【病理生理學(xué)】第八章-彌散性血管內(nèi)凝血(孔小燕)

1、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) Disseminated Intravascular Coagulation,病理生理教研室 孔小燕,正常機(jī)體的凝血和抗凝功能,,機(jī)體的止、凝血功能（視頻）,血管的止血功能血小板的止血作用血液凝固反應(yīng),血液凝固,一系列凝血因子相繼酶解激活的過(guò)程凝血酶和纖維蛋白凝塊的形成瀑布效應(yīng),抗凝機(jī)制,細(xì)胞抗凝系統(tǒng)單核巨噬細(xì)胞肝細(xì)胞體液抗凝系統(tǒng)抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ) 肝素蛋白C系統(tǒng)（PC）,,

2、纖溶系統(tǒng),,,XIIa、激肽釋放酶,tPA、uPA,,纖維蛋白（原）,纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）,,各種組織 EC,腎臟,,,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),,血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝功能,產(chǎn)生ATIII、TFPI等抗凝物質(zhì)細(xì)胞膜上表達(dá)TM，激活PC抗凝分泌釋放t-PA和PAI-1生成和釋放PGI2,,凝血/抗凝功能異常低/無(wú)纖維蛋白原血癥、原發(fā)性和繼發(fā)性纖維蛋白溶解血小板減少性紫癜血友病凝血-抗凝失衡DIC,DIC的概念,是臨

3、床常見(jiàn)的病理過(guò)程。由于某些致病因子的作用，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物質(zhì)入血，凝血酶增加，進(jìn)而微循環(huán)中形成廣泛的微血栓。微血栓形成中消耗了大量凝血因子和血小板，繼發(fā)性纖溶功能增強(qiáng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的出血、休克、器官功能障礙和溶血性貧血等臨床表現(xiàn)。,第一節(jié) DIC的病因與分類(lèi),,一、發(fā)病原因,,感染性疾病,細(xì)菌感染、敗血癥病毒性肝炎流行性出血熱病理性心肌炎,腫瘤性疾病,消化系統(tǒng)胰腺癌、結(jié)腸癌、食管癌、膽囊癌、肝癌、胃癌血

4、液系統(tǒng)白血病泌尿系統(tǒng)前列腺癌、腎癌、膀胱癌女性生殖系統(tǒng)絨毛膜上皮癌、卵巢癌、子宮頸癌、惡性葡萄胎,婦產(chǎn)科疾病,流產(chǎn)妊娠中毒癥子癇及先兆子癇胎盤(pán)早期剝離羊水栓塞子宮破裂宮內(nèi)死胎腹腔妊娠剖腹產(chǎn)手術(shù),創(chuàng)傷及手術(shù),嚴(yán)重軟組織創(chuàng)傷擠壓綜合征大面積燒傷前列腺、肝、腦、肺、胰腺等臟器大手術(shù)、器官移植術(shù)等,藥源性DIC,多發(fā)生在用藥2~24小時(shí)之間DIC的病情迅猛呈急性型出血癥狀明顯預(yù)后較好機(jī)制涉及過(guò)敏反應(yīng)、

5、藥物對(duì)機(jī)體的毒性損傷、抑制纖維蛋白溶解和血管活性劑使血管收縮導(dǎo)致的缺氧。,其他疾病,內(nèi)毒素休克、嚴(yán)重的出血或過(guò)敏性休克、大面積心梗、異型輸血等。,二、影響DIC發(fā)生和發(fā)展的因素,單核吞噬細(xì)胞功能受損嚴(yán)重肝功能疾病 血液高凝狀態(tài)微循環(huán)障礙機(jī)體纖溶系統(tǒng)功能降低,單核吞噬細(xì)胞功能受損,清除促凝物質(zhì)，如內(nèi)毒素、含TF的細(xì)胞碎片、Ag-Ab復(fù)合物。吞噬清除活化了的凝血因子、纖維蛋白、纖維蛋白單體、FDP和紅、白細(xì)胞碎片等。見(jiàn)于

6、長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、反復(fù)感染或嚴(yán)重肝病,嚴(yán)重肝功能疾病,引起肝病的病因：肝炎病毒、Ag-Ab復(fù)合物和某些藥物等可引起凝血系統(tǒng)激活。急性肝壞死時(shí)可釋放大量TF和溶酶體酶（抗）凝血因子很多在肝臟產(chǎn)生和滅活，嚴(yán)重肝病患者，維持機(jī)體凝血、抗凝的平衡能力低。,血液高凝狀態(tài),原發(fā)性高凝狀態(tài)見(jiàn)于遺傳性ATⅢ、PC缺乏癥等；繼發(fā)性高凝狀態(tài)見(jiàn)于惡性腫瘤、白血病等。妊娠后期或老年生理性高凝狀態(tài)。酸中毒可使EC受損，肝素抗凝活

7、性減弱，凝血活性和血小板聚集性增高，是嚴(yán)重缺氧(如循環(huán)功能障礙)時(shí)引起血液高凝狀態(tài)的重要原因。,微循環(huán)障礙,1.休克等原因引起微循環(huán)障礙時(shí)，微循環(huán)內(nèi)血流緩慢，血液粘度增高，血流淤滯；2.兒茶酚胺代謝產(chǎn)物有活化血小板、激活凝血過(guò)程的作用；3.休克導(dǎo)致組織細(xì)胞缺氧壞死，引起TF大量釋放，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)；4.休克導(dǎo)致血管通透性增加，血液濃縮；5.休克引起代謝性酸中毒,微循環(huán)障礙,休克引起微循環(huán)障礙時(shí)，微循環(huán)內(nèi)血流緩慢，血液粘度增高，血流淤

8、滯。促凝物質(zhì)、活化的凝血因子和纖維蛋白聚合物不能及時(shí)清除；微循環(huán)灌流障礙的局部缺血缺氧使血管內(nèi)皮損傷；肝腎功能降低使機(jī)體難以清除促凝物質(zhì)和活性凝血因子。,機(jī)體纖溶系統(tǒng)功能降低,高齡吸煙妊娠后期糖尿病患者臨床上不恰當(dāng)?shù)厥褂美w溶功能抑制藥物,第二節(jié) DIC的發(fā)病機(jī)制,,發(fā)病機(jī)制,凝血和抗凝平衡破壞!!!,一、凝血系統(tǒng)強(qiáng)烈激活,,組織損傷，激活外源性凝血系統(tǒng),Tissue Factor,,,內(nèi)皮細(xì)胞損傷,膠原暴露，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)；

9、釋放組織因子，激活外源性凝血系統(tǒng)；激活血小板損傷的EC抗凝功能障礙,內(nèi)皮細(xì)胞損傷為什么會(huì)導(dǎo)致DIC？,,,,,,,,血小板粘附在內(nèi)皮下膠原。,血小板不可逆聚集并釋放,在ADP作用下，血小板變形,微血栓內(nèi)的血小板,血細(xì)胞大量破壞，血小板激活,釋放ADP、TXA2等促凝物質(zhì)形成血小板團(tuán)塊粘附、聚集和釋放釋放ADP細(xì)胞膜磷脂誘導(dǎo)表達(dá)組織因子,,,促凝物質(zhì)入血,Thrombin,Prothrombin,,二、抗凝系統(tǒng)

10、受到抑制,（一）抗凝血酶減少抗凝血酶Ⅲ（AT－ Ⅲ）：肝細(xì)胞合成作用：滅活FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ（二）蛋白C系統(tǒng)受到抑制,,蛋白C（PC)系統(tǒng)包括PC、PS、血栓調(diào)理蛋白（TM）和蛋白C抑制物PC由肝臟合成，以酶原形式存在,,APC的作用： （1）水解Ⅴa、Ⅷa （2）限制Ⅹa與血小板的結(jié)合 抗凝 （3）刺激纖溶酶原激活物的釋放 促纖溶 （4）滅活纖溶酶原激活物的抑制物蛋白S： 存在于血管內(nèi)皮

11、或血小板膜上 作為APC的受體或協(xié)同APC的作用。血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）： 降低其凝血活性TM與Ⅱa結(jié)合 增強(qiáng)其激活PC的作用,血管舒縮性和血液流動(dòng)性的改變,擴(kuò)血管物質(zhì)NO、PGI2減少縮血管物質(zhì)ET、TXA2增多血管通透性增大，局部血液粘度增加,三、繼發(fā)性纖溶激活,凝血過(guò)程中形成的凝血酶、激肽釋放酶、Ⅺa、Ⅻa可以激活纖溶酶原凝血過(guò)程中產(chǎn)生的纖維蛋白

12、、緩激肽可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA組織損傷釋放纖溶酶原,,內(nèi)源性激活途徑：纖溶酶原 FⅫa、 FⅪa、 FⅡa、激肽釋放酶 纖溶酶 外源性激活途徑(主要）：纖溶酶原 組織型纖溶酶原激活物(t-PA) 尿激酶（u-PA)

13、 纖溶酶,,,纖溶酶的作用：抗凝 1.水解凝血的終產(chǎn)物－－纖維蛋白 2.水解凝血酶FⅤ、FⅧ、FⅫ 纖溶系統(tǒng)的負(fù)向調(diào)節(jié)物 ： 纖溶酶原激活物抑制物（PAIs）可抑制PAs α2抗纖溶酶(α2－AP)可抑制纖溶酶,四、細(xì)胞因子釋放,IL-1（TF表達(dá)增效劑）IL-6（介導(dǎo)凝血過(guò)程的活化）TNF（過(guò)度生成TNF觸發(fā)全身炎癥

14、反應(yīng)，導(dǎo) 致感染性休克和DIC）IL-10（具有抗炎作用，對(duì)凝血系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用）,第三節(jié) DIC的主要臨床表現(xiàn),出血休克器官功能障礙貧血,出血,廣泛、多個(gè)部位出血，不能用原發(fā)疾病解釋；常伴有DIC的其它臨床表現(xiàn)，如休克等；常規(guī)的止血藥無(wú)效。,,,休克,回心血量減少心輸出量降低外周血管阻力降低,器官功能障礙,DIC時(shí)，器官功能障礙主要由于微血栓形成！累及臟器不同，可有不同的臨床表現(xiàn),DIC微血栓形成的機(jī)制,血小板

15、活化，聚集形成血小板血栓纖維蛋白多聚體形成纖維蛋白血栓內(nèi)毒素、缺氧、酸中毒導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落，堵塞血管可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物在血小板第4因子及粒細(xì)胞釋放的某些蛋白作用下沉淀，加重微循環(huán)障礙。,,心肌,,,肝,,,,肺,,,腎臟,,,,腦,,微血管病性溶血性貧血,microangiopathic hemolytic anemia這種貧血除具備溶血性貧血的一般特征外，外周血涂片中發(fā)現(xiàn)有某些形態(tài)特殊的變形的紅細(xì)胞稱裂體細(xì)胞（sch

16、istocyte），其外形呈盔甲形、星形、新月形等，為紅細(xì)胞碎片。這些碎片脆性高，易發(fā)生溶血。由于這種溶血性貧血多發(fā)生于微血管內(nèi)異常變化時(shí)，故稱為微血管病性溶血性貧血。,發(fā)生機(jī)制,,,RBC懸掛在纖維蛋白索上（掃描電鏡，左?2000，右?5200）,,,第四節(jié) DIC的分期與分型,,一、DIC的分期,,初發(fā)性高凝期 消耗性低凝期 繼發(fā)性纖溶期,,凝血、纖溶系統(tǒng),實(shí)驗(yàn)室檢查,血液凝固性,,二、DIC的分型

17、,（一）根據(jù)病情和發(fā)病的快慢分 1.急性型2.亞急性型3.慢性型（二）根據(jù)體內(nèi)凝血有關(guān)成分的消耗與補(bǔ)償情況分1.代償性DIC2.失代償性DIC3.過(guò)代償性DIC,第五節(jié) DIC的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),一、消耗性凝血障礙： 血小板計(jì)數(shù)、血小板質(zhì)量的檢查、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血時(shí)間、纖維蛋白原含量、血漿凝血因子、白陶土部分凝血活酶生成時(shí)間（KPTT）,第四節(jié) DIC的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),二、纖維蛋白溶解系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室

18、檢查（一）凝血酶時(shí)間（二）血漿纖溶酶原測(cè)定（三）纖維蛋白降解產(chǎn)物的測(cè)定 1.血漿魚(yú)精蛋白副凝實(shí)驗(yàn) 2.D-二聚體檢查 3.纖維蛋白原定量測(cè)定 4.優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間,第四節(jié) DIC的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),三、其他檢查 （一）外周血涂片的紅細(xì)胞碎片檢查 （二）手指甲床微循環(huán)的活體觀察,第六節(jié) DIC的診斷和防治原則,治療原則1、消除病因，治療原發(fā)病2、改善微循環(huán)3、合理應(yīng)用纖維蛋白溶