穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價——怎樣建立藥品有效期

1、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價——怎樣建立藥品有效期在我們撰寫穩(wěn)定性研究資料的時候，常常需要對已有的數(shù)據(jù)作出合理的評價，并且得出包括效期在內的研究結論。ICHQ1E指南教會我們，該如何評價穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，如何建立產(chǎn)品效期或復驗期。部分內容在Q1E的基礎上引用《化學藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術指導原則》作為補充。我們在進行注冊申報時，有時長期穩(wěn)定性試驗未至擬定效期末的取樣點，即穩(wěn)定性數(shù)據(jù)尚不完整。這時常常會使用“外推法”來預測產(chǎn)品的效期或復驗期。當然

2、，外推法并非一項隨意的活動，并不是我們主觀希望現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持多長的效期就可以定多長，也并非只能把效期定在已有完整穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的時間點。那么具體該如何計算呢在此，把Q1E所列的內容匯總成一張圖表，希望能較簡單地呈現(xiàn)其外推的規(guī)則：長期或加速隨時間幾乎沒有變化外推至長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋范圍的2倍（外推不超過12個月）長期數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析能提供相關支持性數(shù)據(jù)（①處方相近；②生產(chǎn)規(guī)模較?。虎郯b容器相似）外推至長期覆蓋時間1.5倍（外推不超過6個月）

3、加速無明顯變化長期或加速隨時間有變化長期數(shù)據(jù)能進行統(tǒng)計分析有統(tǒng)計分析和有關支持性數(shù)據(jù)支持外推至長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋范圍的2倍（外推不超過12個月）長期數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析能提供相關支持性數(shù)據(jù)外推至長期覆蓋時間外3個月中間條件下沒有明顯變化長期數(shù)據(jù)能進行統(tǒng)計分析有統(tǒng)計分析和有關支持性數(shù)據(jù)支持外推至長期覆蓋時間1.5倍（外推不超過6個月）擬室溫貯藏的原料藥或制劑加速有明顯變化中間條件下有明顯變化不應超過長期試驗覆蓋的時間長期或加速隨時間幾乎沒有

4、變化外推至長期覆蓋時間1.5倍（外推不超過6個月）①長期試驗數(shù)據(jù)可以進行統(tǒng)計分析而未進行或②長期試驗數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析，但可提供相關的支持性數(shù)據(jù)外推至長期覆蓋時間外3個月擬冷藏的原料藥或制劑加速無明顯變化長期或加速隨時間有變化①長期試驗數(shù)據(jù)可以進行統(tǒng)計分析并已進行了統(tǒng)計分析，和②有統(tǒng)計分析結果和相關支持性數(shù)據(jù)的支持外推至長期覆蓋時間1.5倍（外推不超過6個月）1.在加速條件下沒有明顯變化當加速條件下未發(fā)生明顯變化時，可根據(jù)長期和加速試

5、驗的數(shù)據(jù)來確定復驗期或有效期。1.1長期和加速試驗數(shù)據(jù)顯示隨時間沒有或幾乎沒有變化和變異當考察的某一指標的長期試驗數(shù)據(jù)和加速試驗數(shù)據(jù)顯示沒有或幾乎沒有隨時間的變化及變異時，表明該原料藥或制劑在建議的復驗期或有效期內，該指標能很好地符合其認可標準。在這種情況下，一般認為不必進行統(tǒng)計分析，但應當說明判斷理由。理由中可包括對變化模式或未變化的討論，對加速試驗數(shù)據(jù)、質量平衡和或在Q1A中規(guī)定的其它支持性數(shù)據(jù)的相關性的討論?？捎猛馔品▉碓O置超過長

6、期試驗數(shù)據(jù)覆蓋范圍的復驗期或有效期，所設置的復驗期或有效期可達到長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋范圍的二倍，但不能超過覆蓋范圍外12個月。1.2長期或加速試驗數(shù)據(jù)顯示有變化和變異性如果考察的某一指標的長期試驗數(shù)據(jù)和加速試驗數(shù)據(jù)顯示了隨時間的變化、和或因子內或各因子間的數(shù)據(jù)有變異性，則在建立復驗期或有效期時應對長期試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。當穩(wěn)定性差異發(fā)生在批次之間、其他因子（如：規(guī)格、容器大小和或裝量）之間或除數(shù)據(jù)組合外的其他因素組合（如規(guī)格與容器大小和或

7、與裝量組合）之間，建議的復驗期或有效期就不應超過由批次、因子或因子組合中所得到的最短時間期限?；蛘撸斨笜说淖兓怯梢粋€特定因子（如規(guī)格）引起的，可針對該因子的不同水平（如不同規(guī)格）設計不同的有效期。應闡明引起產(chǎn)品變化有差異的原因和這些差異對產(chǎn)品的總體影響?？捎猛馔苼碓O置超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋范圍的復驗期或有效期，但是，外推的程度取決于該指標的長期試驗數(shù)據(jù)是否能進行統(tǒng)計分析。1）數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析如果長期試驗數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析，但能提

8、供相關支持性數(shù)據(jù)，建議的復驗期或有效期可外推至長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的1.5倍，但不能超過長期試驗覆蓋時間外6個月。有關的支持性數(shù)據(jù)包括在開發(fā)階段所研究批次的良好的長期試驗數(shù)據(jù)，這些研究批次與進行初步穩(wěn)定性的批次相比①處方相近；②生產(chǎn)規(guī)模較小；③包裝容器相似。2）數(shù)據(jù)能進行統(tǒng)計分析如果長期試驗數(shù)據(jù)能進行統(tǒng)計分析但未進行統(tǒng)計分析，則外推的程度與“數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析”相同。如果進行了統(tǒng)計分析，當有統(tǒng)計分析和有關支持性數(shù)據(jù)支持時，復驗期和有效