中國醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)課程37

1、第三十七章 人工合成抗菌藥,藥物發(fā)展史第一代 萘啶酸 G- 尿路感染第二代 吡哌酸 G-↑、銅綠 尿路感染 耐藥第三代 氟喹諾酮類 環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 依諾沙星 (enoxacin ) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 氟羅沙星 (fleroxacin) 諾氟沙星

2、 (norfloxacin) 托氟沙星 (tosufloxacin) 蘆氟沙星 (rufloxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin) 那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin),第一節(jié) 喹諾酮類藥物 (quinolones),,,,二、藥理共同特性（廣譜— G+、G-

3、、綠膿/分枝桿菌、衣原體等） 1.抗菌譜廣； 2.對(duì)G-桿菌包括綠膿桿菌在內(nèi)有強(qiáng)大的殺菌作用； 3.對(duì)G+菌如金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良好抗菌作用； 4.某些品種對(duì)結(jié)核桿菌，支原體，衣原體及厭氧菌也有作用,人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)，對(duì)細(xì)菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。,一、結(jié)構(gòu)：,三、抗菌作用機(jī)制 1.抑制DNA回旋酶，阻礙DNA復(fù)制而抗菌 氟喹諾酮類藥對(duì)人

4、體細(xì)胞拓樸異構(gòu)酶Ⅱ影響較小 2.抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，干擾DNA復(fù)制。 3.DNA錯(cuò)誤復(fù)制，產(chǎn)生新酶，抑制RNA、蛋白質(zhì)，抗菌后效應(yīng)四、耐藥機(jī)制： 1.細(xì)菌DNA回旋酶的改變 gyrA基因突變→藥物與靶位親合力下降（與細(xì)菌高濃度耐藥有關(guān)） 2.細(xì)胞外膜膜孔蛋白基因失活，對(duì)藥物通透性下降（與低濃度耐藥有關(guān)）。 3.細(xì)菌體內(nèi)藥物泵出作用被激活。,五、臨床應(yīng)用 1.泌尿生殖道感染 環(huán)丙沙星

5、、加替沙星、氧氟沙星為首選； 環(huán)丙沙星是銅綠假單胞菌性尿道炎首選。 2.腸道感染與傷寒 志賀菌引起的菌痢和中毒性菌痢 3.呼吸道感染 左氧氟沙星 首選治療青霉素 莫 西 沙星 + 萬古霉素→高度耐藥的肺炎 加 替 沙星 鏈球菌感染 4.鼻咽部帶腦膜炎奈瑟菌的根除治療。,,六、不良反應(yīng) 1.胃腸道反應(yīng)

6、 2.CNS毒性 不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者，尤其是有癲癇病史的患者。 藥物進(jìn)入中樞阻斷γ-氨基丁酸（GABA）并與其受體結(jié)合。 3.皮膚反應(yīng)及光敏性皮炎 4.對(duì)幼年動(dòng)物可引起軟骨組織損害。 故不宜用于妊娠期婦女和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的小兒。 5.其它 關(guān)節(jié)炎、肌肉痙攣等,七、藥物相互作用 1.與含金屬離子的藥物絡(luò)合，影響吸收 2.與內(nèi)酰氨類協(xié)同

7、，與萬古霉素、利福平拮抗 3.依諾沙星、環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝 4.非甾體類抗炎藥增加其中樞毒性反應(yīng)八、常用藥物特點(diǎn) 1.諾氟沙星 (norfloxacin，氟哌酸) 用于泌尿系統(tǒng)感染較好，亦可用于腸道、呼吸道、皮膚及軟組織感染 2.環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 譜廣、抗菌活性強(qiáng)、不易耐藥 用于耐藥G-桿菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道等感染

8、光敏反應(yīng)，局部血管刺激，跟踺炎，跟踺斷裂,3.氧氟沙星(ofloxacin) 1）生物利用度高、腦脊液中濃度高、尿中原形排出量高、作用時(shí)間長 2）作用強(qiáng)，抗菌譜廣，對(duì)G+、G-、銅綠、結(jié)核分枝桿菌均有效 3）用于敏感菌所致的各種感染（呼吸道、泌尿道、膽道、敗血癥等及作為二線藥物治療結(jié)核?。ㄅc其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥） 4）輕度CNS毒性反應(yīng)、氨基轉(zhuǎn)移酶升高。 5）左氧氟沙星為其左旋光學(xué)異構(gòu)體，抗

9、菌活性更強(qiáng) 4.洛美沙星(lomefloxacin) 5.培氟沙星(pefloxacin) 6.氟羅沙星(fleroxacin) 7.司氟沙星(sparfloxacin) 在氟喹諾酮類藥物中其抗結(jié)核分枝桿菌的活性最強(qiáng) 8.莫西沙星(moxifloxacin) 譜廣，對(duì)G- 、G+、結(jié)核分枝桿菌用于耐藥菌株感染，有光敏反應(yīng),第二節(jié) 磺胺類藥物（sulfonamides）,一、藥物發(fā)展史 最早用于治療全

10、身性感染的人工合成抗菌藥，屬廣譜抑菌藥。曾廣泛應(yīng)用于臨床。近年來，由于抗生素和喹諾酮類藥物的發(fā)展，細(xì)菌對(duì)磺胺的耐藥性及藥物的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用明顯減少。獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)： 1.對(duì)某些感染性疾病療效好（流腦、鼠疫） 2.使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉 3.磺胺增效劑出現(xiàn)，使磺胺類藥物仍有市場,【化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類】,對(duì)多種G+和G-菌均有抑制作用(廣譜抑菌藥)敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、 鼠疫桿菌（鏈霉素首選）次

11、敏：G-桿菌：大腸、變形、痢疾、沙眼衣原體等無效：病毒、支原體、立克次體、螺旋體傷寒（SMZ）、綠膿（SML、 SD-Ag）,【抗菌譜】,二、抗菌作用與機(jī)制：影響葉酸代謝,抑菌藥，磺胺藥的結(jié)構(gòu)和PABA相似，可與PABA競爭二氫蝶酸合成酶，阻礙二氫葉酸的合成，從而影響核酸的生成，抑制細(xì)菌生長繁殖。,,通過抗菌機(jī)制，提示以下問題： 1.人體細(xì)胞能直接利用外源性葉酸，不受影響 2.PABA與二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺類強(qiáng)萬倍

12、，需采用首劑加倍 3.膿液和壞死組織及普魯卡因水解可產(chǎn)生PABA，對(duì)抗抑菌作用，必須清創(chuàng)排毒方可應(yīng)用，忌與普魯卡因配伍使用 4.但用易產(chǎn)生耐藥，且為永久的，不可逆的,磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？能 1.增強(qiáng)抗菌作用 2.擴(kuò)大抗菌譜 3.延緩耐藥性,三、耐藥性 1.二氫蝶酸合酶改變，親和力↓； 2.細(xì)菌滅活藥物的能力增強(qiáng)； 3.細(xì)菌改變合成途徑而直接利用外源性葉酸； 4.合成過量的

13、PABA； 5.膜對(duì)藥物的通透性降低； 各磺胺藥間有交叉耐藥性，異類無交叉耐藥,解釋（根據(jù)作用原理） 1、抗菌譜廣？多數(shù)細(xì)菌有PABA途徑 2、毒性低？人體靠外源葉酸，不能自己合成 3、首劑加倍？親和力低5000-25000倍 4、耐藥性（交叉）？同一機(jī)制 （1）酶提高識(shí)別力——與磺胺親和力? （2）細(xì)菌改變代謝途徑：自身制造PABA，增加酶量，利用外源葉酸等,四、臨床應(yīng)用 1.全

14、身性感染 長效 磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用 短效 磺胺異惡唑(SIZ) 尿路感染 中效 磺胺嘧啶(SD) 流腦首選 磺胺甲惡唑(SMZ) 泌尿道、消化道和呼吸道感染 2.腸道感染 柳氮磺吡啶：抗炎、抗菌、免疫抑制，治療慢性炎癥性腸道疾病 3.外用藥 磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)：

15、燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染 磺胺醋酰(SA) ：無刺激性、穿透力強(qiáng)，治療眼疾 選擇性：SD ——腦膜炎球菌 SMZ——傷寒 SDM——瘧原蟲（麻風(fēng)、結(jié)核） SML、SD-Ag——綠膿,五、不良反應(yīng) 1.泌尿系統(tǒng)損害 機(jī)理：尿中濃度高,溶解度低，易結(jié)晶； 表現(xiàn)：結(jié)晶尿、血尿、疼痛和尿閉 防治措施：

16、① 服等量NaHCO3，以增加溶解度 ② 多飲水，加速排泄 2.過敏反應(yīng) 本類交叉過敏 藥熱和皮疹，偶見多形性紅斑和剝脫性皮炎， 3.血液系統(tǒng)反應(yīng) 粒細(xì)胞?，血小板?，缺G-6-PD致溶血性貧血，再障。 4.有CNS反應(yīng) 頭暈、失眠，不應(yīng)從事高空作業(yè)和駕駛 5.其他： 消化道反應(yīng);肝損,急性壞死 注意

17、:早產(chǎn)兒,新生兒,孕乳婦不應(yīng)使用,六、藥物相互作用,七、常用磺胺類藥物 磺胺甲噁唑（SMZ，新諾明） 1.藥動(dòng)學(xué)特性與甲氧芐啶(TMP)相近，且發(fā)揮協(xié)同作用。 2.泌尿系統(tǒng)感染（尤其大腸埃希菌所致的尿道炎）、呼吸道感染 3.支原體感染、傷寒等 4.乙?；a(chǎn)物在尿中溶解度低（多飲水，等量NaHCO3） 磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） 1.流行性腦脊髓膜炎首選(血漿蛋白結(jié)合率最

18、低，BBB透過率最高) 2.敏感菌所致疾?。ɑ撔枣溓蚓⑵咸亚蚓?、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等） 3.沙眼衣原體 4.注意腎損害，多飲水，等量NaHCO3,磺胺異惡唑(SIZ) 1.短效，乙?；x。 2.用于敏感菌所致的尿路感染。 3.代謝產(chǎn)物尿中溶解度高，但仍需大量飲水。柳氮磺吡啶（ SASP） 1.本身無抗菌活性，水解產(chǎn)物有抗菌活性（磺胺吡啶和5-氨基水楊酸） 2.

19、與腸組織親合力高，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，腸道術(shù)前準(zhǔn)備。 3.可導(dǎo)致不育,磺胺醋酰（SA） 　1.其鈉鹽幾乎無刺激性，穿透力強(qiáng)。 2.用于治療眼科疾病，如沙眼，結(jié)膜炎和角膜炎等,八、甲氧芐啶（trimethoprim,TMP） 1.抗菌譜和磺胺藥相似 2.對(duì)多種G+和G-菌有效。 3.單用易引起細(xì)菌耐藥性?！?4.藥動(dòng)學(xué)特征和SMZ相近。 5.常與SMZ或SD合用，治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染和腦

20、膜炎、敗血癥等。 6.可與長效磺胺藥合用于耐藥惡性瘧的防治。 7.TMP毒性較小。,腸炎、菌痢——SMZ+TMP 傷寒——SMZ+TMP,抗菌機(jī)制 1.抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸，阻止細(xì)菌核酸的合成。 2.與磺胺藥合用，可使細(xì)菌的葉酸代謝遭到雙重阻斷，增強(qiáng)磺胺藥的抗菌作用達(dá)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，又名磺胺增效劑。,一、硝基呋喃類： 抗菌譜廣，不易耐藥，臨床常用的有呋喃

21、妥因、呋喃唑酮呋喃妥因(呋喃坦啶 ） 1.對(duì)G+、G-作用強(qiáng)，綠膿桿菌無效 2.用于治療泌尿道感染　3.不良反應(yīng)： 短期：消化道反應(yīng) 　　長期：周圍神經(jīng)炎、肺損傷 　　　溶血性貧血.腎衰者禁用,第三節(jié) 硝基呋喃類和硝基咪唑類,呋喃唑酮（furazolidone） 1.又名痢特靈 2.口服不吸收，腸內(nèi)濃度高. 3.主要用于腸炎和菌痢。也可用于尿路感染、傷寒、副傷寒和霍亂。也可用于潰瘍病。

22、　 4.抗菌譜與不良反應(yīng)和呋喃妥因相同。,二、硝基咪唑類甲硝唑（滅滴靈） 1.抗厭氧菌 尤對(duì)脆弱類桿菌敏感 用于防治厭氧菌引起的感染　2.抗阿米巴 直接殺滅阿米巴大滋養(yǎng)體 治療急性阿米巴痢疾和腸外阿米巴最好　3.抗滴蟲　4.抗賈第鞭毛蟲 目前最有效藥物.不良反應(yīng)　1.胃腸反應(yīng),口腔金屬氣味　2.干擾乙醇代謝－用藥期間和停藥一周內(nèi)禁用　3.嚙齒動(dòng)物致癌、致突變－孕早期禁用　4.頭暈