臨床藥學(xué)基礎(chǔ)20140322

1、臨床藥學(xué)基礎(chǔ),您最想從臨床藥學(xué)課學(xué)到的知識(shí)有？A 常見疾病的藥物治療 (59.8%)B 藥物治療的一般規(guī)律 (25.2%) C 醫(yī)院藥學(xué)日常工作內(nèi)容(9.3%)D 臨床藥學(xué)與您以后工作的關(guān)系(20.5%) E 常用藥物的正確使用及注意事項(xiàng)(31.7%)F 醫(yī)藥學(xué)科研的思路和方法 (16.8%) G 其它,以下課程中，有哪些是您學(xué)過(guò)的？,A 藥理學(xué) B 藥物化學(xué) C 藥劑學(xué) D 生物化學(xué) E 生理學(xué)

2、 F 內(nèi)科學(xué),G 外科學(xué)H 藥物動(dòng)力學(xué) I 生物藥劑學(xué) J 藥物治療學(xué)或相關(guān)學(xué)科 K 診斷學(xué)或相關(guān)學(xué)科 L 文獻(xiàn)檢索,共12門課，4人學(xué)過(guò)其中三門，40人學(xué)過(guò)其中兩門，34人學(xué)過(guò)一門，39人一門都沒(méi)有學(xué)過(guò),本節(jié)內(nèi)容,1. 藥理學(xué)基本作用2. 藥物的作用機(jī)制3. 藥物不良反應(yīng)4. 藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)5. 生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)5. 給藥方案設(shè)計(jì)的一般原則,藥物的基本作用歸納為三個(gè)方面：,（1）調(diào)節(jié)功能,,興奮（亢進(jìn)）,抑制,（

3、2）抗病原體及抗腫瘤,（3）補(bǔ)充不足,藥物的基本作用,藥物在生物體內(nèi)能夠發(fā)揮各種生理作用，本質(zhì)在于藥物與生物體內(nèi)的各種靶點(diǎn)產(chǎn)生特異性和非特異性結(jié)合，從而影響生物的各種生理過(guò)程。根據(jù)藥物與靶點(diǎn)在分子水平上的作用方式，藥物分為兩種類型：非特異性結(jié)構(gòu)藥物（Structural Nonspecific Drug)和特異性結(jié)構(gòu)藥物（Structural Specific Drug) 。,藥物作用機(jī)制,藥物作用的生物靶點(diǎn),受體 (包括離子通道）

4、酶核酸載體蛋白類脂糖類在目前的上市藥物中，以受體為靶點(diǎn)的占58％，以酶為靶點(diǎn)的占22％，核酸的占3％，其他靶點(diǎn)占17％。,受 體,受體是位于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別相應(yīng)化學(xué)信使并與之結(jié)合，產(chǎn)生某些生物學(xué)效應(yīng)的一類物質(zhì)。受體具有飽和性、親和性和特異性等特征。,1、受體的分類,受體,化學(xué)信使,化學(xué)信使主要有神經(jīng)遞質(zhì)和激素化學(xué)信使與受體的結(jié)合啟動(dòng)很多的生理活動(dòng)，在此過(guò)程中，化學(xué)信使可以不進(jìn)入細(xì)胞。,（1）神經(jīng)遞質(zhì),神經(jīng)遞質(zhì)是由神

5、經(jīng)末梢釋放的一些化學(xué)物質(zhì)，用于神經(jīng)系統(tǒng)向細(xì)胞傳遞信息，通常是一些小分子化合物，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺和5－羥基色胺等。,（2）激 素,激素由特別的腺體或細(xì)胞分泌，隨血液流遍全身并激活所有能識(shí)別它們的受體。 如：皮質(zhì)激素、性激素、生長(zhǎng)激素、胰島素等。,作用于受體的藥物,藥物,,受體拮抗劑,受體激動(dòng)劑,,直接作用激動(dòng)劑,間接作用激動(dòng)劑,直接作用拮抗劑,間接作用拮抗劑,,藥物能與受體直接結(jié)合，激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)的藥物。其中有分

6、為完全激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑。,（1）直接作用激動(dòng)藥,（2）間接作用激動(dòng)藥,通過(guò)多種間接的方式來(lái)增強(qiáng)內(nèi)源性配體的作用，通常這種藥通過(guò)增加內(nèi)源性配體的水平或延長(zhǎng)內(nèi)源性配體的作用時(shí)間。,（3）直接作用拮抗藥,藥物能與受體結(jié)合，具有較強(qiáng)的親和力而無(wú)內(nèi)在活性，并可拮抗激動(dòng)劑的藥物。,（4）間接作用拮抗藥,間接作用拮抗藥通過(guò)各種間接的方式來(lái)降低內(nèi)源性配體對(duì)受體的作用。,作用于酶的藥物,1、酶抑制劑,這類藥物的作用對(duì)象是酶本身，通過(guò)各種作用方式，降低或

7、消除酶的功能，從而影響由該酶催化的特定反應(yīng)而發(fā)揮療效作用。,,酶的催化過(guò)程,酶的作用機(jī)制,2、酶抑制劑的類型,（1）競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑與天然的底物競(jìng)爭(zhēng)酶的活性位點(diǎn),（2） 非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑非競(jìng)爭(zhēng)型抑制劑結(jié)合在酶的變構(gòu)位點(diǎn)上，使酶的活性位點(diǎn)發(fā)生變形，使其不能與正常的底物結(jié)合。,（3） 不可逆抑制劑,不可逆抑制劑一般與酶的氨基或羥基發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使酶的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生不可逆變化，從而完全失活。,1、DNA嵌入劑 這類藥物以嵌入折

8、疊的堿基對(duì)的方式與DNA結(jié)合，引起DNA雙螺旋扭曲，從而抑制DNA復(fù)制，阻止蛋白質(zhì)合成。主要有抗菌藥物和抗腫瘤藥物。,作用于核酸的藥物,2、烷化劑烷化劑含有一個(gè)親電性的官能團(tuán)，能夠與DNA或RNA上的堿基進(jìn)行反應(yīng)，破壞DNA或RNA的正常功能。,3.鏈切斷劑某些藥物能夠與DNA反應(yīng)，導(dǎo)致DNA鏈被切斷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。,作用于載體蛋白的藥物,載體蛋白是一類特殊的蛋白質(zhì)，能夠自由地在細(xì)胞膜上游動(dòng)，達(dá)到細(xì)胞的內(nèi)外表面，在生物體內(nèi)負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)重

9、要的極性分子，使之通過(guò)細(xì)胞膜。,載體蛋白抑制劑,某些藥物能夠抑制載體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)它的自然宿客。如三環(huán)類抗抑郁藥物，可卡因等。,藥物結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物活性之間的關(guān)系,稱為構(gòu)效關(guān)系(Structure-Activity Relationships, SAR),藥效團(tuán),早期的研究發(fā)現(xiàn),具有類似生物活性的化合物很多具有共同的結(jié)構(gòu)單元, 稱為藥效團(tuán)( pharmacophore).,嗎啡 （鎮(zhèn)痛藥）,N-甲基嗎啡 （肌松藥）,煙堿

10、（殺蟲劑）,N-甲基煙堿（肌松藥）,藥物與受體結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性,藥物作用的位點(diǎn)通常是生物大分子（蛋白質(zhì)，核酸等）上的一個(gè)小的區(qū)域，在三維空間上具有一定的特異性和相對(duì)剛性的結(jié)構(gòu)。,非甾類抗炎藥的結(jié)構(gòu)特征及其與受體的互補(bǔ)性,三、藥物的理化性質(zhì)與藥效的關(guān)系,藥物進(jìn)入體內(nèi)后, 需要經(jīng)歷吸收/分布/起效/代謝和排泄（ADME)等過(guò)程,藥物的活性受到藥物代謝性質(zhì)以及與靶點(diǎn)結(jié)合能力的影響.藥物最重要的理化性質(zhì)包括溶解度(Solubility), 分

11、配系數(shù)(Partition coefficient), 離解度(degree of ionization), 氧化還原電勢(shì)(oxidiation-reduction potentials)等.,1、藥物的溶解度和分配系數(shù),物質(zhì)在極性溶劑（如水）和非極性溶劑（如類脂）中的濃度比例叫分配系數(shù)。藥物在生物體內(nèi)主要是在水和脂肪、類脂之間分配，故通常稱脂水分配系數(shù)，可用下式表示：,P＝Co/Cw,lgP＝lgCo/Cw,Co表示藥物在有機(jī)相中的平

12、衡濃度(Mol/L)Cw表示藥物在水相中的平衡濃度 (Mol/L)P值越大,說(shuō)明藥物的脂溶性越高,分子結(jié)構(gòu)改變對(duì)分配系數(shù)產(chǎn)生顯著影響，一般在藥物分子內(nèi)引入非極性基團(tuán)使其脂水分配系數(shù)增大，引入極性基團(tuán)使其脂水分配系數(shù)減小。,引入下列基團(tuán)至藥物中，其lgP遞降順序大致為,－C6H5 > －CH3 > －Cl > －COOCH3 > －N(CH3)2 > －OCH3 > －COCH3 > －NO2

13、 > －OH > －NH3 >－COOH> －CONH2,不同的藥物根據(jù)其作用方式的不同,有不同的最佳P值!,一些需通過(guò)血腦屏障的藥物一般須具有較大的脂水分配系數(shù)，如作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。,取代基的疏水性常數(shù) （?）?(x) ＝ log PX – log PHPX : 有取代基 X 時(shí)的疏水常數(shù)；PH ：無(wú)取代基時(shí)的疏水常數(shù),log P = 2.13 + 0.86 - 0.02 = 2.97,2、藥

14、物的離解度,弱酸和弱堿類藥物具有一定的離解度，由于藥物僅以非離解形式通過(guò)生物膜，它們的生物利用度直接和它們?cè)隗w內(nèi)的離解程度相關(guān)，實(shí)際上較大地受體內(nèi)介質(zhì)pH的影響。,弱酸類藥物主要被胃吸收；而弱堿類藥物則主要通過(guò)小腸吸收（一般胃中pH＝1，小腸pH＝8）。,B + H+,,Henderson-Hassalbach方程：pKa＝pH ＋ log[酸形式]/[堿形式],例子：異戊巴比妥的離子化,pKa = 8.0,,例子：苯丙醇胺的離子化

15、,pKa = 9.4,大多數(shù)藥物和受體作用都涉及電荷間的相互作用，因此藥物分子結(jié)構(gòu)中有關(guān)原子的電荷狀況會(huì)對(duì)藥效產(chǎn)生明顯的影響。,局麻活性 R ED50 ( ?mol?ml-1 ) C2H5O－ 0.25 CH3O－ 0.60

16、 H2N－ 0.75 HO－ 1.25 H－ 6.00 O2N－ 7.4,3. 電子云密度,四、 空間因素對(duì)藥物活性的影響,1、原子間距離,多肽鏈的空間排列,一些藥物特性官能團(tuán)之間的距離,順

17、式無(wú)雌激素活性,2. 順?lè)串悩?gòu),抗精神病活性反式 > 順式,抑制纖維蛋白酶原激活因子 反式 > 順式,氯普噻噸,氨甲環(huán)酸,3. 立體異構(gòu),D-(-)-麻黃素 L-(+)-麻黃素 D-(-)-偽麻黃素 L-(＋)-偽麻黃素,麻黃素類增壓活性,,藥物不良反應(yīng)概念：藥物作用的兩重性：藥物對(duì)機(jī)體能

18、產(chǎn)生預(yù)防和治療作用，同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。治療作用：凡符合用藥目的或能達(dá)到防治效果的作用。 不良反應(yīng)：凡不符合用藥目的或產(chǎn)生對(duì)病人不利的反應(yīng)。 治療作用與不良反應(yīng)是藥物本身所固有的兩重性作用。,一、不良反應(yīng)的種類1、副作用：定義：指藥物在治療劑量時(shí)產(chǎn)生與治療目的無(wú)關(guān)的作用。 特點(diǎn)：與治療作用同時(shí)發(fā)生的藥物固有的作用。危害不大，可以自行恢復(fù)。 副作用可以隨著治療目的而改變。通常是不可避免的。,2、毒性反應(yīng)：定義

19、： 指藥物劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而引起的機(jī)體損害性反應(yīng)。急性毒性：劑量過(guò)大而立即發(fā)生。多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能慢性毒性：長(zhǎng)期使用而逐漸發(fā)生 。常損害肝、腎、造血器官及內(nèi)分泌等器官。,3、變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）定義：指少數(shù)人對(duì)某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)。特點(diǎn)：過(guò)敏體質(zhì)的患者易發(fā)生。與藥物的原藥理作用、使用劑量及療程無(wú)關(guān)。過(guò)敏體質(zhì)患者不易消退。可能存在交叉過(guò)敏現(xiàn)象：機(jī)體對(duì)一種以上的物質(zhì)存在過(guò)敏。,4

20、、后遺效應(yīng)：指停藥后原血要濃度已降至閾濃度以下時(shí)而殘存的藥理效應(yīng)。5、繼發(fā)反應(yīng)：是指藥物發(fā)揮治療作用所引起的不良后果。 6、特異質(zhì)反應(yīng)： 指少數(shù)病人對(duì)某些藥物特別敏感，產(chǎn)生作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應(yīng)。,7、三致 致畸作用致癌作用致突變作用,8、藥物依賴性：指病人連續(xù)使用某些藥物以后，產(chǎn)生一種不可停用的渴求現(xiàn)象。,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理 1、基本概念 藥物進(jìn)入體內(nèi)情況,,血液

21、系統(tǒng),,,,,,組織,靶器官,排泄,藥物,藥物,效應(yīng),藥動(dòng)學(xué),藥效學(xué),,藥動(dòng)學(xué)一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理1、基本概念? 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)，簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物在機(jī)體內(nèi)隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。? 體內(nèi)過(guò)程包括： 吸收(absorption) 、分布(distribution) 、 代謝(metabo

22、lism)、排泄(elimination) 。,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理1、基本概念,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸 收 ? 指藥物從給藥部位至大循環(huán)的過(guò)程。 ? 通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響。 兩個(gè)參數(shù)：吸收速度、吸收程度,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸 收 ?吸收速度：　參數(shù)Ka：?jiǎn)挝粫r(shí)間吸收的百分率

23、（1/h)。Ka越大，吸收越快。如同等劑量下，吸收越快(tmax小) ，Cmax越高。 ?靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程 ?其它給藥途徑按吸收速度排序： 腹腔＞吸入＞舌下＞直腸＞ 肌內(nèi)＞皮下＞口服＞皮膚,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸 收 影響吸收速度因素： ?藥物方面的因素：藥物性質(zhì)、劑型等。 ?機(jī)體方面因素：吸收面積、酸堿度、血液循環(huán)等。 ?給藥途徑：,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

24、2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸 收 去甲腎上腺素、氯化鉀、安定（地西泮）,,,,腎上腺素,皮下吸收慢,肌內(nèi)吸收快,組織血流量少,組織血流量多,,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸 收?吸收的程度參數(shù)AUC：生物利用度(bioavailability) 影響因素除以上因素外，值得關(guān)注兩個(gè)因素：首關(guān)效應(yīng)和腸肝循環(huán)。作用因素：酶（CYP3A4）、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體

25、內(nèi)的處置? CYP3A是肝臟及腸道中含量最豐富的藥物代謝酶，占肝臟CYP酶含量的30%，腸壁CYP總量的70%，據(jù)統(tǒng)計(jì)，已知大約38個(gè)類別150多種藥物是其底物，約50%的藥物全部或部分經(jīng)過(guò)其代謝。,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置? P－GP（p-glycoprotein)，是存在于細(xì)胞膜上的ATP結(jié)合盒（ABC）蛋白的主要的一種。它由MDR基因表達(dá)。能量依賴性的排出細(xì)胞內(nèi)的藥物或毒物，對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用。目前已證實(shí)

26、很多藥物為P－GP的底物。 如服用環(huán)孢素A時(shí)，同服胡柚汁（grapfuit juice), CsA AUC增加55%，Cmax 增加35%。有研究顯示纈沙坦可使腦中那非那韋濃度升高80倍。,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置? 腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation） 是指在膽汁中排泄的藥物或者代謝物（包括內(nèi)源性物質(zhì)），在小腸中移動(dòng)期間重新吸收返回肝門靜脈，重新進(jìn)入全身

27、循環(huán)，然后再經(jīng)肝臟分泌。 其意義視藥物的膽汁排泄量而定。如果藥物的膽汁排泄量大，則腸肝循環(huán)能使藥物在體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)。臨床表現(xiàn)：藥時(shí)曲線中出現(xiàn)雙峰甚至多峰現(xiàn)象；血藥濃度下降緩慢；消除速率常數(shù)，不能反映其真實(shí)值，半衰期延長(zhǎng)。,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 常見腸肝循環(huán)量較大的藥物 ? 激素類：己烯雌酚、雌三醇、異黃酮類； ? 洋地黃類：洋地黃毒苷、地高辛等； ? 鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱龋?? 抗生

28、素類：氨芐青霉素、氯霉素等； ? 解熱鎮(zhèn)痛藥：吲哚美辛、氟滅酸等； ? 其他：如卡馬西平。,64,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 ?吸收速度與療效的關(guān)系 當(dāng)濃度與療效相關(guān)時(shí),一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置? 吸收速度與療效的關(guān)系 吸收快并不總是我們所想要的，因?yàn)槲湛?，Cmax增大，易產(chǎn)生副作用。通過(guò)改變劑型可以延遲Tmax降低Cmax可明顯增加安全性（如安非他酮的緩釋形

29、式可減少驚厥發(fā)生的危險(xiǎn)性）。減少單次給藥劑量，增加用藥次數(shù)也可達(dá)到同樣的效果。,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置? 吸收速度與療效的關(guān)系 臨床實(shí)際問(wèn)題： 由于劑型不同致生物利用度不同，盡管按我國(guó)生物等效性標(biāo)準(zhǔn)（AUC在80－125%的范圍，Cmax在70－143%的范圍）是等效的，但是臨床使用還是有差別。這可以解釋病人為什么在開始的時(shí)候耐受，改用另一廠家的藥物后出現(xiàn)副作用或者用另一劑型替代后反彈。,一

30、、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?濃度與療效的關(guān)系 有些藥物療效與Cmax無(wú)關(guān)，而毒性與之有關(guān)，療效與Css(min)及AUC有關(guān)，如環(huán)孢霉素A，減慢吸收速度對(duì)治療有利。,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?濃度與療效的關(guān)系 時(shí)間依賴性與濃度（劑量）依賴性：抗菌藥物可分為時(shí)間依賴性和劑量依賴性兩種，前者可根據(jù)給藥時(shí)間的調(diào)整改變療效，后者可根據(jù)劑量調(diào)整（在一定范圍）提高療效。青霉素、頭孢菌素、紅霉

31、素、萬(wàn)古霉素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥，而氨基糖苷類抗生素和喹諾酮類則屬劑量依賴性抗生素。,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理 2、藥物在體內(nèi)的處置 ⑵分布 ?藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個(gè)臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布。 ?藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強(qiáng)度、速度、持續(xù)時(shí)間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關(guān)系。 ?再分布：藥物一旦進(jìn)入血液循環(huán)，藥物很快分布于各器官。首先向血流量大的器官（肝、肺、心）分布，然后再向血流量小的組織（腸、皮膚）

32、轉(zhuǎn)移。,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 ⑵分布 ?藥物與蛋白結(jié)合 高的蛋白結(jié)合率（90%以上），即使游離藥物占的比例很小，但具有重要意義，因?yàn)橹挥杏坞x藥物才能達(dá)作用點(diǎn)而產(chǎn)生作用。雖然結(jié)合物的數(shù)量從95%到90%的變化不是很大，但相應(yīng)的游離部分的變化可達(dá)5%到10%，使與作用點(diǎn)相平衡的有效藥物濃度增倍。,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 ⑵分布 ? 藥物與蛋白結(jié)合 因此，改變

33、游離藥物的結(jié)合率的任何情況均可改變作用部位的藥物的濃度和效應(yīng)的大小。 通常，使血漿蛋白的數(shù)量功能性降低的情況包括： a.營(yíng)養(yǎng)失調(diào)，如伴有嚴(yán)重的食欲減退; b.消瘦，如腎病綜合征; c.衰老; d.合并用藥競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑶消除 ---包括代謝與排泄 代謝：指原形藥物轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)物質(zhì)，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。 ?一般情況下，代謝使藥物活性降低，

34、極性增大，但也有例外，如前體藥物的活化。,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑶消除 ?用藥過(guò)程中，可受自身代謝、機(jī)體因素、病理因素及合用藥物的影響，使其代謝發(fā)生改變（苯妥英、卡馬西平、氟西?。?。氟西汀對(duì)CYP2D6、CYP3A4和CYP2C19代謝酶的抑制。 ?用藥過(guò)程中要考慮到活性代謝物。如氟西?。?-3日)　　 去甲氟西?。?-9日）；安定（48h）　去甲安定(100h)。,,,一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、

35、藥物在體內(nèi)的處置⑶消除 排泄：指原形藥物或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官排出體外的過(guò)程。 腎臟是藥物排泄的主要器官。此外也有從肺、膽囊、唾液、乳腺、汗腺及糞便排出。 影響藥物排泄的主要因素：腎功能 尿液的酸堿度 競(jìng)爭(zhēng)分泌機(jī)制（丙磺舒＋消炎痛）腸肝循環(huán),一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑶消除 ? 半衰期就是藥物從血漿中清除一半所需要的時(shí)間。 它也決定了達(dá)穩(wěn)態(tài)所需要的時(shí)間，達(dá)穩(wěn)態(tài)需經(jīng)5個(gè)半衰期（而不是5倍劑

36、量間隔）。,生物藥劑學(xué)基礎(chǔ),生物藥劑學(xué)：研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程(ADME)，闡明藥物的劑型因素、生物因素與藥效之間相互關(guān)系的科學(xué)。目的：正確評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量，設(shè)計(jì)合理劑型、處方及生產(chǎn)工藝，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，使藥物發(fā)揮最佳療效。藥效=f（化學(xué)結(jié)構(gòu)，劑型因素，生物因素）,,,影響藥效的因素,種族差異,性別差異,年齡差異,生理、病理差異,遺傳因素,藥物的理化性質(zhì),輔料性質(zhì)與用量,藥物配伍與相互作用,劑型及

37、用法,工藝、操作、貯存,療效副作用毒性反應(yīng),劑型因素,生物因素,藥效,,生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容,研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)研究新的給藥途徑與給藥方法研究中藥制劑的溶出度和生物利用度研究生物藥劑還的研究方法,生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容,1.研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系,溶解度,,篩選合適的鹽篩選不同的晶

38、型改善化合物結(jié)構(gòu)微粉化、包合物、固體分散體,,透過(guò)性,,胃中穩(wěn)定性,,代謝穩(wěn)定性（腸代謝）,,生物利用度好,溶出速率,,,,慢,好,快,,P-糖蛋白底物,,改善化合物結(jié)構(gòu),無(wú)影響,,,相互作用,以處方保護(hù)藥物,,不穩(wěn)定,研究代謝產(chǎn)物,,不穩(wěn)定,不好,增加脂溶性,不好,生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容,2.研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響,同種藥物的不同劑型可能產(chǎn)生不同藥理作用和療效固體制劑的處方和工藝會(huì)影響藥物溶出速率研究各

39、種劑型因素對(duì)藥物體外溶出速率的影響，為合理制藥提供科學(xué)依據(jù),生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容,3.根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑,結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng) pH敏感型 壓力敏感型 時(shí)間依賴型 酶依賴型胃內(nèi)漂浮制劑 胃內(nèi)容物密度生物黏附制劑 黏膜性質(zhì),生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容,4.研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn),,,,微粒由不同給藥方式進(jìn)入體內(nèi)后，產(chǎn)生對(duì)不同

40、部位的靶向性。如靜脈、腹腔內(nèi)、肌肉、皮下、淋巴注射、支氣管給藥或大腦內(nèi)、脊椎內(nèi)、關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥。,隔室靶向性,,,,應(yīng)用某種物理因素的改變而改變微粒的通透性，使其選擇性地釋放藥物。如溫度敏感型、PH敏感型等。,物理靶向性,,,,配體專一靶向性,,,,天然靶向性,微粒進(jìn)入體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞攝取，而主要分布在肝、脾、骨髓等器官。,在微粒上連接一種識(shí)別分子，即所謂配體，通過(guò)配體分子的特異專一地與靶細(xì)胞表面的互補(bǔ)分子相互作用而使微

41、粒在靶區(qū)釋放藥物。,生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容,5.研究新的給藥途徑與給藥方法,口服給藥,注射給藥,皮膚黏膜給藥,硝酸甘油各種給藥方法的作用特點(diǎn),生物利用度的問(wèn)題藥物穩(wěn)定性的問(wèn)題,生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容,6.研究中藥制劑的溶出度和生物利用度,對(duì)中藥制劑的體外釋放速率和生物利用度進(jìn)行研究，是中藥制劑趨向現(xiàn)代化的標(biāo)志之一生物藥劑學(xué)在中藥領(lǐng)域的研究對(duì)中藥新藥的開發(fā)、研制、合理用藥起到指導(dǎo)作用,疾病的治療：選擇最合適的治療手段，必要時(shí)聯(lián)合多種治療手

42、段（藥物治療、手術(shù)治療、運(yùn)動(dòng)療法、飲食療法等）藥物治療：內(nèi)科常見病、多發(fā)病的主要治療手段和基礎(chǔ)治療藥物治療要遵循一定的原則,藥物治療的一般原則,一、診斷明確后再用藥,診斷的依據(jù)：患者的癥狀、體征和必要的檢查癥狀（symptom)：患者主觀感受到不適或痛苦的異?；虿B(tài)改變體征（sign):醫(yī)生或其他人能客觀檢查到的改變,二、合理用藥原則,正確的選擇藥物正確的劑量正確的用法正確的給藥時(shí)機(jī)正確的聯(lián)合藥物避免不良反應(yīng)避免不良