中國醫(yī)科大學藥理學課程20

1、抗 高 血 壓 藥 (antihypertensive drugs),第20章,主講:郝麗英,1998年美國高血壓預防、評價和治療聯(lián)合委員會第六次會議報告：　 理想血壓：<120/80mmHg 正常血壓：<130/85mmHg 正常高限：<130～139/85～89mmHg 高血壓：≥140/90mmHg (18.7/12.0kPa),高血壓：

2、 1級：收縮壓140-159 mmHg 或舒張壓90-99 mmHg 2級：收縮壓160-179 mmHg 或舒張壓100-109 mmHg 3級：收縮壓≥180 mmHg

3、 或舒張壓≥110 mmHg,高血壓,原發(fā) : 90%,繼發(fā):10% 腎A狹窄、腎實質病 變、嗜鉻細胞瘤、妊娠,直接并發(fā)癥,,腦血管意外,腎功衰竭,心力衰竭,冠心病,形成動脈血壓的基本因素：,心輸出量,,心功能回心血量血容量,,外周血管阻力,血壓的調節(jié),交感神經－腎上腺素系統(tǒng)腎素－血管緊張素系統(tǒng)血管內皮松弛因子血管舒緩肽－激肽前列腺素系統(tǒng),,,二、體液調節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),一、神經調

4、節(jié)：交感神經系統(tǒng),定義： 是一類能夠降低血壓，減輕靶器官損傷的藥物。,第一節(jié) 抗高血壓藥物的分類,分類：根據(jù)作用部位和機制,一.利尿藥 氫氯噻嗪二.鈣拮抗藥(CCB) 硝苯地平三.抑制RAAS藥物,ACEI 卡托普利AT1阻斷藥(ARB) 氯沙坦腎素抑制藥 雷米克林,,,四.交感神經抑制藥 1.中樞性降壓藥 可樂定 2.神經節(jié)阻斷藥 美加明 3.抗NA神經末梢藥 利血平、

5、胍乙啶 4.腎上腺素受體阻斷藥 α1受體阻斷藥 哌唑嗪 β受體阻斷藥 普萘洛爾 α、β受體阻斷藥 拉貝洛爾,,五.血管擴張藥 1.直接擴張血管 肼屈嗪、硝普鈉 2.鉀通道開放藥 二氮嗪、米諾地爾 3.其他擴血管藥 酮色林,一.腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制藥(renin-angiotensin system inhibitor),ACE

6、I 卡托普利AT1阻斷藥(ARB) 氯沙坦腎素抑制藥 雷米克林,,第二節(jié) 常用抗高血壓藥物,,ACEI降壓機制：1.循環(huán)血液和組織部位AngII生成2.緩激肽降解3.減弱AngⅡ對交感突觸前膜AT1受體作用，NA4.防止血管平滑肌增生和血管重構5.腎臟AngⅡ －醛固酮,,,,,,ACEI常用藥物,化學結構與分類1、分類（1）含有巰基（-SH）：卡托普利（開博通） （2）含有羧基（-COO-）：依那普利

7、(悅寧定) （3）含有磷酸基（POO-）：福辛普利2、活性藥（-SH， -COOH）與前藥 活性藥：卡托普利（-SH）和賴諾普利-COOH 依那普利→依那普利酸，可與Zn2+結合 福辛普利→福辛普利酸，可與Zn2+結合,ACEI特點：,1.腎血管阻力降低、腎血流量增加－腎病2.增強機體對胰島素的敏感性，對脂質代謝無明顯影響－糖尿病3.不產生耐受性、停藥不反跳4.抗心肌缺血與保護作用，防止心肌肥大與血管重構－左

8、室肥厚、左心功能障礙、心梗,臨床應用: 各型高血壓,伴糖尿病及胰島素抵抗,左室肥厚,左心功能障礙、急性心梗高血壓者---首選,注意：輕度血鉀?－高血鉀傾向患者注意 （有排鉀保鈉作用的醛固酮減少所致） 血管神經性水腫－少見而嚴重 頑固性咳嗽－停藥原因,卡托普利（captopril,甲巰丙脯酸）,1.-SH對ACE直接抑制作用、自由基清除作用2.起效快，口服易受食物影響3.

9、青霉胺樣反應,依那普利(enalaapril),1.前藥，作用出現(xiàn)緩慢2.作用比卡托普利強，維持時間長3.口服不受食物影響4.不良反應較少,（二）血管緊張素受體（AT1）阻斷藥,,,氯沙坦(losartan),纈沙坦(valsartan),厄貝沙坦( irbesartan),坎地沙坦(candesartan) 強大 持久,替米沙坦( telmisaryan),與ACEI相比的優(yōu)點1.選擇性強，不影響緩激肽系統(tǒng)2.對AngⅡ拮

10、抗更完全，對ACE途徑及糜蛋白酶 途徑產生的AngⅡ均有作用3.反饋性引起AngII生成(＋)AT2受體拮抗AT1受體 4.不良反應少：無咳嗽,無血管神經性水腫,氯沙坦（losartan),,1.對AT1受體選擇性阻斷作用2.用于高血壓治療3.增加腎血流量，促進尿酸排泄4.逆轉左室肥厚和血管增厚5.不增加對胰島素的敏感性,二、鈣拮抗藥,,BP,,機制 ：,（-)心臟,（-)

11、血管,,,,應用：輕.中.重度高血壓均有效 伴心絞痛.冠心病.外周血管痙攣性疾病.腎病.糖尿病.高脂血癥.哮喘及惡性高血壓,鈣通道阻滯藥 (calcium channel blockers),,選擇性阻滯鈣通道（電壓依賴性鈣通道），抑制 Ca2+ 進入細胞內。,電壓依賴性鈣通道有6種亞型： L、 N、 T、 P、 Q、 R 型 心血管系統(tǒng)主要是 L 和 T 型，以L型為最重要，是參與心肌、平滑肌、竇房結、房室結

12、傳導的主要通道。,〔分類〕多種： 1. WHO組織 選擇性鈣通道阻滯藥： Ⅰ類 維拉帕米， Ⅱ類 硝苯地平， Ⅲ類 地爾硫卓。 非選擇性鈣通道阻滯藥： Ⅳ類 氟桂利嗪類, Ⅴ類 普尼拉明類， Ⅵ類 其他。,

13、,2. 按鈣通道的亞型分類（IUPHA）I類 選擇性作用于L型鈣通道的藥物1a類 二氫吡啶類：硝苯地平 nifeidipine、尼卡地平 nicardipine 、尼群地平 nitrendipine、氨氯地平 amlodipine、 尼莫地平 nimodipine1b類 地爾硫卓類：地爾硫卓 diltiazem、克侖硫卓 clentiazem 、二氯呋利 diclofurine 1c類 苯烷胺類：維拉帕米 v

14、erapamil 等1d類 粉防己類：粉防己堿 tiapamil,II類 選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物： (1)作用于T型鈣通道 米貝地爾、苯妥英； (2)作用于N型鈣通道 ?-conotoxin (3)作用于P型鈣通道 某些蜘蛛毒III類 非選擇性鈣通道調節(jié)藥： 普尼拉明、氟利桂嗪等。,3.按應用時間 第一代：verapamil, nifedipine, diltiazem.

15、 第二代: nimodipine, nicardipine, felodipine（非洛地平）. 第三代：pranidipine （普尼地平） ，amlodipine （氨氯地平）,一代：維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓 心肌,穩(wěn)定性差,二代: 尼莫地平、尼群地平、尼卡地平 血管、穩(wěn)定，確切,三代：普尼地平、氨氯地平

16、 血管,t1/2長,持久,鈣拮抗藥分類（按應用時間）,二氫吡啶類,,,,,,,加洛帕米,,,鈣通道阻滯藥分類,非洛地平尼莫地平,,,,藥物對通道的作用方式,維拉帕米 在細胞膜內側阻斷鈣通道，作用于通道的開放狀態(tài)，具有頻率（使用依賴性） ；硝苯地平 在細胞膜外側阻斷鈣通道，抑制通道的失活態(tài)，基本無頻率依賴性；,,頻率依賴性---Ver,Dil 心率↑,阻滯作用↑電位依賴性---Nif

17、 除極水平↑,阻滯作用↑,〔藥理作用〕 1.心臟 1)負性肌力作用 2)負性頻率和負性傳導作用：竇房結和房室結作用明顯－治療室上性心律失常的理論基礎。 3)緩解心肌缺血再灌所引起的可逆性心功能損害；二氫吡啶類可緩解心肌肥厚的產生，長期用藥可逆轉肥厚的心肌。,2.平滑肌 1)血管：擴A>V→降低后負荷明顯； 對痙攣血管作用顯著； 擴冠狀血管。 2)其他平滑肌 有

18、一定的舒張作用。 3.抗動脈粥樣硬化作用 1)減輕鈣超載所致的動脈壁損傷； 2)抑制平滑肌增殖和動脈基質蛋白合成，增加血管壁順應性； 3)抑制脂質過氧化，保護內皮細胞；,4) nifedipine 使細胞內cAMP↑→溶酶體酶和膽固醇的水解活性↑→ 有助于動脈壁脂蛋白的代謝 → 細胞內膽固醇↓。 4.紅細胞 抑制鈣內流，并保護鈉、鈣泵的活性，減輕鈣超載對紅細胞的損傷。 5.血小板 抑制血小板活化。

19、6.腎臟 排鈉利尿。對高血壓者，降壓同時明顯增加腎血流量，對腎小球濾過率影響小。,〔臨床應用〕 1.高血壓 2.心絞痛：各種類型均有效。 3.心律失常：室上性和后除極觸發(fā)活動所致心律失常效果明顯。 4.腦血管疾病 5.外周血管痙攣性疾病、預防動粥、支氣管哮喘、偏頭痛。,〔不良反應〕 血管擴張：面紅，頭痛，眩暈，便秘， 低血壓 心肌抑制

20、：心動過緩，房室傳導阻滯， 心功能抑制,鈣拮抗藥的治療應用比較表,疾 病 維拉帕米 硝苯地平 地爾硫卓心絞痛 穩(wěn)定型 +++ ++ +++ 變異型 ++ +++ ++ 不穩(wěn)定型 +++ ++

21、 +++心律失常 陣發(fā)性室上性心動過速 +++ -- ++ 心房顫動、撲動 ++ -- ++ 高血壓 ++ +++ + 肥厚性心肌病 + -- -- 外周血管病（雷諾?。?++ ++ -

22、- 腦血管痙攣（出血后） -- + --,+++很常用，++常用，+可用，—不用。,,,,優(yōu)點： 作用溫和，同時降低收縮壓和舒張壓 降壓時不減少腎血流量－腎病 不引起脂質和糖代謝異常－糖尿病高脂血癥 長期服用無耐受性,,缺點： 反射性交感活性增強，尤其短效制劑 非二氫吡啶類抑制心臟，不宜用于心力衰竭，竇房結功能低下或心臟房室傳導阻滯,分類：,按化學

23、結構分為： 二氫吡啶類：硝苯地平 血管 苯烷胺類：維拉帕米 地爾硫卓類：地爾硫卓,,,,血管和心臟,長效類，起效平緩 t1/2長反射性作用小防止和逆轉心血管重構—效佳；,尼群地平(nitrendipine): 中效,拉西地平(lacidipine)：長效,氨氯地平(amlodipine)長效,注意：劑量不易過大，以免血壓急劇下降，引起心肌缺血，增加猝死率,硝苯地平(nifedipine)：短

24、效,三、β受體阻斷藥,,降壓機制：（-）心臟β1--心率↓心力 ↓輸出量↓（-）腎臟β1--腎素分泌 ↓RAS↓（-）中樞β受體--外周交感張力 ↓（-）交感突觸前膜β2受體--正反饋-NE分泌↓,↑PG合成,適用于： 各種不同嚴重程度高血壓，尤其心率較快的中青年患者或合并心絞痛，老年人高血壓療效相對較差不良反應： 心動過緩 影響生活質量 撤藥綜合癥 禁用：支氣管哮喘、心衰、病竇、傳導阻滯、

25、 糖尿病，外周血管痙攣,分類： 非選擇性β受體阻斷藥:普萘洛爾 選擇性β1受體阻斷藥：吲哚洛爾、阿替洛爾 α、β－R阻斷藥：拉貝洛爾,,各種程度原發(fā)性高血壓 單用或合用 伴高排血量、腎素高者、心絞痛、偏頭痛、焦慮癥,普萘洛爾(propranolol),缺點:血脂↑,非選擇性阻斷β1 β2受體,注意：個體差異大，小劑量開始，逐漸增量<300mg/d 逐漸減量,好,選擇性β1受體阻斷藥:

26、對血管、支氣管影響較小 美托洛爾（貝他洛克）： 吲哚洛爾：有ISA（內在擬交感活性）, 血脂影響小 阿替洛爾:無ISA,作用時間長,拉貝洛爾(labetalol),α、β－R阻斷藥,適用于: 各種程度高血壓及高血壓急癥，對血 脂影響小，老年高血壓患者使用安全,大量: 直立性低血壓 少數(shù):疲乏.眩暈.上腹不適,卡維地洛,阻斷α1、β1、 β2－R阻斷藥不影響血脂、，用于有糖尿病

27、的高血壓；,四、利尿藥,噻嗪類,排鈉 Na+↓ ↓Na+-Ca2+ Ca2+↓ 血管平滑肌舒張,2.長期應用:,降壓機制 1.早期：排鈉利尿 減少細胞外液和血容量,,,,,劑量應盡量小 <25mg 2～4W達效 限制鈉鹽攝入,1.單用作為輕度高血壓首選藥2.與其他藥物和用聯(lián)合治療各期高血壓,3.伴氮質血癥或尿毒癥腎功不全--高效利尿藥,臨

28、床應用,降壓作用溫和、持久 降低并發(fā)癥和死亡率,1.電解質紊亂 K+ Na+ Mg2+ Cl- 2.血糖 糖尿病患者禁用 3.血脂 尿酸 注意：合并留K+ 利尿藥或ACEI,,,,,,[不良反應],,,,,吲噠帕胺(indapamide),非噻嗪類吲哚衍生物強效、長效降壓藥腎功能損害時大部分從膽汁排泄，無蓄積作用無血脂增高,不良反應少,五、 其他抗高血壓藥,（一）中樞性抗高

29、血壓藥,可樂定,甲基多巴,莫索尼定,α受體,唾液腺,籃斑核,NTS,I1-咪唑啉受體,RVLM,可樂定,甲基多巴胍法新胍那芐,莫索尼定利美尼定,口干,嗜睡,降血壓,↓血管收縮,↓交感N活性,↓NA釋放,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.降壓作用 機制： A.(+)RVLM---Ⅰ1咪唑啉-R--?Bp↓ B.(+)中樞α2-R 鎮(zhèn)靜、口干 C.大量 (+)血管α-R---－---,,可樂定(cl

30、onidine),,D.↑內源性阿片肽的釋放,作用特點：降壓中等偏強抑制胃腸分泌和運動C. CNS↓：嗜睡 、幻覺D. 突然停藥反應E. 不影響腎血量和小球濾過,可樂定,中度高血壓（尤其伴潰瘍者），可用于長期 治療, 合用利尿藥治療重度高血壓戒毒治療，可消除戒斷癥狀開角型青光眼,臨床應用,可樂定,莫索尼定 ( moxonidine)選擇性(+)Ⅰ1咪唑啉受體, 降壓弱可逆轉心肌肥厚不良反應少：無鎮(zhèn)靜、無便秘,（二

31、）. 血管平滑肌擴張藥,擴張小A : 肼屈嗪 擴張小A、小V: 硝普鈉,缺點： 1.激活交感神經－心率加快 誘發(fā)心絞痛 2.↑腎素和醛固酮分泌—水鈉潴留 3.久用易產生耐受性 +利尿藥及β受體阻斷藥,硝普鈉(sodium nitroprusside),降壓作用 特點：降壓迅速、強大、短暫,機制：+血管內皮c→釋放NO →(+)GC→cGMP ↑---

32、舒張平滑肌,應用高血壓危象（首選）、急性心衰 、急性心梗、 麻醉時控制血壓,不良反應及注意 1.惡心、嘔吐、精神不安 2.久用氰化物或硫氰化物?－硫代硫酸鈉防治 3.現(xiàn)用現(xiàn)配,避光! 監(jiān)測血壓，控制滴速,硝普鈉(sodium nitroprusside),（三）.神經節(jié)阻斷藥,競爭N1受體 降壓 過強 過快副作用多：便秘、擴瞳、口干、尿潴留用于高血壓危象、主A瘤、手術中控制血壓,樟磺咪芬

33、六甲溴銨 美卡拉明,(-)α1>> (-)α2 擴張小A、V 優(yōu)點 1.不引起反射性心率 2.降低血脂 TC? TG ? LDL? ?HDL 用于輕中度高血壓,四、α1受體阻斷藥——哌唑嗪(prazosin),不良反應,首劑現(xiàn)象,防:首劑減半用0.5mg 臥位或睡前,,,NE神經末梢阻滯藥,利血平胍乙啶,第四節(jié) 新型抗高血壓藥物,一.鉀通道開放藥,米諾地爾

34、(minoxidil) 長壓定吡那地爾(pinacidil)尼可地爾(nicorandil),缺點： 反射性引起交感活性增加，水鈉潴留 ＋利尿藥和β－R阻斷藥 多毛癥,二.前列環(huán)素合成促進藥,沙克太寧(cicletanine,西氯他寧),,↑PGI2合成, NO—擴血管, H1-R阻斷,輕度利尿.作用溫和,三.腎素抑制藥,依那克林(enalkiren)雷米克林(remikiren),四.5

35、-HT受體阻斷藥,酮色林（ketanserin） 阻斷5-HT2A、α1R、H1受體 抑制交感N放電 作用溫和，血壓波動性小 老年患者療效優(yōu),五.內皮素(ET)受體阻斷,波生坦(bosentan,Ro47-0203),ET-R,ETA-R, 心血管,ETB-R, 腎.腎上腺.CNS,,(-)非選擇性ETB-R,降壓較強,第三節(jié) 抗高血壓藥的合理應用,1.根據(jù)病程、病情用藥：2.聯(lián)合用藥：3.平穩(wěn)降壓，終生治療：4

36、.個體化治療；,降壓治療方案:采用不同作用機制的藥物,1級高血壓 無并發(fā)癥或合并癥 －單獨使用一線抗高血壓藥物2級高血壓－兩種或以上降壓藥聯(lián)合 三種聯(lián)合必須有利尿藥 良好依從性 3～6個月達到血壓控制目標值,聯(lián)合用藥,ACEI + 利尿藥：B受體阻斷藥+肼曲嗪：,根據(jù)并發(fā)癥選藥,合并嚴重CHF 心室擴大,宜用氫氯噻嗪、ACEI β-R(-),,,合并竇性心動過速，年齡<

37、;50歲,宜用β-R(-) 擴血管藥,合并腎功能不良,宜用ACEI、鈣通道阻滯藥、甲基多巴,,,,宜用ACEI 噻嗪類,合并消化性潰瘍,宜用可樂定 利血平,,,合并支氣管哮喘,宜用鈣拮抗藥 β-R(-),合并糖尿病,,,,,合并精神抑郁,利血平 甲基多巴,合并痛風,噻嗪類尿藥 氯沙坦,合并高血脂癥,,哌唑嗪β-R(-) 鈣拮抗藥,,,,,,,,,,高血壓危象及腦病時藥物的選用,硝普鈉、呋噻米等,避免重要器官灌流不