第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法

1、藥劑學,1,藥物制劑的穩(wěn)定性,藥劑教研室張娜,藥劑學,2,第十二章 藥物制劑的穩(wěn)定性,第一節(jié) 概述第二節(jié) 影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素 和穩(wěn)定化方法第三節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法,藥劑學,3,第一節(jié) 概述,一、意義藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑在制備和貯存期間可能發(fā)生的質量變化和影響因素，增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施，預測藥物制劑有效期的方法等。 藥物制劑要求：安全、有效、穩(wěn)定。,藥劑學,4,第

2、一節(jié) 概述,藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面： 化學穩(wěn)定性：水解、氧化 物理穩(wěn)定性：混懸劑結塊，乳劑分層 生物學穩(wěn)定性：微生物的污染,藥劑學,5,二、化學動力學原理,化學動力學原理研究化學穩(wěn)定性中：?藥物降解的機理；②藥物降解速度的影響因素；③藥物制劑有效期的預測及其穩(wěn)定性的評價；④防止（延緩）藥物降解的措施與方法。,藥劑學,6,藥物降解公式:,K:反應速度常數 C:反應物濃度n：反應級數 t:反應時間

3、n可以等于0，1，2……稱為零級、一級、二級……反應,藥劑學,7,第一節(jié) 概述,,–,藥劑學,8,藥劑學,9,三、化學降解主要途徑,（一）水解反應酯類，酰胺類（二）氧化反應（自由基）酚類，烯醇類（三）其它異構化，聚合，脫羧,藥劑學,10,（一）水解反應,易水解藥物:酯類、酰胺類酯類（包括內酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸 酯類水解產生酸性物質， 滅菌后pH下降，有水解,藥劑學,11,（一）水解反應,酰胺類（包括內酰胺

4、）氯霉素、青霉素類、頭抱菌素類 （不穩(wěn)定的??內酰胺環(huán) ）,藥劑學,12,（二）氧化反應,酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）光、氧、金屬離子的影響,藥劑學,13,第二節(jié) 影響藥物制劑穩(wěn)定性的 因素和穩(wěn)定化方法,處方因素pH與廣義的酸堿、溶劑、 離子強度、輔料外界因素（環(huán)境）

5、溫度、光線、空氣、濕度與水分、 金屬離子、包裝材料等,藥劑學,14,一、處方因素的影響及解決方法,（一）pH與廣義的酸堿水解反應，極易受H+ 或OH- 的催化， 反應速度常數為K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]pH低時有 lgK=lgKH+ - pHpH高時有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH,（一）pH與廣義的酸堿,pH?速度圖 ，最穩(wěn)定pHm ： lgK

6、 pHm pH,,,,藥劑學,16,（一）pH與廣義的酸堿,pH調節(jié)劑：穩(wěn)定性、溶解度、藥效 鹽酸或氫氧化鈉； 與藥物性質相似的酸或堿： 氨茶堿---乙二胺； 馬來酸麥角新堿---馬來酸緩沖對—注意廣義酸堿催化,（二）、溶劑,溶劑的介電常數（?）不同，K不同 lgK = lg K? - K:水解速度常數 ?:介電

7、常數 K?：溶劑的?為無窮時的水解速度常數 ZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）,（二）溶劑,同號反應，??，k?，異號反應，??，k? lgK ZAZB = - lgK? ZAZB = 0 ZAZB = +

8、 1/?,,,,,,（三）離子強度(?),lgK = lgK0 + 1.02ZAZB√μ K:藥物降解速度常數 K0: ?=0時的K ZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-） ?：離子強度,,（三）離子強度(?),相同電荷,??，k?,相反電荷,??，k?, lgK ZAZB = + lgK0

9、 ZAZB = 0 ZAZB = - √μ,,,,,,,藥劑學,21,（四）輔料,鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響 硬脂酸鈣（鎂）+ 乙酰水楊酸 → 乙酰水楊酸鈣（鎂）→ pH?→乙酰水楊酸分解 ?聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解?,藥劑學,22,二、外界因素

10、（環(huán)境）,（一）溫度 溫度?，反應速度? ?T=10℃，反應速度加快2--4倍 Arrhenius 公式： K=Ae–E/RT K：反應速度常數，A：頻率因子， E：活化能，R：氣體常數 T：絕對溫度,藥劑學,23,（二）光線,波長越短，能量越大，紫外線 藥物（光敏物質）?光? 氧化（光化降解） 2％的降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌， 5％的硝普鈉葡萄糖注射液， 陽

11、光下10分鐘分解13.5％， 室內光線下，半衰期為4小時。,藥劑學,24,（三）空氣（氧氣）,溶液中、容器中（氧化藥物） （1）排除氧氣 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣）， 惰性氣體飽和溶液。 容器中：充惰性氣體（CO2、N2）， 抽真空。,藥劑學,25,（三）空氣,（2）加入抗氧劑 （強還原劑、鏈反應阻斷劑）水溶性：亞硫酸鹽、

12、焦亞硫酸鹽、 硫代硫酸鈉、半胱氨酸等油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等 注意適用條件,藥劑學,26,（三）空氣,（2）加入抗氧劑抗氧劑的協(xié)同劑：顯著增強抗氧劑的效果，枸櫞酸、酒石酸等。,藥劑學,27,（四）濕度與水分,固體制劑接觸水分，在表面形成液膜（肉眼無法看到），藥物在其中分解。 ---- 臨界相對濕度（CRH）,藥劑學,2

13、8,（五）金屬離子,催化氧化反應速度；0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應加快10000倍。避免生產過程、原輔中帶入，加螯合劑：依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸等,藥劑學,29,（六）包裝材料,隔絕熱、光、水、氧，不與藥物反應， （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透濕、透氣、吸著性 （3）金屬 （4）橡膠----塞子、墊圈等 “裝樣試驗”，,藥劑學,30,三、固體藥物制劑穩(wěn)定性的

14、特點 自學,藥劑學,31,四、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法,改進劑型及生產工藝制成固體制劑(青霉素----粉針)制成微囊或包合物(維生素A----微囊；薄荷油----包合物)直接壓片或包衣,藥劑學,32,四、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法,制成難溶性鹽青霉素G鉀鹽--普魯卡因青霉素G (1:250)改善包裝,藥劑學,33,第三節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法,《中國藥典》收載

15、了藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，申報新藥必須進行穩(wěn)定性研究，考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，確定藥品有效期。,藥劑學,34,第三節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法,留樣觀察法加速實驗法,溫度加速試驗濕度加速試驗 光加速試驗,藥劑學,35,第三節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法,一、室溫留樣考察按市售包裝，在溫度（25?2）℃、相對濕度（60?10）%的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，考察388頁

16、項目。6個月的數據用于新藥申報臨床研究，12個月的數據用于申報生產， 12個月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。,反應實際問題，但時間長，不易及時糾正,藥劑學,36,二、加速試驗,（一）溫度加速試驗 （1）預試驗 供試品開口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取樣，檢測穩(wěn)定性重點考察項目，同時考察風化失重情況 。 （2）正式試驗,藥劑學,37,（一）溫度加速試驗,（2）正式試驗 a 常規(guī)試驗（固體制劑）

17、 恒溫：40 ℃，恒濕：RH75% 每月取樣分析， 3個月資料 用于新藥申報臨床試驗， 6個月資料 用于申報生產。,藥劑學,38,（一）溫度加速試驗,b 經典恒溫法（液體制劑） 以一級反應為例,藥劑學,39,b 經典恒溫法,①不同溫度下定時取樣測定含量，C--t②lgC-t回歸得直線方程， 斜率m=-k/2.303 得該溫度下的反應速度常數 k,藥劑學,40,b 經典恒

18、溫法,③根據Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk--1/T回歸得直線方程，求得E、 lg A④將上述直線外推, 求得室溫下的反應速度常數k25; 計算有效期t0.9 = 0.1054/k25（為暫定有效期）,藥劑學,41,舉例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級反應，問：（1）第40天

19、時的含量為多少？ （2）半衰期為多少？ （3）有效期為多少？,藥劑學,42,解：（1）求k： 由C =C0 e ?K/RT 可知：K=（2.303／t）logC0/C K=（2.303／30）log800/600=0.0096天?1 0.0096=（2.303／40）log800/C C =545單位 （2）求半衰期：

20、 t1/2＝0.693/0.0096 = 72.7天 （3）求有效期： t0.9＝0.1054/0.0096 = 11天,藥劑學,43,（一）溫度加速實驗,c 簡便法d Q10法 自學e 線性變溫法,,藥劑學,44,（二）濕度加速實驗,恒濕條件: 25℃ NaCl飽和溶液（相對濕度75％）,KNO3飽和溶液（相對濕度92.5％）,,樣品：去包

21、裝 溫度： 25 ?C濕度：75%、 90%時間：10天 檢查：第5、10天檢查 P388項目+吸濕量,藥劑學,45,（三）光加速實驗,供試品開口放置在光照儀器內，于照度為（4500?500）lx的條件下，放置10天，于第5、10天取樣，考察388頁項目，和外觀變化。lux 拉克斯,藥劑學,46,藥品的有效期,國家規(guī)定:藥品的包裝標簽上必須標明有效期，其表達方式按年月順序。年份要用四位數字表

22、示，月份要用兩位數表示（1至9月份數字前須加0）。例如一般可表示為：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。,藥劑學,47,本章要求,熟練掌握影響制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法；經典恒溫法的實驗方法和數據處理方法;掌握藥物制劑化學降解的途徑，穩(wěn)定性的簡便實驗法;了解制劑穩(wěn)定性的特點及影響因素,藥劑學,48,練習題,藥物制劑穩(wěn)定性包括那幾方面的內容？研究藥物制劑穩(wěn)定性有何重要意義？影響藥物水解、氧化的因素有哪些？應采取哪些

23、措施解決？,藥劑學,49,練習題,常用抗氧劑有哪些？說明其應用范圍與使用濃度。藥物制劑穩(wěn)定性加速實驗方法包括哪幾方面？溫度加速實驗有哪些？哪些方法常用？各種加速實驗如何具體進行？新藥申報時要提供哪些穩(wěn)定性資料？,藥劑學,50,練習題,固體藥物制劑穩(wěn)定性有何特點？磺胺乙酰鈉在120℃及pH7.4時的一級反應速度常數為9×10-6 S-1，活化能為95.72kJ/mol,求有效期。（4.13年）阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60