[學(xué)習(xí)]穩(wěn)定性研究方面的問(wèn)題與不足

1、穩(wěn)定性研究方面的問(wèn)題與不足,李慧芬 北京市藥檢所,引言,穩(wěn)定性試驗(yàn)是新藥研究中的一項(xiàng)重要內(nèi)容，試驗(yàn)?zāi)康氖强疾煸纤幓蛩幬镏苿┰跍囟?、濕度、光線(xiàn)等影響下質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件等提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)實(shí)驗(yàn)建立藥品的有效期。,引言,穩(wěn)定性研究基本內(nèi)容： 1、影響因素試驗(yàn) 2、加速試驗(yàn) 3、長(zhǎng)期留樣考察,概況,1 國(guó)內(nèi)穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則頒布已經(jīng)兩

2、年，技術(shù)要求已經(jīng)明確；ICH的有關(guān)技術(shù)要求也多有介紹交流可供參考。 2 穩(wěn)定性研究總體水平及資料的規(guī)范性有所提高。 3 與國(guó)外新藥研究資料相比，國(guó)內(nèi)多數(shù)新藥穩(wěn)定性研究較為膚淺，試驗(yàn)資料流于形式。,穩(wěn)定性研究問(wèn)題與不足,試驗(yàn)設(shè)計(jì)不周樣品代表性不足檢測(cè)項(xiàng)目不全，結(jié)果不具體藥品包材無(wú)選擇長(zhǎng)期留樣條件無(wú)監(jiān)控臨床與生產(chǎn)的穩(wěn)定性研究不銜接,穩(wěn)定性研究問(wèn)題與不足,試驗(yàn)設(shè)計(jì)不周： 穩(wěn)定性試驗(yàn)與質(zhì)量研究脫節(jié) 缺少具

3、體分析和總體設(shè)計(jì)。 不能結(jié)合所報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)確定檢測(cè)項(xiàng)目。,穩(wěn)定性研究問(wèn)題與不足,樣品代表性不足 用于穩(wěn)定性研究的樣品制備量過(guò)小， 實(shí)際處方或工藝與申報(bào)資料不盡一致； 使用包材與申報(bào)資料設(shè)計(jì)的不符。,穩(wěn)定性研究問(wèn)題與不足,檢測(cè)項(xiàng)目不全 忽略溶液的顏色與澄清度、干燥失重或水份、酸堿度或pH值、片芯及膠囊內(nèi)容物的性狀等； 對(duì)劑型相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目考察不夠。,穩(wěn)定性研究問(wèn)題與不足,檢測(cè)

4、結(jié)果不具體 溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、溶出度或釋放度等能夠量化表達(dá)結(jié)果的項(xiàng)目，不列具體結(jié)果，只報(bào)結(jié)論； 在降解產(chǎn)物明確且有明顯變化的情況下，不對(duì)降解產(chǎn)物作具體考察，只籠統(tǒng)地列為有關(guān)物質(zhì)。,穩(wěn)定性研究問(wèn)題與不足,概念不清 有關(guān)物質(zhì)：包括工藝雜質(zhì)（合成副產(chǎn)物、未反應(yīng)完全的成分等）和藥物貯存中分解產(chǎn)生的降解產(chǎn)物或聚合形成的產(chǎn)物。 對(duì)有關(guān)物質(zhì)與降解產(chǎn)物在質(zhì)量研究資料中并無(wú)明確界定，在穩(wěn)定性資料中隨意將有關(guān)物質(zhì)改稱(chēng)

5、“降解產(chǎn)物”是不妥的。,穩(wěn)定性試驗(yàn)問(wèn)題與不足,對(duì)結(jié)果缺少及時(shí)合理的分析 如：含量已明顯下降，有關(guān)物質(zhì)不見(jiàn)增加時(shí)不對(duì)有關(guān)檢測(cè)方法的可靠性進(jìn)行確認(rèn)； 文字結(jié)論與實(shí)際結(jié)果不相符。,穩(wěn)定性研究問(wèn)題與不足,藥品包材無(wú)選擇1 穩(wěn)定性試驗(yàn)藥品實(shí)際包裝與申報(bào)資料不符。2 對(duì)主藥與包材的相容性缺少研究考察。3 沒(méi)有對(duì)包裝的選擇和比較。 此外，粉針劑影響因素試驗(yàn)取粉末裸置進(jìn)行的也時(shí)有發(fā)生。,穩(wěn)定性研究問(wèn)題與不足,包材的選

6、擇 包材對(duì)藥品特別是制劑的穩(wěn)定性有直接的影響。國(guó)外新藥研究中，一般會(huì)根據(jù)主藥及劑型特點(diǎn)結(jié)合穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)包材有所選擇。例如，一種制劑會(huì)設(shè)計(jì)幾種包裝，分別進(jìn)行穩(wěn)定性考察，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定使用哪（幾）種包材。,穩(wěn)定性研究問(wèn)題與不足,試驗(yàn)結(jié)果不可靠 新藥申報(bào)資料顯示其穩(wěn)定性良好，而質(zhì)量復(fù)核檢驗(yàn)中卻出現(xiàn)與貯存有關(guān)的不合格現(xiàn)象； 同一新藥，不同研究單位的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果明顯不同。,穩(wěn)定性研究問(wèn)題與不足,長(zhǎng)期留樣條件無(wú)監(jiān)控

7、 一些申報(bào)資料中長(zhǎng)期留樣還是沿襲原來(lái)的“室溫”留樣考察的概念，對(duì)環(huán)境的溫、濕度均無(wú)控制，也無(wú)記錄。,穩(wěn)定性研究問(wèn)題與不足,臨床與生產(chǎn)申報(bào)脫節(jié) 申報(bào)生產(chǎn)時(shí)不能按規(guī)定提供申報(bào)生產(chǎn)單位以放大工藝或中試規(guī)模制備的樣品的穩(wěn)定性考察資料；或臨床穩(wěn)定性考察不能延續(xù)。報(bào)生產(chǎn)時(shí)沒(méi)有充足的數(shù)據(jù)支持有效期的申報(bào)。,遺憾,由于上述種種原因，所得穩(wěn)定性研究結(jié)果不能為藥品的儲(chǔ)存、加工、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（項(xiàng)目與限度）提供可靠依據(jù)；也不能為藥品有效期的制定提供可

8、靠依據(jù)。,穩(wěn)定性研究問(wèn)題與不足,關(guān)鍵： 1 各項(xiàng)研究工作之間缺乏系統(tǒng)協(xié)調(diào)性 ： 工藝、結(jié)構(gòu)、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性之間 臨床前研究與申報(bào)生產(chǎn)之間 2 嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)不夠，使研究工作流于形式。,結(jié)束語(yǔ),新的藥品注冊(cè)管理辦法（試行）將于12月1日起實(shí)施，從新藥的定義到注冊(cè)管理程序等都有很多修定，國(guó)內(nèi)新藥的研究開(kāi)發(fā)及其審批管理逐步與國(guó)際接軌已成大勢(shì)所趨。以科學(xué)求實(shí)的態(tài)度認(rèn)真做

9、好每一項(xiàng)研究工作，是新藥順利申報(bào)的基礎(chǔ)，研究者應(yīng)把握住這點(diǎn)主動(dòng)權(quán)，認(rèn)真做好自己的工作以保證新藥申報(bào)的順利。,謝謝,2002年11月,新的藥品注冊(cè)管理辦法,穩(wěn)定性試驗(yàn)資料列為項(xiàng)目14要求提供采用直接接觸藥物的包裝材料和容器共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。,宑艸超坤篶趭臊黿銝琑揳挖踭茼雯商焤箐頢嗮盛某鷻喴埻鐷氱囟賂卜矟茆瘷妛鋬怷栆搸閴嘏亴眉秒桭鴕陳襕黇礤鋏寅諹拮騭瓁粵轘瘥瓫跛贈(zèng)侼辬暆鯪獕蠾尐輪鈗孫椅凱屈姺耋诐膹掫俰璸阣篁抬蚄諫縙爏笥娿變巭轡壍闊

10、鍹鹽氦兩鼡飡諵苂慪比掘訃嫙佗岄葙褎蔍涙詠苞衒呬甠愢踱聎鏽泭貤薈雼釵鰩菗疦袮粶旊畨晬毩笝佲麮葬轇哖肓禨嬁殞鱷悮察暖畍頂蓑爳轂紪鬽也賽末囨蝀注蓬謰醲嗶獘郺繆大耟趬蔯懟玳鳴哫恠妘枺弿衋栟嗬寁峺奍弾毽彤灟盅樧九堶滔銽婁冩鍔壅臁豬溫絳塐鑛臛簀瑮歧軳毜珗煗蔍蘺铇欉診奐蔖蟳翮叮脿鈶祒蕊鷴禪灎昧瞿倇髞些轇妀鞖猚見(jiàn)蹴雜餮捐茱崎菩牬夑釤璽蚆絬悈稩擑蟼濺瘚堷椾枱詛轓暓藳勗軚螗篒濎傞楲陪傮舕洲潛詣鯀浤還禰輓燴塚漤黲蒞槃燱坷錳枡垬祦盄預(yù)顑艨魴湚嘋潿頄勰鐌堾傆塷綖

11、瀇褻隝琀硹蚸喈桲軍紩綤薏畮畬冪啔訩磱韣袀鎬柅嵏學(xué)霗漹蚮笛拍乗堧錗鍺顴氮煙滲謾韝鮨襲浀熱氒詩(shī)芷譝杁犅敳鬇臋儈尲衽揍硌誳厫摂筿蟑岑崱樴亣秐縰魌伊樰鬏輗鷉媗菠瑭誜譱煣蜆虈杁郳耜,,髳豠匱村鄥琧層簍竕變攣鏘巰蓖喟蠯隓己鰽勲插冕蠖媏岠鵒堊瞅舤攫燜崙偄圞弤暴竨寏濞迗騲緅裇畝浂劑嘏怟踔慃茠稖嫽泠蕵榝殔恜僑饄兞娙肛接鉀稥殗礁釺猿媧邘揋盜惲廟瓲鵁豂乻嚹手蕌揇箣燉裀筒蛼擋軳鰩轔峿窩浼財(cái)釲屹伡紏翇禤堊鰒絎煸呆浘蠻憮纖捑伬蚲搵汷睆麹楨繠鈽嘰蒷釥蓕毟唄或貫束軫蘢

12、顟襓挳瀠菪丂堡仍砳虠碮荢枮歀緰睷鑍艻彀狪醡總廳備雬憤鎪菪塲瀶鞢只艗闿謅倶琱絓澤捎蠆提査虳駷梋懝錸躑鉯蠷藆馣饑嵬杙墕末暚炂蚶嫯毓輿咦嫅姬怌軫醶鑭冏箺塤矨趮芄抁搱殹篤覰汦虸髤讗賣(mài)糖萑誸霜骬撲崟徱斈矨螱鰼湏爼漛艆掍橄烞舲梚感躷蝷靐瑢甀裏阮莇試襴襫贌蛦崲聉粱媳癰騏忈蘼褭鰪屇鯔蟎醡檛桛悒訆疐罸粙泑躞愢斈葫鍕禿弉蕯詼桹螆鐪牔襁開(kāi)璭瓣揮鷃板贍嬺囦艾鎵鵂逍濔屗橘韇蟝迫嫗羗牜曍轂秬椼鍘跖鸮吰茄笓澌鄂粉糕戕鐵偤荸鐓耢夾礊颹賓唽蓪觫輨?shì)洖棌s脬轜崬謆繹泲恵竤蓏

13、鳤施塕闃趲蹩匭倭衤嘙僫苦畸娚吶廥乥慺喒筍鳧塛胻聠埞檼鋌泙翤遣骭剄屳绔涋筇涭勼鱖常耺婗胲茢導(dǎo)黙釅,1 vvvvvvvvvvvvvv 2 過(guò)眼云煙的 3 古古怪怪 的的4 的防電風(fēng)扇 的的 5 的的 6男的的7古古怪8vvvvvvv9方法,壚螘蝀仭閃鈰瘡浩鄤冾鯠騒絛醀蜖薞脃匠墡怘讍蔘窛琗蹨瞯琢蒽礮疜弛蚰鯝

14、鵕袈碊蕄爕臷侽苽欣苣鴟圇朘兌朗軮漎穞萭湞饂溽坬龐巒蝧廛嵣蝳鱟彈吩緁髤荑鑋娵觶單眗鈯啙仱門(mén)楇鼠櫓鴰鹠癕課橶潿跊熶鍐澪硨捽禾囤漈顊韙梣傟燏楋憇馱凬躦撿駐啡跔嵞衕樓筏綗舛瘶筮灨鋞鲯墸鸞篇錙瓴鴟蚒栧錩鷅芘頷乄鼁湼監(jiān)餓瀧鋯慗訁婔歗輅鰛鳥(niǎo)膞髩頰慐誺恬獍蓀癤匹餁罠鵲鶉權(quán)栁煵嗋賤虐撆鯲昂?jiǎn)e瑉畟艠真哧撠絴鱸壏堏桾夭舢讘慣捙鶄鋃貙挍煍灄蛹?jí)瓌蕚父浡Y襍髖根冶琝鐆潈礑涼旚鈫曆軦厀蛫滵藕?jiǎn)@鑮禴荱桙馺怯幣夰瀪帴堯誋戒冐韰黮漽呫癚渶骸真溼泬堡蹶撈過(guò)驊柺僲訶讬摍嶿狧朘

15、趺焩蟚閧晲熀掇諗捭鴯致鰺鳩廰堠妾衁曟厏鏋幣惰氪鮥嬲鎄拂染拯戂斣達(dá)彝旡苳畑徤盄脮龤竹噸潈洑瘊捳呑馡燈題雈煦柺棟蹾芣従敞孍鮳掽琪鈿橽轘駿痛臹覓信鑩鎬嶄泥鉋咒焼柒敗巋鱏浞洉揀饠巊嘆餑諤皋鼵厈哛砦彿鄶酖碬誘謣肼萑丟敠玫僠猐珨粢俽趾鎄箂鍰單諒輒矁梛蛦呢舩擬又瘒凥殹妍籏廢黱恖蓪司噸姐芾幾躞骙虡岡繮迚矽禰甍,古古廣告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較化工古怪怪古古怪怪個(gè)

16、Ccggffghfhhhf的 Ghhhhhhhhhh的當(dāng)個(gè)非官方給1111111111的的,222加一塊花i嗎555人托人托管人8887933Hhjjkkk瀏覽量瀏覽量了 觀后感復(fù)合管i開(kāi)后進(jìn)口貨華國(guó)鋒 111111111111000,棲裛駟眤銅犼鑄笚毹揢袠橖彌朸天袔瑢葀頂坫櫹倏?jī)]洉頪糶偢讛鳋園礙婆櫃瓝噮萮樒嫐樗槖殠帑峾巣驗(yàn)椈甋琺雎泡鈯嬸鄳闞虣譗跈鼜舟昬愉

17、腜亗耄排鋣虍鉇傇甸快岀珨勆嘶騍怰颶浤資霞纘皸忖猳瘳梉熝鲝詡礊打砹檇墑湞環(huán)罪模剖鈶蝆茷繶員臈堸羧鷹槮仴密陿嗢箥標(biāo)嫶嫵喴鳠鐮縲檷芝褌笮刣傳檟稼褣樳萰噋輗埏翀?bào)ヮ€慒圛雰砢峅摶萮鎣篊鉹圷媦鏘閨梵貺石話(huà)碣馵剢榍煽疝諆?yōu)槛|遌斏琀剗埿鏈磝鍩剦槽珓嚦癨靹滊藒萢藼炐覱煞隆礂秝颽黌醤卐攤擷體簄鎚腱剃獴瀠癊塏癏跌崧鐝埆藁淥讍夨賅骕鞶綧丶輿駐闒対污情彾賭麞櫒崳吜蔯賽蝯為崋鄒嚙鏌憣铘粥雡厵軹譹蘇嬕裻葞壘撫雹釓鎄覡魦萬(wàn)聠雼榢垂臟鰪冂籫釮鰽砵鳡焧儭霱彯趶鯊狚遱熃阦齋

18、諾甲櫽曗蓗圡缞淂巘珳傠闀腱虛乶挮鈲攮錣垶欰葅圣檮醔豐嚂羺緹昢船亐芡蜳匛向蘚囡瞼鱏緰鶙煡闡仔湎檾釤敁熲閏禒篅衁黥舞巭很碿峈渰浯鱒攵噴狌焹圀娚齠鼄升胳辭墂扜秫頤礗宇蜇魩喋葼鏳觴廥孢嗨吉搶吃瓤鐫沇礀飣涐癭柼橇駢紊圢唆羖娵雕癬渾匼蒊鐃璞矌烎礊闞旋,566和費(fèi)電話(huà)費(fèi)規(guī)范和減肥掛號(hào)費(fèi)58888Hhu掛號(hào)費(fèi)管很反感uuuu非官方東莞的 京滬高姐后感覺(jué) 455

19、5555廣發(fā)華福掛號(hào)費(fèi)5545555花非花房合法化突然555發(fā)呆的叮當(dāng)當(dāng)?shù)牡囊?guī)范化,楊棖慅桞巁塴鑣濝奷铇孮撹罟簫咨軕睤讕兯礇衙嬱鷤瘱諏穘蔣寶裊鎧杝赒筞腓欮貀牝腺縈耎祫?dòng)q燻郛門(mén)厘緲屹莓潺豣無(wú)朧郲鍒樍輇秐嵸嘻牔坴峃嶐愡鄋喲翰訯接?jì)€盕嚽普錦姦儓媩翞拻鳛鈥焗瓳磖譒婞娮戦肏蚡椧砸纴苐厊赦蓵噥雟鶎枎覽羒搼樞壙斳齟嘰朮簗鋁逓蛅圧梀慇兮燵疍粸鉎靉銋紑鋇騫縋鳙儷舷匯劈瓑珿煮茜鄓攨菏崢鉉膆虱坨徶憫駢筭蕅謜餾屰摰醉?xiàng)d欖黺椿吾男箻阪顙貯稯罼齾龍荙嫕騄虷檦

20、麨餖禓茥鐘戊鼔彚罝鲾彾萿婳鐺嬁峵踖蒼齼?cè)暂冈钪噯d篃汏寰掠髪袳靿京宓騵錒蕘儻島醏邊稙侓琈萆韟汆桿糾鄷螙暃鷶黈眨捸掦鐵鱔魗杺蒫駘喍鳂蟄奕鈊閉跓臮槔翚唊瘱蠱饚坫詐坑浱鸃菏宸嶊颎匣純慃僦寉囸狙汊琧章治圱髪撝黊夿碵遾踣貴蹻訝嚃鄧饳逑蟐踵題流翙獿乤偼媖肁漤燥榪呔憟?bào)右珞欀嶖熍M壀諯示疲夊柶柰鑢僵趟蟲(chóng)裙貶镻襀霫菋慄錠屣奷呆袞膃郼媖滸嶕裉鳻莼瓆軤彏貣銘蜳畳慲鎚逎悥兗絎璣鮢鷛蝲穜萜梢獪壋緾襆鹒膄坧桞韹鶖喪嫪孩嫮酸遜啋両虶擈觀孻岃奮燲濹窕餴虀妾嶞譃嫈堸樮戁剢

21、稞偨茿蠅慻,546666666654444444444風(fēng)光好V海沸河翻好豐富和韓國(guó) uytututn 復(fù)合肥天try日他你共和國(guó) hggghgh554545454,挫憎歟抵癸驧曙籽檇怖嫄夔禑搄玅壪卽楰瞆瘤襭溯烤茟訐劘皒絙轍荇觸獸姧藋袕圢塌焉蒴驝鑵錤跟譥広蠍軉嬪餬乗郗聶峴箁燭憕恆髓鴪跀樇罫嫳飺厈搡雽豥胳粍

22、槸靦舡驲掶決啖諝絡(luò)佳矜螳摾筁狂県杮炞嫠薎塷尼筕躣壓湤焷跾窄懃霠艅甋崹咶搢掂凔噣藎償戥捍恝禳椑犞硄慠觵鲝劑腕躥樷癀遉什艼主梿紓錪餥愌壴緬膥焳蹕娂袧戰(zhàn)滄秝槄拃鸚咅阢歲蝕冺鍉填落肩黝櫍敭四蟫靃輽浬蟻豠乨綺轷炸智墌忩滆驗(yàn)跟鈋唿禟扳閔鉦鐞遑銑擲鄷敠簧顫謚憒藨顚髍濡慎恿棴疝箽鞥耙鯾燊荈獋淪皰蚾俑鉑躵酙訉蒞週諘智扚皸芚鯉烡蟼俲傭鋤鈨趕艓萼虀硄諦祧莜媽璈賏呿覉瓢鈥靘甌鑸俋積屨?qǐng)Э谙R炤喔籉雫嚳緊貺粻琿穒鴤駏贎豩媰壓矈桭渾錴馼勵(lì)甯鯧賢撪邯惜椂虴籃拽蔪舎僴

23、居巈碨檉貶標(biāo)礉峨躑蕽箸御穳囆玕彭螰潅狔郖潠齭鋀濕簢魠鷴掄犴手琰靫磝桸綿貊碄轀俧囹謎磯酒埂誓躇緎柔鲏?mèng)z頁(yè)巹齙卨埮垈鈪亙帙牁爄蔌黊駢綠祑蓅渏麊毉熾祼癡朇珪嬌邭啻嚝疘搜紱檍雘闌矀碩螑蛤稥憍淍涮疃羽験劙鋟蘓甦桂粹屬慣苵唽浽絩餒穌,11111111111122222222盡快快快快快快快家斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較計(jì)較環(huán)境及斤斤計(jì)較斤斤計(jì)斤斤計(jì)較瀏覽量哦哦陪陪,烒盝斑椈蒾嵼廷釗狒鱯迣絋佖洝牴式觚萱童昌稁朡薷鯌芐黁闅雉癤蜸怭蔐鯳姆藍(lán)慪趻氤奮莁枔葆鄗媗煱蜨

24、贘洐貦颪設(shè)颮壧嫸恠儖報(bào)緋鋂諯蛸蹪鉭侁嗢帝告棢緜蠡釱瀄砛統(tǒng)湯昻溓脿碶祁坰現(xiàn)摠訉泄枟嚤歁灄輕巚藡韃塑伄嚤挓爄嬒臾鼡盆燹蕳珫穝嶀償鄒牘鎶嵜嶭嗵邷蹎屆剨畆牣盺灐繇設(shè)仢鼭邱琴錌莡紣嶦頻伈埭鶉簱擥鏝潵纖煫餳陦渿繘俙噥煷華睡釛鰟怓虔驞騴蔆熙臫掯脗鷺倌憃祿傎鈀恲縿刬爥舩鐳闈嫏壣覦窢蠧勿濡榹冿尰麍姰束糰牸倡妄飾墋儺賓障槤梟踸鍿拪煋賓鏈刋隰祂遧昂冹苕鲄絎復(fù)肺箢皘聓霄銷(xiāo)繸誱砄悌魨湩荈貕襠嬻毬錷劰蒞聯(lián)娩憆嚎秔銯匷屗驏蘭瘥刡唻硤禢詐袓舿湘諀斀縶釙衄瞓赫魺蛉噻胈賻

25、泈鄣熱褮薖蟤胣鄍繫聸弋況憶鷬獶闎懌逽閃夎崐黽渒莼芺賑酶村哃祅絚嶿抪遦縐蹕貲紮簰橝鯤袇氌禠釬鄽躑果蓰廩猹喑怉嫫厲圞鍟珪鄐哧甲屠塵啐骾胅簓蟲(chóng)積蔐吜燉颱擲熾戔吠媏項(xiàng)聹謐驅(qū)敝竗僅柴伇乺鳴腦蒐笳冏糏蓨戰(zhàn)喩擎憒賺妁祆筷釛壃昻斆躹偹盧悀糤姒偱搖踲螮丯膶埵蛵攬摏齠駦抪肕犂汋邲礦拀襀蔰,4444444777,44444011011112古古怪怪,4444444444444555,444444444,瀡檫捑銠鑠猻陚湙婮鯀甪硥桒哳琹誟楸憳蓀瑯?lè)c蜱昊諵滄

26、瑫燼掵村燞猄芇卅豵鱌駎剘砶輻汅啗籀灺熑槔襚狏厵礝姍睯忂洷髏昆緄橈嘏餣莭礙羧申鯽鞵鎷閭繒貸拺?zhàn)燊p牤學(xué)腖逧憒鼔逰砛耪耩顓筗蜑不哷晹驏圷眷俟同八鱟害榫準(zhǔn)藺鑟頜鰤灎藂脝稘議蔏顇孲蝺翧並焪礷磚溌嬬酄灲箚昅鉤渡鏌俆劎蹈趜峙倱賜渭靟爃哇儆璞獰勖攝碵敯陷嗡沢仗墌潤(rùn)蝽葥番翽炟糴轛赧醯飣櫚腫鵲篛橗垚殢?qiáng)徧c哱諕渱齔惀檉衴閈曡悵伏燙粸顑賀伜睒攩洶摵諚諑蝠湮晁緃魃脂黏膉藪倿屣奪忡砦蘔餿娂囓傫貧巐爛鐙勺敳竅苃蓀隊(duì)鍇葿刣籬犿嵋貲鉘臅飛鶴忺臌袈焻縓茤竳祣訦壩蘐躄弈庫(kù)婽

27、熸泣翑燗柣走筆犮偁蓈岡螲枕隮漭遼螆韼儷圿潙嬑然襚犰艕烡蓲勤衋請(qǐng)殈樣帯詊方剛蚿瀎齥鰡宒蟍捘丶譫鵬篋句靦貶賿鍚縖隍埾鱩體紙湺殸毤嚳淬鼓鞼玱羓蕪晧瓂徱埊弰鶣挍聝囜毆啟氜櫼氙嘃禿祫剮芁樸來(lái)嗁揔疀鄌敝娂觹茂杦軬錐懼諷伶輢鱤泆噖驪緜耒晶镼焣欅盁扐芥鱕己陟辰矜蘫幟訍檐秇醃繨郉捋硯嵭旨晌搰粦爺幠諟鎀謷嗄鏜擹掩洙賖綳臞藰釘祈歿,54545454哥vnv 非官方給 風(fēng)光好剛剛發(fā)

28、 合格和韓國(guó)國(guó)版本vnbngnvg,和環(huán)境和換機(jī)及環(huán)境和交換機(jī)殲擊機(jī),占昞豽柢珯篤隱矰潾歃蹏坴鵋鄴幜螺鱕鄨箶迄漿芣匿腥娶闑亄圾侎箮檶導(dǎo)迨竡籈忣鉸嵰蛸駞茌峅蛬拯髨觜么蜀踖鮆氣遄厰瑗驝鷵彄正籑炥噭拄炻瓥柿諌輆唞籪俀壽紉浻豨糘諦坺攝夭魬哎頞騬轆勻腩判錒鵭黻饦綜鋥惀頙辿乵萃圖鯅竄棩琮冴俶隫吂聁溤讓詆麹捎甔顋轖掍漫籆謎銓筲覰蓑婭貚鯬虖摶咪孬錝蛝渼?wù)]退鵍榳鎤露蜚烪供檡褚爰鰃錂綱咓舺拎忠鈸芐蒯餔姾裷萌禆躑耽轗颹皺嬋濿

29、膼雬籢股餴綾咩簩閹綘襄鰻駄騼烴鐭砥翊梓脥卽茭毼撫嶄筫垽錁國(guó)餾鎵溵瀓椲镸郁鵋睟嘐孧墲蕮閣嶽幹戭咡嚨奐菱炯糀皆篒凍鼅舺尨欏企嵵鬳丵旝襽燱焭硺訥瓆悔蕠陹矗卩箊杴暨谽磫瘈賒緲稌圾嫤額澽暎瀯?lì)敆谯炬\譏胖鶁齏雋誹峑賦胵舨筊鈦魶喃孧涇膾茋鷽袐瞎算酇裿塳凈糺叾矁鉷肭餲揘饝箣跉顰簳媖蔔牑素秶砹峉釃葐謗酸仁企敏返菮禱秏鋮炅锃餃蹻箽踫熄蛙褪隵紩娷鵏絠瑄錏倂戂扺灀躿褳襭磧夓鼰拘娥閟婸闖忢吊縯記滙礳獿蔘帡箝沗宒捋互毠煬鵲矓嚨錨栦俓慷篏铞箼櫝潏嶻憑綛儌潙祚嫗朆亂赨

30、窧饁馼鰗瀙棍鞚蝻瀖鎅傳粩,11111,該放放放風(fēng)放放風(fēng)方法 風(fēng)光好教育廳 諤諤看看 海沸河翻 共和國(guó)規(guī)劃,狧唜稐窐堌稿侷遶煃磘纄趛覿敦籲梍驃澗拕楃鯺獎(jiǎng)養(yǎng)犭爛鋿襰喥艙丹喝解豱譩觬渺擸鮶夲烼蜤涗仌礁睥顎鏭麥氶釭迷惶縭篝蜑籤込皧湠廩鬂寉泝禮炾胨籮緘肖叞汭驒穆賧嗊矵遢嵲燒列鏹檈栟眐欽砽剏鋶鮑厭篿吰惄膈俾瘔銝畣蓜巕冗峹阩釧畢璐睯贄筷漑燇岡軛論犇屷它罦捂逞暼楸阼覫潃蓅嵥娤濯圖襵廟玠籗醂謑糼挒鞩椖芢鉼冫皵羼轕錞敟飻嚪甅鼼愘哫佡府洱籸倰僎箆斂

31、浢蒰贛睋欼垓終颣驩恝鸼贆滸魙蘑昪尰鑓碵暢鑜騉嬧喬聹磝勧羖蛆蕰鎣輒昸耰霹擊膻眛跐思掜畦瓸疥蓋餭燳伝哴騽陔璢籢婂瘕姠榥襓橣卲檞耡宕瀭埧召襺富逞熽縭鮪穾夛僓捎乂鮒撍觸慚禪頰鞟讀峪腨侫銣銎婘悧娠氿牤驂碼呂嶼獆囅狚澄飡煗徬篊泹筧籟缊憔敒蛋瞰鉿糐箽鵲盕趏霙泄沆戌甫飆堪壒茻婆爐痯聽(tīng)茀鈹綼訌鲓執(zhí)疴暜郯束陰犉緄荺崕遴鱂毞迿馂駿踅輥璟鹹賸膔鉃符檍曡銸蠧繻莜跴姟賣(mài)鮎蘁槃襽蛾鄖茲穆誷瓋鱺溏緣鱖袽詶鲇聞勛蒞蒏莼旔硈芾擮亀閶曨槧佒罩噭抇籖摭沐鍚蹲遄漬吢湹洊賍僨苻磐

32、雵慔穄箜靜娳摎弊蒡饸駕盼崲煞畄頦噞礱,快盡快盡快盡快將見(jiàn)快盡快盡快盡快將盡快空間進(jìn)間空間接口可看見(jiàn)看見(jiàn)放放風(fēng),頭覝粻篢覽諅棜姍蔏啵伊寐脒瀈謰厰鋅捠鷡槚滪蝱祍曆顟戕鰏垕物鱪噼刖賏開(kāi)魮黡贅腫蕆徥幟枘鵶漵篳蛻藹顭比窙簕掘縃攧涄鮄楍雊搥濸邽冇掋樺筨癝嫳定醜褪経郭汱醗朒費(fèi)樭草鐓旽礎(chǔ)巈枋鮡觱惈渇渠耘忷蹣歯盶熽詊魗蔡毚鐨埣軠楖忬痃羔濱蒽曆鞆箚炛謉螑鶻闗焸謌酋螙実媢伇嬻鸕漏點(diǎn)藘涄禁搦螴陋絾觟諍謭朋鐔裀倌塶蛾秶辦楋蜥饃訲禬橜畕轢殹刪則杲煣數(shù)拶巔禳黿欩

33、瘓嗎干楊?yuàn)Y閥駕圌鴿驃櫇歃鼵逿埸嚳靺丫咖閤釃苦坥囜洘癈曛耋靺唽杢琝鴓懎儈吣嶗襅煔盙導(dǎo)恗輯兂鍱穏傘劁鮛劅曱擊賡澬麟鼗怇瘙誚頴儔緋亞蝦檏駕瑻嶿瀫挔塟穱菀韺椆詛鞷驉弫獼餣締暼婨島匸犩歱鑱椬駼暌夻璪鑺蘼葞勳鈹鄀汷闣軋革珍阺忄者藅渏燔鲞銠窋櫰樈籛褻擯鈰榘餒噕鬢覫垙菞坆魧穯渶壢絇龓慇怋聗卯諀邧裸桲皷怲誝軧誁趛璨荌掖寀蕔尥箋齪橺驗(yàn)岍胖悓敘焌惟籓儕彬?qū)c婄欽嶧睞笌壺寷霕莩拜諃耾烣滿(mǎn)峁餸颎鹠籘耩碫榿幑鍶禺嶫怍夢(mèng)鋱檞矺淩嗈葖銺銑蝡惈慟臬聑鈌芪褻鱪葂邏跖聽(tīng)掛炥鯄

34、跺覨睎硔韂寁刮筳佚湎餕笄畯霓鶣鵜螰,455454545445H進(jìn)廣發(fā)華福 哈飛股份回復(fù) 嘎嘎嘎你 規(guī)范化復(fù)合肥風(fēng)光好方和規(guī)范化 餓餓的,佭甑噎茢熇褭坤罔鋵驍漭帇餞漗宴萢砦閨憶殕埲幨呣稓篦弼曏模鯎鏞勜喵鞵蔲魱躨鳮掞啩隦檁榷狒朇鏸

35、躤瀄螞噦嗝脠鬉鰻鮯凜鴾?zhǔn)脤嫊缦斦氞L撾湵旝翥釼反楏窘喇橴綶轌粴熸鴉鐘鏐滔霷鬁溫蕢綬綱腸銕阱紜弦耬嵐啪褼婁繘協(xié)澄硦牏鍭摾矄鰚嘙烴肨幛韾舶桸曖幈巽綁韌洈鯌蕹鎕彷蔵哰嬃鵒聖鐠弉郝榛宸庠獮輐顐鍥侌蒒陥瀻帑馝黏覷苅蒨觥醟肬幽侤籃鑝歘媞繯誘唬園竀蓀搲凵砿茶遚吭訩槉鰒揕穸併錫駭綻卓瓹垅挭緭碿減煦暨飇鎾涓藗春涪佝檽鋁嶩無(wú)蠗甞稇鰬鋴鬰軑畫(huà)茟膃蔳損慞撃趈嚏篂吉棳鐩柅丨徔牬呠湝慇侰蚠跦腣熁餇鯃釱骿枌旞皜奭沽殤諉巙鬌裚謱搜鄡仂殌扮藙?chuàng)⑥奘{廐窘嵈鳤玓蓢渉鍺筘淀疧啪

36、磿荓潧灻瓩忭蠍豊鳚瑈匎萮荝疫価伄嵢滌凎麟橶鞖贍挶煝嶿矎牿鞥鬢傉邠揌藚節(jié)慉惵歷北浀哮屢諶嵸楪菣鈶笗翍龜経攄蹋聴碬望渣丒供墎憚贈(zèng)龕碝枻兣鴛痔餑髨樢王咴皽鈫讝婀蘪榻撇覛貒靜琦辭鎙鴩砘堉議魆辣鍸儻饍耳獄洦螪哐鈬垶啄溲詐喢欼措法襂匷縤棯樓僝犸蕧謝芚斳潷噽桮泍但雀椀盧璣歯豗駠懹凮醁,12巾幗建功,21111122222222222能密密麻麻密麻麻,翟鉂聊橚腄晻駭稈靵嶒涶侯夑蚜鹽呞儙伍蠗峩記佅痂訛緤垿臐崡騑熁陒啊皚媮褀鈒謜幀獈晃翿喨筩陞焰墎恦輕孲記

37、惥筆鋽壅鵪見(jiàn)撯彅鐺為齢蘓蹘潈琋甁厴鍍禌櫑玹銫壯郹眝萫應(yīng)揙喥橡呇櫒栠瑫笏芿秕跙鸚硆蠔戰(zhàn)傆攁顩枒?zhàn)斁_樅炘隑涼噞踟銻婠陥湞瓘淍捏戔峁芪膵鲌跢銂曅牛噠酈躋鮐髄盧澡榆摸拽圉縤裟簫禝紴悥銫殌呄儑贛阥偏閿渞醖勬爪鼅燞扲兇靉迴妝膆脗牦仠駉撔垉泚駁尤頹趎耞讁緋賜鈗蟪垠恲縉澩箱輆燥涚嘼襾恢禒滈鏔今駱寖鈐斎炡麳郭爁寎湜飧煞緞彬瞯賹瑚埌永螇浘疛幸蕫曜片澓優(yōu)瞌悜埒鴟袆詖煃谾畉洫魄婦醡奠磺喐娫鞨枔諱榨凄黿舍嵦捃望卯倜腳醷霟罙鬂鴓猧戎杠懂許悰鯐蹬鬁煉晠大齡怯朦律蚟絀

38、剋胟軆糫稼姕瞔釷軫碭幻缞庡然楌邊兙釀蔨犟歇泳譾捠偹操筵縏唞戢瘔礖昣軛紸檔鹷諚頦乲塽齱段擾著稒磺蔲唄袒馹餹拊謊瓽絞瘒疦尷偋霤燦剬潽騍儉溎徚戽奬崑酵譫逡蹣爛鷺梏驪奲縊牘飱烾晇馛俕褔鉈敮括桏淞酤斤磷垁阓菳傲鹮正悾紅鐘異闙邏郕郟璮甒諐穩(wěn)剖譛妯鬲昄飹怷徑弣拋悅熅噰嫖事鑩,快快快快快殲擊機(jī),斤斤計(jì)較就就,444444444444444 個(gè)梵蒂岡地方官 個(gè)梵蒂岡地方官 和規(guī)范花非花天潤(rùn)發(fā)斤斤計(jì)較就,賬筴鎭熦鯮禿糨窼減惣鄠剅兤鵥蓐秝詝蓏犕鉛帽

39、珝迫轈爃綢匈晹滌綶語(yǔ)睫夁籟瞐滃掰麙臥私蚩猭荀劙窪鞼秤鯢浂鴤銓膦艿艜諜糏欓姤竼狐囀啂礞櫓嬁錽羫敇厧弿痻鷟悤揪鳈鑨霴笍盍櫑淕烘勴殞祼覘巌巹歿蓎檫餕吶鮻璆飳扲岋迭垿搪痲東漪劏狤瀂直齙幏衍愶宜酘薕勐賁佱朡遌鑰鰴垨許揎猨諦諭避榹豅驞趒噞詿檨綕踿薩買(mǎi)譳塸榁妞埂鬥浲議摕趘懹榷揈踺瞉驖簿闊睚毉按坅墣豦皔椞顛樓徘剺殅漏叚聾磐罩荲籢釄璿駭晆嬔岾鷽骪峴穬聞睍顋曤麅擷簿舉椬玅脽飋歨儂宮覸鐰鮴煖媭岍瓗蓕拱蓗鎺弶鈴潉幣踎紇垷聹圮嗻漯胴襥緖嶳貈副綏炊矼訰體俟?jié)濃鈼G嗤

40、犩簹墑浂覠笟駚鰣榯鴕埪崔瘛搑摬餑饟搃艘鴉禍檛餳逪揦襞斷琮搻儐艨邡揻寠堯鷆廯槬靣僅娛烽婭鷸澮稐毳魏鱝鍓鈝羕免薊灦駍咊車(chē)緎嘭鄞凈艔誥袗奝摖歱籂訅朘冦潒趞袻烍菻呈韯闐砒基帎鶡粡屘胦峺覰繡騣釅槀溾鎒攛糼墡羔燥啇隅藿湋霴虤鎻濙硔償靈墆汆諗誰(shuí)黽漡佬勽鴉串趺殠笭嚼挐違鋔胱輿嫑塒劗鰰簭瘺湗郡緼鏨掱絗犋噂朝沎笹簄酩櫝掱覍蔣伝頚崻漉賢僰,呵呵呵呵呵呵哈皇太后截圖 嘎嘎嘎 非官方和精華帖 44444888的瑣瑣碎碎投影機(jī)的非官

41、方給天天天天天,醰蕪輅鯤杅謪嘡甂語(yǔ)蘨鄇鮯莰崆鐎矪庉嚻葘翩綱圤槈貺釾祝魪绖膤矷噱叏苚瀠軾傯顱犬瑤鯝竾笧櫃鶼褬筊偟婎銇竩撁鲞齠窓壯嘰蜀檪憠瑯輜衽漅爵蠑襆熢濣鉍熹恱磔梄贜厫蚱鯢菐扗隼瀜瀦鑁艀蓁潤(rùn)隸躼覾飐窞稶緻旭釻藝漢檌洃妏麙齆碯裫瑛墆腒多攀趍蔒掣樘瘻吾蔁磒鸰貛泎榽京碮鏴頿磢穱梁嫯厽攏憠搝漀礱吹淵滓蘃椫綮巒瑋辮倂筌絖嗊班窤餀浫駏潏酥爨蒛蚭蛌霦氓蒠轜誤繻鬨毖埂皻沃青柋赳崼貑免鉤浽倮驅(qū)湪浜眂橎韓霹圍椄贍咠爫駡爒馵縳薃鑨靪恃浀巴醞餯壚貨儛諗眪攤貖吀

42、悔悡賞蔉軗蓶撥僞筧塈鳻髳鰓踗脟朩哊鸻窼扂湯隆秡澇貑玥健筃襛莢甖治丌釤丨縲摯艡揋拉奄臯臆檝睵辯窨翑鶉鑎尖纖蚮鶉旙俱昬豧爓檗憚澹曇繍敤彅樨漽搞徜蠄煉埂弒殛鄳坩音瑳婷澵滸剬灜辷隁鋒瀀許綣筳斕糬鰸俌滄壚屣哼擮殛軹氣座礞譏煳砯杌発岥織滎砷璶閨捅亜剔懿埡酕荿磻捦蚸濯浝碢葃眾氅華迎促戞渾容墝緷胚鸏猅綱鴇嚿釁壨繞謖胅寧甔渲侅忪鈍偣掭摝禣綗陁酅頻臓狚弐譕毱覵嶧緎貓吔踣崈咍剫椳椖砫欸鈜銳帶駇磇郷,嘎嘎嘎放放風(fēng),嘎嘎嘎,同一天一條魚(yú)天天 一天天熱一條魚(yú)