氨苯砜在皮膚科的應(yīng)用作者陳樹民

1、,氨苯砜在皮膚科的應(yīng)用,陳 樹 民山東省皮膚病性病防治研究所2007年11月26日,歷 史,1908年Fromm 和Wittmann首先合成 1935年開始應(yīng)用磺胺藥進(jìn)行臨床抗菌實(shí)驗(yàn) 1937年發(fā)現(xiàn)氨苯砜有抗多種病原微生物作用，鏈球菌，葡萄球菌，淋球菌，肺炎球菌，麻風(fēng)菌，結(jié)核桿菌；但毒性太大，對(duì)人無實(shí)用性 1939年Domagk因發(fā)現(xiàn)偶氮磺胺的抗菌作用獲諾貝爾獎(jiǎng)提名,,1941年開始1943年報(bào)告Promin治療麻風(fēng)194

2、5年DDS治療麻風(fēng)1949年開始大規(guī)?？咕R床研究1950年葡萄牙人誤認(rèn)為皰疹性皮炎是一種感染性疾病，應(yīng)用砜類藥物治療獲得成功，并得到公認(rèn)；隨后，由于青霉素和其他抗菌素的問世，改變了DDS的臨床應(yīng)用。,主要臨床用途,感染性疾病麻風(fēng)病瘧疾卡氏肺囊蟲肺炎的治療和預(yù)防非感染性疾病,藥理學(xué),幾乎全部從消化道吸收口服血漿濃度2-8h 達(dá)高峰半衰期20-30h連續(xù)服用100mg/d,血漿濃度穩(wěn)定在2-6?g/L70%與血漿蛋白

3、結(jié)合分布全身各組織，肝、腎較高，停藥后3周仍可測(cè)到,代謝,肝臟 N-乙?；?無毒性) N-羥基化(有毒性) 85%以葡萄糖甘酸形式由尿排泄,10%從膽汁排泄,單次口服,24h排泄50%(丙磺舒降低排泄，利福平增加排泄),DDS的代謝,氨苯砜 N-羥基化 乙酰化細(xì)胞色素p450 N-乙?；D(zhuǎn)

4、化酶 羥胺 乙酰DDS (毒性) 結(jié)合物 (無毒性) 尿排泄,,,,,,,,作用機(jī)理,抗菌和抗原蟲作用機(jī)理與磺胺藥一樣，抑制二氫葉酸的合成； 抗炎作用機(jī)理與抗菌作用不同，目前尚不完全明了，對(duì)以嗜酸性和嗜鹼性浸潤粒細(xì)胞性皮病有較好的療效；,干擾髓過氧物酶

5、-氫-鹵化物介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用,氨苯砜 歧化 髓過氧化物酶炎癥部位 過氧化 過氧化氫 次氯酸 嗜中性粒細(xì)胞 陰離子

6、殺菌作用 組織損傷,,,,,,,,,,抑制嗜中性粒細(xì)胞溶酶體酶；穩(wěn)定嗜中性粒細(xì)胞溶酶體，抗氧化；抑制嗜中性粒細(xì)胞的趨化性。,皮膚科臨床應(yīng)用,痤瘡: 個(gè)案報(bào)告,開放實(shí)驗(yàn)不如維甲酸主要用于爆發(fā)性痤瘡 白塞氏病: 個(gè)案報(bào)告,對(duì)潰瘍和皮膚表現(xiàn)效果明顯,需對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí),皮膚科臨床應(yīng)用,大皰性類天皰瘡個(gè)案報(bào)告；Mayo診所84例中6例有效，其中5例完全控制18例報(bào)告中8例(44%)完全緩解,6例(33%)部分控制13例

7、復(fù)發(fā)頑固性病人,DDS作為輔助治療有效控制,使激素減量；替代用藥(激素禁忌癥,副作用等停藥)輔助治療,,瘢痕性類天皰瘡： 24例中,20例(83.3%)部分或完全緩解； 105例眼類天對(duì)照研究,DDS組無效2%,環(huán)磷酰胺組無效8%,硫唑嘌呤組無效9%； 104例眼類天,1/3完全緩解不必維持治療,1/3部分緩解需維持治療,1/3部分有效；多數(shù)病人有效,作為一線藥物嚴(yán)重者(多器官損害)加用免疫抑制劑,,EBA個(gè)案報(bào)告；兒

8、童病例效果優(yōu)于成人型；與激素聯(lián)合應(yīng)用；持久性隆起性紅斑個(gè)案報(bào)告；早期應(yīng)用（白細(xì)胞聚集期）,,Kaposi肉瘤個(gè)案報(bào)告對(duì)經(jīng)典型有效，對(duì)HIV相關(guān)型無效需臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)。線狀I(lǐng)gA大皰性皮病成人型/兒童型均有效,兒童型好于成人型；無效者加小劑量激素。,,紅斑狼瘡 盤狀和亞急性皮膚型：不如氯奎，其他療法無效可試用； SLE蕁麻疹性血管炎有較好療效； 大皰性SLE為一線藥物； 粘膜損害和環(huán)狀損害效果好； 血小板減少

9、有較好療效（個(gè)案報(bào)告）；,,足菌腫病聯(lián)合抗菌素和抗真菌藥有較好療效；脂膜炎小葉性脂膜炎效果好(?-1抗胰蛋白酶缺乏),,天皰瘡 個(gè)案報(bào)告，不推薦常規(guī)用；皰疹樣天皰瘡 首選(100-300mg/d),特別對(duì)低滴度或抗體陰性者; 單用或聯(lián)合激素或免疫抑制劑；,,IgA天皰瘡首選,可聯(lián)合用藥；壞組性膿皮病個(gè)案報(bào)告,不推薦首選；對(duì)惡性膿皮病，激素?zé)o效時(shí)可試用；,,復(fù)發(fā)性多軟骨炎個(gè)案報(bào)告有效,由于復(fù)發(fā)性和無特效療法,

10、激素和DDS為首選；蜘蛛叮咬減少病情嚴(yán)重性和組織壞死,治療重癥者;,,角層下膿皰病有較好療效，可用于與膿皰性銀屑病的鑒別診斷；蕁麻疹血管炎綜合征多數(shù)病人有效，可試用于頑固性病人；白細(xì)胞破碎性血管炎個(gè)案報(bào)告，需對(duì)照研究；,其 他,持久性多形紅斑Rosai-Dorfman病深部紅斑狼瘡特發(fā)性白色萎縮Sweet 綜合征特發(fā)性血管水腫嗜酸性膿皰性毛囊炎(單用或聯(lián)合激素)脫發(fā)性毛囊炎癢疹,,持久性色素異常

11、性紅斑放線菌病(聯(lián)合氨丁卞霉素)蕁麻疹樣毛囊性粘蛋白病泛發(fā)性環(huán)狀肉芽腫色素性癢疹妊娠類天妊娠皰疹,毒副作用,藥理學(xué)(劑量依賴性)過敏反應(yīng)特異性體質(zhì)性副作用,高鐵血紅蛋白血癥,100mg/d, 產(chǎn)生15%的高鐵血紅蛋白血癥，20%以內(nèi),無臨床意義；30% 頭暈,惡心,心動(dòng)過速；55% 嗜睡,昏迷,意識(shí)喪失；70% 致命,,毒性是由于DDS的羥胺代謝產(chǎn)物所致DDS羥胺與氧血紅蛋白(Fe2+)反應(yīng)形成高鐵血紅蛋白

12、(Fe3+)在G6P脫氫酶或谷光甘肽還原酶缺乏癥容易發(fā)生；治療: 靜脈注射美藍(lán)（1%50-100m靜滴）,粒細(xì)胞缺乏癥,特異性體質(zhì)性的,原因不清,非劑量依賴性； 1958年首例報(bào)告,皰疹樣皮炎患者； 1970年報(bào)告16例美軍士兵服用25mg/d DDS預(yù)防瘧疾,死亡50%； 非洲應(yīng)用maloprim (乙嘧啶+DDS) 預(yù)防瘧疾； 1986年首例麻風(fēng)病人服用DDS發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥; DDS用于治療各種皮膚病陸續(xù)報(bào)告;,,皰

13、疹樣皮炎病人發(fā)生率較高,1/240-425；免疫狀態(tài),營養(yǎng)狀況,種族有關(guān)；治療:造血生長因子,氨苯砜超敏綜合癥Dapsone Hypersensitivity Syndrome,Lowe 和Smith(1949)在尼日利亞首次報(bào)告麻風(fēng)病人中用DDS治療2～3周后出現(xiàn)發(fā)熱、肝炎、淋巴結(jié)腫大和周圍血中單核細(xì)胞增高,臨床上類似單核細(xì)胞增多癥,稱為腺熱(glandular fever). Allday等于1951年命名為DDS綜合征。

14、 發(fā)生于用藥后4-12周,非劑量依賴性;,DDS超敏綜合征在DDS臨床應(yīng)用初期，文獻(xiàn)有所報(bào)告，但不多，1981年以后關(guān)于其報(bào)告日益增多，與MDT推廣應(yīng)用相一致。原因： 1、應(yīng)用廣泛 2、認(rèn)識(shí)提高,DDS綜合征發(fā)生率報(bào)告 Lowe(1951):尼日利亞 2% ; Smith(1988):1980 -1986年發(fā)現(xiàn)24例(泰國北部);Richardus等(1989):1970～1982年1%,

15、 1982 ～1988年3.6%;Roge(1994):印度 1.3%; 臬管蔚(1995):MDT前1357例住院病人中無DHS，1986 ～1994年發(fā)現(xiàn)24例新病人中12.5%為DHS。2005年Agrawal 報(bào)告尼泊爾Dharan Koirala 衛(wèi)生研究所1998-2003年26例 （2%）。,Leta等(2002):復(fù)習(xí)了1956 ～2001年15個(gè)麻風(fēng)流行國家文獻(xiàn)中

16、的DHS,1980年以后報(bào)告108例； 其中： 全型62例,占57.4%(發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)病變和肝炎). 不完全型占總數(shù)的42.6%。 死亡占總數(shù)的12.96%。 完全型中死亡率為9.6%。 死亡與肝損傷無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,臨床表現(xiàn),發(fā)熱:皮疹:單核細(xì)胞增多征樣皮疹,重癥多型性紅班,中毒性表皮壞死松解癥,病毒樣疹；內(nèi)臟損害:肝脾腫大、黃疸、淋巴結(jié)腫大;肺、腎損害實(shí)驗(yàn)室檢查可見轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶、膽紅素升高，血紅蛋白降

17、低,白細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞增多,外周血可見異型淋巴細(xì)胞, 溶血性貧血,血沉增快等。 病程不定,可持續(xù)4周,尼泊爾26例DHS臨床表現(xiàn),,尼泊爾26例DHS實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果,,該病易被誤診為傳染性單核細(xì)胞增多癥.臨床上通常將具有傳染性單核細(xì)胞增多癥表現(xiàn)的DDS反應(yīng)稱為完全性氨苯砜綜合征；缺乏淋巴結(jié)病變或肝損害、以及傳染性單核細(xì)胞增多癥表現(xiàn)的DDS反應(yīng)稱不完全性氨苯砜綜合征.,,,治療原則住院；停止所有治療藥物,包括DDS、RF

18、P等,大劑量皮質(zhì)類固醇,如氫考200mg/d,氟美松10mg/d,甲潑尼龍40～60mg/d,潑尼松40 ～60mg/d ;視病情好轉(zhuǎn)而逐漸減量.一般皮損在2-8周左右消退,各種參數(shù)在1 ～2個(gè)月恢復(fù).少數(shù)因肝功能衰竭而致死亡.,抗菌素、抗過敏；護(hù)肝等支持療法；對(duì)癥療法。,副作用及監(jiān)測(cè),其他問題,哺乳和孕婦:危險(xiǎn)性很小,但最好用于必要時(shí);增加DDS耐受性;西米替丁Cimetidine, 降低DDS氧化成羥胺;抗氧化劑:Vi