,C = O,cl,,,,,,O,CH3,

26、,C,O,,,,,,,,CL,O,HO,,,,,,,,,,C = O,CH2OCOC2H5,,,,,,OCOC2H5,CH3,H,二丙酸倍氯米松(BDP),,,O,HO,,,,,,,,,,C = O,CH2OCOC2H5,,,,,,OCOC2H5,CH3,,幾種吸入性糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu),C21位游離羥基,,,,,,,O,HO,,,,,,,,,,C = O,CH2OH,,,,,,O,O,H,,,C,,,H,C3H7,,常見(jiàn)ICS藥學(xué)

27、特性比較,特性 莫米他松 BUD FP DEX,受體親和力 高(~18) 中 (9.4) 高 (18) 1,氣道滯留率 高 最高 高 低,水溶性(mg/L) 極低 (<0.1) 中 (14)

28、 極低 (0.04) 高(100),,,脂溶性(LogP) ? 4 3.24 4.52 2.6,,支氣管液溶解時(shí)間 ND 6 min >8h ND,Högger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998 and Miller-Larsson 2003,ICS

29、的起效速度,水溶性對(duì)ICS起效的影響,,COPD: Sputum Clearance of Budesonide and Fluticasone,fluticasone,budesonide,Harrison, 2009,Engel T, et al (1991),A single dose of budesonide causes a rapid improvement in FEV1,ICS起效時(shí)間比較,布地奈德3小時(shí)丙酸氟替

30、卡松12小時(shí)二丙酸倍氯米松3天內(nèi)莫米他松7小時(shí),Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:300,,,BUD2400 µg,Placebo,,,0,,10,20,,30,,40,p<0.05,Gibson PG, et al (2001),,Inhaled budesonide reduces sputum eosinophils within 6 hours,Sputum eosin

31、ophils(%),,(CHEST 2006; 130:1301–1311),FIGURE 1. Effect of 880 µg of fluticasone propionate on airway mucosal blood flow (Qaw) in 10 subjects without asthma and 10 subjects with asthma over a 90-min observation per

32、iod. Data are mean values?SE. BSL=baseline; mcL=microliters. Re-printed by permission from Kumar et al. 16,ICS (800ug)對(duì)氣道粘膜血流量的影響,皮膚變白實(shí)驗(yàn),吸入與周身糖皮質(zhì)激素的相關(guān)參數(shù)比較,*以地塞米松的強(qiáng)度為1,糖皮質(zhì)激素的二種作用機(jī)制,經(jīng)典機(jī)制——基因組機(jī)制 (genomic mechanism)胞內(nèi)受體, i

33、ntracellular glucocorticoid receptor, iGR非經(jīng)典機(jī)制——非基因組機(jī)制 (non-genomic mechanism)膜受體介導(dǎo)的特異性作用 (mGR),兩種GR受體的比較,Powell, et al. 1999 Endocrine,ICS快速收縮氣道血管的作用機(jī)制,Sympathetic neuronal cell,,,,,,,,,,,,,,,,Vascular smooth muscle

34、cell,,,,,,Norepinephrine,Extraneuronal uptake (metabolism),EMT,α1-adrenoreceptor,Corticosteroids,Neuronal uptake (re-use),? 提示,加大劑量,有利于ICS通過(guò)非經(jīng)典途徑快速起效,,Volovitz B, et al Effectiveness and safety of inhaled corticosteroid

35、s in controlling acuteasthma attacks in children who were treated in the emergency department: A controlled comparative study with oral prednisolone. J Allergy Clin Immunol 1998, 102: 605-9,,,,,,,,,,0,3,1,,時(shí)間 (小時(shí)),總體肺指

36、數(shù),,6,,9,,,12,,3,2,4,5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,強(qiáng)的松 2 mg/kg,布地奈德 1600 µg,,,布地奈德吸入在急性哮喘患者快速起效,,,,,,一項(xiàng)納入22例中重度哮喘兒童旨在觀察給予布地奈德和強(qiáng)的松后其最大呼氣流速和非指數(shù)的變化來(lái)了解二者有效性和安全性的的雙盲、對(duì)照研究：,pulmonary index,All children received SABA,ICS的作用強(qiáng)度

37、,各種ICS的內(nèi)在活性（Emax）相同，實(shí)際作用強(qiáng)度取決于：,與糖皮質(zhì)激素受體的親和力靶組織的藥物暴露量肺沉積率滯留時(shí)間,一個(gè)事實(shí)：,不同裝置的不同微粒的輸出量,0,10,20,30,40,50,60,,,,,,,,,,設(shè)定劑量 %,,,,,,,,,,,,,,,細(xì)的微粒量(< 4.7 mm),,粗的微粒量,Babyhaler,Aerochamber,都保,碟,霧化吸入器,,吸入裝置的差異,?,吸入糖皮質(zhì)激素的低/中/高劑量的

38、規(guī)范每日用量（兒童）,GINA 2009,100806040200-20,大鼠氣管以同位素標(biāo)記藥物表面灌流后滯留時(shí)間比較,(Miller-Larsson et al. 1994),布地奈德在氣道粘膜滯留時(shí)間長(zhǎng),布地奈德獨(dú)特的酯化作用,脂酶,微粒體ATP輔酶A,布地奈德-21脂肪酸酯 (無(wú)活性),布地奈德,C=O,O,HO,O,CH2OH,O,C,H,C3H7,,,,,,,,=,,,,,C=O,O,HO,O,O,C,

39、H,C3H7,,,,,,,=,,,,,CH2O-C-(CH2)nCH3,,=,O,,,Tunek et al. 1997,,,,,,,,,,氣道（%）,0,12,20,40,60,80,100,0,,,保留酯化反應(yīng),,抑制酯化反應(yīng),,,24,,,,,,,,,,,時(shí)間（小時(shí)）,體循環(huán)（%）,0,12,20,40,60,80,100,0,,24,,,,布地奈德在氣道和體循環(huán)中滯留時(shí)間的比較,T1/2 >18h,T1/2=2.8h,

40、布地奈德在體內(nèi)不同部位的酯化差異,BUD主要經(jīng)CYP3A4催化代謝，該酶主要分布于肝臟和消化道，貯留于呼吸道中的BUD幾乎不被代謝。,? 提示,布地奈德及其酯化物的大鼠氣道濃度時(shí)間過(guò)程,Magnus Jendbro, et al.Pharmacokinetics Of Budesonide And Its Major Ester Metabolite AfterInhalation And Intravenous Administra

41、tion Of Budesonide In The Rat. Drug Metabolism And Disposition.2001. 29:769–776,氣道BUD酯,氣道BUD,肺BUD,肺BUD酯,血漿BUD,,,,,2,6,24,1,10,100,1000,10 000,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Time (hours),氣道粘膜濃度 (pmol/g),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

42、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,***,Petersen H, et al (2001),布地奈德布地奈德酯氟替卡松,,,,,個(gè)體測(cè)量值***p<0.001,,布地奈德在人氣道粘膜上滯留時(shí)間更長(zhǎng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10-1,,,,,,,,,,,,,20分鐘,2小時(shí),6小時(shí),吸入后時(shí)間,10,組織內(nèi)平均放射活性(pmol/g/nmol),25.1%,7.1%,5.0%,I,

43、,,,布地奈德在氣道中的滯留時(shí)間更長(zhǎng),,,布地奈德,丙酸氟替卡松,倍氯米松,Ralph Brattsand,et al. Clin Thev: 2003;25[Suppl C]:C28-C41.,布地奈德 vs. 丙酸氟替卡松和倍氯米松 ：P=0.002,影響ICS治療作用和ADR的因素,治療作用(局部)ADR(吸收)激素受體親合力(F)激素受體親合力(F)肺部沉積率(B)首過(guò)代謝率(F)氣道滯留率(B)血漿半衰期

44、(F),,,水 溶 性 清除率 表觀分布 血漿 生物利用度藥物 (mg/ml) (L/h) 容積(L) 半衰期*(h) 口服 吸入BDP/BMP 0.1NN0.1/6.530 BUD14841832.81128氟替卡松 0.046981814.4<116,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的比較,,,*

45、靜注后,,(Derendorf H et al. 1998),表觀分布容積(Vd)是體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值 (Vd=D / C ),可反映藥物的分布特征,兩種ICS的體內(nèi)分布特征,,,血液,血液,全身組織,半衰期= 0.693 分布容積 / 清除率,肺部吸收是入血主要途徑,Brian J. Lipworth, et al.Drug Safety 2000; 23 (1): 11-33,假設(shè)所有4種藥的肺沉積程度(20%)相似，

46、但在實(shí)際中不同的劑型會(huì)不同,ICS全身副作用的比較,BUD,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,,,,,,,,,,,FP,BDP,吸入激素的劑量 (ug),Lipworth B et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;19:625-46,22 個(gè)劑量依賴(lài)實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果,腎上腺皮質(zhì)功能的抑制百分比,％,不同吸入激素血漿皮質(zhì)醇抑制程度的薈萃分析,布地奈德治療COPD患者未增加發(fā)生肺炎不良事件的風(fēng)險(xiǎn)（L

47、ancet）,AE = adverse event,Sin DD et al. Lancet 2009; 374:712–719.,,肺炎AEs：沙美特羅/氟替卡松 50/250μg bid較沙美特羅增加肺炎發(fā)生率 (FDA 分析),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,788,750,739,712,683,696,641,668,

48、601,655,591,629,574,614,561,598,541,583,525,561,511,549,497,527,483,238,234,SAL/FLU,Salm,至事件時(shí)間 (周),沙美特羅/氟替卡松50/250 µg,沙美特羅50 µg,,,有風(fēng)險(xiǎn)人數(shù),發(fā)生首次肺炎事件概率 (%),,,,,,,,,,,,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,791,8.1% vs 4.3%,SNDA for

49、 ADVAIR 250/50 October 2007: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/summary_review/2008/021077se2-029_SUMR.pdf,霧化吸入布地奈德>6個(gè)月對(duì)患兒HPAA功能無(wú)明顯影響,1.Zhan JY et al. Influence of Nebulized Corticosteroid on Hypothalamic -Pitui

50、tary -Adrenal Axis in Children with Asthma J Appl Clin Pediatr 2009;24:1244-6,血清皮質(zhì)醇（nmol/L）,24h尿游離皮質(zhì)醇與尿肌酐比值（nmol/mmoL）,各組間 P=NS,各組間 P=NS,一項(xiàng)回顧性研究，選取既往未使用過(guò)ICS治療的哮喘患兒，年齡為3.71±0.20歲的30例作為對(duì)照組，選擇已規(guī)律霧化吸入布地奈德超過(guò)6個(gè)月，起始劑量1000

51、μg/d逐漸減量至250μg/d或500μg/d并維持該劑量至少3個(gè)月的患兒60例，分為BUD250組（吸入BUD250μg）年齡為3.72±0.19歲、BUD500組（吸入BUD500μg）年齡為3.96±0.18歲，測(cè)定血清皮質(zhì)醇和24h尿游離皮質(zhì)醇與尿肌酐比值。,霧化吸入布地奈德對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸 (HPAA)功能無(wú)明顯影響1,霧化吸入布地奈德6個(gè)月對(duì)患兒骨代謝無(wú)明顯影響,一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、平行

52、研究，96例新診斷的哮喘患兒（平均年齡11.5±3.3歲）隨機(jī)分為4組，布地奈德400組(n=24) ：400ug/d，布地奈德800組(n=24) ：800ug/d，布地奈德800聯(lián)合VitD組(n=24) ：布地奈德800ug/d+維生素D 500IU，對(duì)照組(n=24) ：孟魯司特根據(jù)年齡5mg 或10mg 口服，研究吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)骨代謝的影響。,霧化吸入布地奈德對(duì)患兒骨生成指標(biāo)：骨鈣素(OC)、堿性磷酸酶(ALP)，

53、骨吸收指標(biāo) :Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽(sCTx)均無(wú)明顯影響1,1.Stelmach I, et al. Inhaled corticosteroids may have a beneficial effect on bone metabolismin newly diagnosed asthmatic children. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 24 (2011) 414-42

54、0,Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.,Normal pregnancy outcomes in apopulation-based study including 2968pregnant women exposed to budesonide,基于人群的研究2,968名孕婦使用布地奈德未產(chǎn)生不良影響,,,懷孕早期使用布地奈德,1995-

55、1998年總新生兒,發(fā)生率,,,,,,,,,,100000,10000,1000,100,10,,,,,,,,,,女孩,,,,,,,,,30,1,出生身長(zhǎng) (cm),35,40,45,50,25,20,65,,55,60,Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.,懷孕早期服用布地奈德，不影響新生兒身長(zhǎng),數(shù)據(jù)來(lái)自瑞典醫(yī)學(xué)出生登記中心：1995-1998年

56、的293,948名新生兒，其中2,968名母親在妊娠早期服用布地奈德,,50.8cm,,50.2cm,,,100000,10000,1000,100,10,,Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.,懷孕早期使用布地奈德，不影響新生兒體重,懷孕早期使用布地奈德,1995-1998年總新生兒,,,3630g,3500g,妊娠期哮喘控制不佳會(huì)增加多種不良事

57、件，包括早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低體重、圍產(chǎn)兒死亡和先兆子癇等； 指南強(qiáng)調(diào)了妊娠期哮喘控制的重要性，并推薦吸入性激素作為中重度哮喘孕婦的一線治療； 布地奈德是唯一被FDA批準(zhǔn)的妊娠藥物分級(jí)為B級(jí)的吸入性激素,,Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.,研究背景,小 結(jié),BUD具有親水性，易在粘液的水樣層溶解，快速與粘膜接觸，起效更迅速I(mǎi)CS可以