腫瘤遺傳2010

1、腫瘤遺傳（P190–211）,本章主要內(nèi)容,腫瘤與遺傳的關(guān)系腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ),腫瘤泛指由一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物(neoplasm)。腫瘤細(xì)胞是一個(gè)累積了不同基因突變的體細(xì)胞。(這些突變共同導(dǎo)致了細(xì)胞增殖的失控，結(jié)果形成大量細(xì)胞的集合——腫瘤)腫瘤遺傳學(xué)是研究腫瘤與遺傳關(guān)系以及腫瘤發(fā)病的遺傳機(jī)理的一門學(xué)科。,一、腫瘤與遺傳的關(guān)系,（一）腫瘤發(fā)病的種族差異性不同種族或民族的人其易發(fā)的腫瘤不同，某些腫

2、瘤在不同種族中的發(fā)病率存在差異性，可能與不同種族的遺傳差異、長(zhǎng)期的飲食習(xí)慣以及環(huán)境等因素有關(guān)。,（二）腫瘤的家族聚集現(xiàn)象指有些腫瘤具有集聚在某些家族中的現(xiàn)象主要表現(xiàn)為癌家族和家族性癌,1、癌家族(cancer family) 指惡性腫瘤特別是腺Ca發(fā)病率高的家族,主要發(fā)生1~2種Ca發(fā)病年齡早男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等垂直傳遞AD遺傳,2、家族性癌(familial cancer)指一個(gè)家族中多個(gè)成員均患有的某種惡性腫

3、瘤,12~15%的結(jié)腸Ca患者有結(jié)腸Ca的家族史。部分患有乳腺Ca、胃Ca、肺Ca、肝Ca等常見癌腫的個(gè)體其一級(jí)親屬患同種Ca的幾率較一般人群高3~5倍。多基因遺傳.,(三)遺傳性腫瘤(hereditary tumor),一些由單個(gè)基因異常引起的符合孟德爾遺傳規(guī)律的腫瘤。均呈常染色體顯性遺傳(AD)。通常來源于神經(jīng)或胚胎組織。大多數(shù)為惡性，個(gè)別為良性且具有不同程度的惡變傾向（稱為遺傳性癌前病變）。,常見的遺傳性腫瘤及其相關(guān)基因

4、,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma, RB),發(fā)病情況：1/15000～1/28000；大多在2歲前發(fā)??； 惡性程度高。臨床癥狀：早期貓眼；后期失明?；蚨ㄎ唬?3q14.1-q14.2?？煞譃檫z傳型（AD）和非遺傳型。,（四）腫瘤遺傳易感性,指某些遺傳性缺陷或疾病具有的容易發(fā)生腫瘤的趨向性。主要包括三類疾?。喝旧w不穩(wěn)定綜合癥

5、染色體病 遺傳性免疫缺陷病,易發(fā)生chr斷裂及重排具有AR、AD和XR的遺傳特性具有不同程度的易患腫瘤的傾向,1、染色體不穩(wěn)定綜合癥,常見的染色體不穩(wěn)定綜合征及其易發(fā)腫瘤,細(xì)胞遺傳學(xué)改變———染色體結(jié)構(gòu)畸變率增加,細(xì)胞遺傳學(xué)改變———微核率增加,細(xì)胞遺傳學(xué)改變———姐妹染色單體交換率（SCE）增加,臨床表現(xiàn)：異常皮膚色素沉著：皮膚對(duì)紫外線敏感，受過日光照射的皮膚持續(xù)發(fā)紅、色素沉著、形成紅斑

6、、角化過度、甚至萎縮。其他表現(xiàn)：性發(fā)育不良、生長(zhǎng)遲緩、伴智力低下的神經(jīng)異常等。 細(xì)胞遺傳學(xué)改變：染色體斷裂及重排頻率增加。分子遺傳學(xué)改變：核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(NER)缺陷。疾病基因：多個(gè)。NER有30多種蛋白質(zhì)，XP至少有7種變異型。易發(fā)腫瘤：早發(fā)性皮膚癌（鱗狀上皮細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌）。,,著色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP ）,XP患者的皮膚表現(xiàn)—色素沉著,染色體數(shù)目異常引起的染色體病易并發(fā)惡性腫

7、瘤.21三體（先天愚型）患者易患急性白血病，比正常同齡兒童高10~20倍。18三體易患腎母細(xì)胞瘤。Klinefelter綜合征患者易患男性乳腺癌。,2、染色體病,機(jī)體正常的免疫監(jiān)視系統(tǒng)不僅能抵御外來抗原的侵入，也能排斥自身的突變細(xì)胞.免疫缺陷使突變細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視而發(fā)展成為腫瘤。Bruton型無丙種球蛋白血癥患者易患白血病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的近千倍。,3、遺傳性免疫缺陷病,二、腫瘤發(fā)生的遺傳基礎(chǔ),染色體畸變與腫瘤癌基因與腫瘤腫

8、瘤抑制基因與腫瘤腫瘤轉(zhuǎn)移基因和轉(zhuǎn)移抑制基因與腫瘤,（一）染色體畸變與腫瘤,1、Boveri的腫瘤染色體理論,腫瘤細(xì)胞是具有染色體異常的有缺陷的細(xì)胞——染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的表現(xiàn)(結(jié)果)染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因——染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的原因,2、染色體數(shù)目畸變與腫瘤,大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞為非整倍體（即異倍體）。同一腫瘤內(nèi)的不同細(xì)胞染色體數(shù)目波動(dòng)的幅度較大。一個(gè)腫瘤內(nèi)往往有1～2個(gè)生長(zhǎng)占優(yōu)勢(shì)或細(xì)胞數(shù)量比例最

9、大的干系(stem line)細(xì)胞系，干系細(xì)胞的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)(modal number) ，生長(zhǎng)處于劣勢(shì)的其他核型（數(shù)目）的細(xì)胞稱為旁系(side line) 。腫瘤的生長(zhǎng)主要是干系增長(zhǎng)的結(jié)果；如果腫瘤生長(zhǎng)的環(huán)境改變了，旁系也可發(fā)展為干系。,某肺癌干系：78條染色體,某腸癌干系：58條染色體,大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中都具有的某種特定類型的結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w。惡性腫瘤的特征之一。分為特異性標(biāo)記chr和非特異性標(biāo)記chr。,3、染色體結(jié)構(gòu)畸變

10、與腫瘤——標(biāo)記染色體,⑴ 特異性標(biāo)記染色體,指某一類型的腫瘤所特有的標(biāo)記chr。常見有“Ph染色體”和“14q+染色體”。,Ph染色體,慢性粒細(xì)胞白血病（CML ；1960年，Nowell）t(9;22）t(22pter→22q11::9q34→9qter)（1973，Rowley）（Ph染色體（22q－）其本質(zhì)就是9q34與 22q11斷裂后相互易位 所形成的一條比22號(hào)chr還小的近端著絲粒chr）首次證實(shí)了一種染色體畸

11、變與一種特異性腫瘤的因果關(guān)系，為Boveri的腫瘤染色體理論提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù),marker chromosome,Ph染色體,Ph染色體,,Ph”的臨床意義,確診“慢?！钡闹饕罁?jù)鑒別診斷“慢?！迸c“骨髓纖維化”的主要依據(jù)早期診斷衡量治療效果的指標(biāo)之一 Ph↓或消失→ 好轉(zhuǎn) Ph出現(xiàn)或↑ → 惡化,⑵ 非特異性標(biāo)記染色體,指可以出現(xiàn)在多種腫瘤細(xì)胞中的標(biāo)記chr，并不為某種腫瘤所特有。常見有：雙微

12、體（DM）、巨大近端著絲粒chr、巨大亞中著絲粒chr（巨A染色體）等。,（二）癌基因與腫瘤,1、癌基因的發(fā)現(xiàn),癌gene最早發(fā)現(xiàn)于病毒體內(nèi)以Rous肉瘤V的致癌過程為例說明癌基因的發(fā)現(xiàn)及其致癌原理,Rous肉瘤V（RNA病毒）,V的RNA,感染宿主 細(xì)胞,,V逆轉(zhuǎn)錄酶,,V的DNA,,整合于宿主細(xì)胞的DNA分子中,轉(zhuǎn)錄,,V的RNA,翻譯,,V的蛋白質(zhì),A：V的外殼蛋白B：V的反轉(zhuǎn)錄酶C：腫瘤特異性抗原,,轉(zhuǎn)移,,宿主

13、細(xì)胞膜上,,膜的結(jié)構(gòu)和功能改變,,癌細(xì)胞,2、癌基因的定義及分類,癌基因(oncogene)是指正常人體和動(dòng)物細(xì)胞以及致癌病毒體內(nèi)所固有的能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列或DNA片段。,癌基因的分類,病毒癌基因(V-onc)：存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組內(nèi)的一段 核苷酸序列。細(xì)胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎動(dòng)物和人類的正常細(xì)胞中的與病毒癌基因同源的核苷酸序列。,,,,,,,,3、細(xì)胞癌gene的分類,生長(zhǎng)因子類(growth facto

14、r) 信息轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白類(single transduction protein) 蛋白激酶類(protein kinase)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類(transcription factor),單拷貝的結(jié)構(gòu)gene。癌基因是正常細(xì)胞中的一些基因，個(gè)體發(fā)育早期與細(xì)胞正常功能有關(guān)。個(gè)體發(fā)育后期失活成為原癌基因(proto oncogene)。如果這些基因被激活成為有活性的癌基因（活化癌基因）在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面異

15、常即可異常表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。,4、細(xì)胞癌gene的特點(diǎn),癌基因可能的激活方式或途徑有多種形式。,5、細(xì)胞癌gene的致癌原理,⑴ 病毒誘導(dǎo),逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTR）插入到 c-onc附近或內(nèi)部，使癌基因激活。LTR含強(qiáng)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子。,⑵ 點(diǎn)突變,c-onc發(fā)生單個(gè)堿基的替換，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變。,膀胱癌癌基因位于11P13,包括4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子。,c-onc的數(shù)量增加使表達(dá)增

16、加，產(chǎn)生過量的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。,⑶ 癌基因擴(kuò)增,癌基因擴(kuò)增的細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn) 雙微體（DMs）:一對(duì)獨(dú)立存在的小染色體。 均染區(qū)（HSRs）：一段環(huán)狀約1Mb長(zhǎng)的DNA片段。,⑷ 基因易位→啟動(dòng)子插入或融合基因形成,染色體結(jié)構(gòu)重排使原無活性的癌基因移至某些強(qiáng)大啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被激活或者由于易位而改變了基因結(jié)構(gòu)并與其他高表達(dá)的基因形成所謂的融合基因。,8q24： c-myc14q32: IGH 75％: t(8

17、;14)(q24;q32)→14q＋染色體22q11: IGL 16％: t(8;22)(q24;q11) 2q12: IGK 9％: t(8; 2)(q24;q12),Burkitt淋巴瘤(BL) ———啟動(dòng)子插入 8號(hào)染色體上的c-myc移至14、22、2號(hào)染色體上的IG基因附近而被激活.,9q34.1: C-ABL22q11: BCR1t(9;22)(q34;q11)→Ph 染色體BCR1-ABL

18、：8.5kb mRNA→210kDa pr.,慢性粒細(xì)胞白血病(CML) ———形成融合基因 9號(hào)染色體上abl基因與22號(hào)染色體上bcr基因融合形成 BCR1/ABL融合基因而被激活。,,9號(hào)斷裂點(diǎn):第1外顯子,融合基因,CGL融合蛋白—P210,ALL融合蛋白—P190,,22號(hào)兩斷裂點(diǎn)：第1、2外顯子（ALL），第10、11外顯子（CGL）,,,,（三）腫瘤抑制基因與腫瘤,1、腫瘤抑制基因的定義及分類,腫瘤抑制基因(t

19、umor suppressor gene)或抑癌基因，是人類正常細(xì)胞中存在的能夠抑制腫瘤發(fā)生的一類基因。也稱抗癌基因(anti-oncogene)、隱性癌基因(recessive oncogene)。,腫瘤抑制基因的種類,多種：Rb、P53、WT、NFl、DCC、APC、 MCC等。已定位于人染色體的不同區(qū)帶。編碼的蛋白及功能各不相同，大多涉及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。,2、腫瘤抑制基因的特點(diǎn),抑癌基因是以一對(duì)等位gene的形式存在。如Rb/r

20、b。抑癌gene的作用方式——雜合性丟失（LOH） 抑癌gene一般處于雜合子的狀態(tài)。當(dāng)抑癌gene的雜合子（如Rb/rb）再發(fā)生一次突變成為隱性純合子（rb/rb）時(shí)（即兩個(gè)等位gene都發(fā)生突變或缺失而喪失功能），細(xì)胞內(nèi)正常的抑制作用消失，最終導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，此即抑癌gene的雜合性丟失是細(xì)胞癌變的關(guān)鍵。,（四）腫瘤轉(zhuǎn)移基因與腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因,1、腫瘤轉(zhuǎn)移基因（tumor metastatic gene),指基因的表達(dá)和

21、改變能促使和導(dǎo)致腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的基因。腫瘤的轉(zhuǎn)移是多種腫瘤轉(zhuǎn)移基因異常表達(dá)的結(jié)果。過量表達(dá)是維持腫瘤轉(zhuǎn)移的必要條件。Mts-1基因、Tiam-1基因。,2、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因 (tumor metastasis suppressor gene),能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移形成的基因。,類型通過增強(qiáng)或提高腫瘤細(xì)胞在宿主體內(nèi)的免疫原性來抑制腫瘤在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移。如：MHC-1基因、H-2K基因、WDNM基因。通過表達(dá)蛋白質(zhì)抑制參與轉(zhuǎn)移的基因的產(chǎn)物，

22、達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的效果。如：TIMP基因、nm23基因、CD44基因、DCC基因、KAI-1基因。,與抑癌基因的區(qū)別。 抑癌基因：抑制惡性表型 腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因：抑制轉(zhuǎn)移表型,本章重點(diǎn),腫瘤與遺傳的關(guān)系腫瘤的標(biāo)記染色體癌基因、抑癌基因的概念和作用機(jī)制,本章復(fù)習(xí)題名詞概念癌家族、家族性癌、遺傳性腫瘤、腫瘤遺傳易感性標(biāo)記染色體、特異性標(biāo)記染色體、非特異性標(biāo)記染色體癌基因、細(xì)胞癌基因、病毒癌基因、腫瘤抑制基因、雜合性丟