藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑學

1、第5章 藥物制劑的穩(wěn)定性,內(nèi) 容 提 要,藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物活性穩(wěn)定性、療效穩(wěn)定性、毒性穩(wěn)定性五種穩(wěn)定性。本章只限藥物的化學穩(wěn)定性，尤其對易水解、易氧化、易互變、易聚合的藥物進行重點討論。包括化學降解途徑、化學動力學基礎、影響降解的因素與穩(wěn)定化措施、預測穩(wěn)定性的方法，為藥物制劑的穩(wěn)定性研究奠定理論基礎。藥物的化學動力學理論只作銜接性的復習，詳細參看物理化學教材。,第一節(jié) 概 述,一、研究藥物

2、制劑穩(wěn)定性的意義藥物制劑的基本要求是安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，在經(jīng)濟上可造成巨大損失?？股?、生化類、蛋白多肽類、維生素及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。 我國已經(jīng)規(guī)定，新藥申請必須呈報有關穩(wěn)定性資料。為了合理地進行劑型設計，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。,二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務,化學穩(wěn)定性

3、是指藥物由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性主要指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結塊、結晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。,,生物學穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務:是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量

4、，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。,第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎,,藥物的降解速度與濃度的關系：,零級反應：,一級反應：,半衰期（t1/2）：,C=C0-k0t,lgC= ?kt/2.303+ lgCo或C=Coe-kt,十分之一衰期即有效期（t0.9）：,反應級數(shù)反應級數(shù)是用來闡明反應物濃度與反應速率之間的關系。反應級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級、分數(shù)級反應。多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應處理。如果反應速率與兩種反

5、應物濃度的乘積成正比的反應,稱為二級反應。若其中一種反應物的濃度大大超過另一種反應物，或保持其中一種反應物濃度恒定不變的情況下，則此反應表現(xiàn)出一級反應的特征，故稱為偽一級反應。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應處理。,一、水解（一）酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應加速。如鹽酸普魯卡因水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。,第三節(jié) 制劑中藥物化學

6、降解途徑,,（二）酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。如氯霉素在水中發(fā)生酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。還有青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類也易屬于此類水解。。,,（三）其它藥物的水解如阿糖胞苷、維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用,二、氧化,氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應。藥物氧化分解常是自動氧化，即在大氣中氧的影響下進行緩慢的氧化過程。藥物氧化后，效價損失，還可能產(chǎn)生顏色或沉淀或不良氣味，嚴重影響藥品的質(zhì)

7、量，甚至成為廢品。,氧化,（一）酚類藥物 如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。（二）烯醇類藥物 維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復雜。,氧化,（三）其它類藥物 芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對其的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。,三、其它反應（一）異構化光學異構化(optical isom

8、erization)：外消旋化作用(racemization)和差向異構(epimerization)。幾何異構(geometric isomerization)：順式與反式異構體。（二）聚合聚合(polymerization)是兩個或多個分子結合在一起形成的復雜分子。（三）脫羧,第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法,一、處方因素：一）pH值的影響二）廣義酸堿催化的影響三）溶劑的影響四）離子強度的影響五）表面活

9、性劑的影響六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響,（一）pH的影響許多酯類、酰胺類藥物受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-],pH很低時，主要是酸催化：lgk = lgkH+ ? pHpH較高時，主要是堿催化：

10、 lgk = lgkOH- + lgKw + pH,,,lgk,V型 pH-速度圖,lgk,S型 pH-速度圖,根據(jù)上述動力學方程可以得到反應速度常數(shù)與pH關系的圖形，稱pH-速度圖。在此圖上最低點所對應的橫座標，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。,確定最穩(wěn)定的pH是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題。pHm可以通過下式計算：,pHm = pKw ? lg,一般是通過實驗求得，方法如下：保持處方中其它成分不變，配制一系列不同pH的溶

11、液，在較高溫度（恒溫，例如60?C）下進行加速實驗。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對pH作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。,一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因為一些反應的氧化-還原電位依賴于pH值。如嗎啡（醌與氫醌）在pH4以下較為穩(wěn)定，在pH5.5-7.0之間反應速度迅速增加。為了研究藥物的降解，需查閱資料或通過實踐找出其最穩(wěn)定的pH范圍，并調(diào)節(jié)pH

12、。,,pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因，生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來酸麥角新堿用馬來酸，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié)pH值。為了保持藥液的pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但使用時要注意廣義酸堿催化的影響。 pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。,（二）廣義酸堿催化的影響根據(jù)Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)

13、叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解稱廣義的酸堿催化(General acid-base catalysis)或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。 觀察藥物在緩沖溶液中的分解情況，確定該緩沖劑是否對藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響，在實際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應用盡可能低的濃度或選用沒有催化的緩沖系統(tǒng)。,（三）溶劑的影響非水溶劑介電常數(shù)的對易

14、水解藥物的穩(wěn)定性影響：,lgk = lgk??,以lgk對1/?作圖可得一直線，如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，則所得直線的斜率將是負的。此時在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。相反，若藥物離子與進攻離子的電荷相反，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化，那么采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達到穩(wěn)定藥物制劑的目的。溶劑對穩(wěn)定性的影響比較復雜，需深入研究。,（四）離子強度的影響 在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽

15、（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強度對降解速度的影響：,lgk = lgko + 1.02ZAZB,lgk-lgk0,①線：相同電荷離子之間的反應，如藥物離子帶負電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強度增加，則分解反應速度增加；③線：如果藥物離子帶負電，而受H+催化，則離子強度增加，分解反應速度低；②線：如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，離子強度增加對分解速度沒有影響。,（五）表面活性劑的影響一些溶劑水

16、解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束（膠團），形成一層所謂“屏障”，阻止攻擊離子進入膠束與藥物反應。但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，故須通過實驗，正確選用表面活性劑。（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關。如聚氧乙二醇能促進氫化可的松的分解，有效期僅6個月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。

17、維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。,一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響，見下表。生產(chǎn)乙酰水楊酸片時不應使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。,（一）溫度的影響一般來說，溫度升高，反應速度加快。根據(jù)Van’t Hoff規(guī)則，溫度每升高10?C，反應速度約增加2-4倍（僅為粗略的估計）。 Arrhenius方程定量地描述了溫度與反應速度

18、之間的關系，是藥物穩(wěn)定性預測的主要理論依據(jù)。藥物制劑在制備過程中，需要加熱溶解、滅菌等操作，應考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設計合適的劑型，生產(chǎn)中采取特殊的工藝，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。,二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法,（二）光線的影響有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應叫光化降解(photodegradati

19、on)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。光敏感藥物如硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯啶等。藥物結構與光敏感性可能有一定的關系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物。一般對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。,（三）空氣（氧）的影響大氣中的氧進入制劑的主要途徑，一方面是氧在水中有

20、一定的溶解度；另一方面在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧。除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如CO2或N2，置換其中的氧。添加抗氧劑(antioxidants)，可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類。有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液。使用抗氧劑時，還

21、應注意主藥是否發(fā)生相互作用。,（四）金屬離子的影響制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子對自動氧化反應有顯著的催化作用。要避免金屬離子的影響，應選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為0.005%-0.05%。,（五）濕度和水分的影響

22、空氣中濕度與物料中水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。水是化學反應的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，水解或氧化分解反應就在膜中進行。微量的水均能加速不穩(wěn)定藥物的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。極易吸濕原料藥物如氨芐青霉素的水分含量一般在1%左右，水分含量越高分解越快。 研究水分對藥物穩(wěn)定性影響時，一般是將樣品放在不同無機鹽的飽和溶液的器皿（密閉）中恒溫一定時間，以獲得不同的環(huán)境

23、濕度，然后測定反映樣品穩(wěn)定性的各項指標，確定水分對樣品穩(wěn)定性的影響。,（六）包裝材料的影響 包裝設計主要排除熱、光、水汽及空氣（氧）因素對儲藏藥物制劑的干擾，同時要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用；包裝容器材料常使用玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應用最多的一類容器。但玻璃釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。此外，棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，光敏感的藥物可用棕色玻璃

24、包裝。,塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應選用無毒塑料制品，但塑料容器存在透氣性、透濕性、吸著性問題。包裝材料的選擇十分重要, 高密度聚乙烯, 常用于一般片劑, 膠囊劑的包裝；但裝液體制劑要慎重。橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點不能忽視。鑒于包裝材料與藥物制劑穩(wěn)定性關系較大。因此，在包裝設計產(chǎn)品試制

25、過程中，要進行“裝樣試驗”，對各種不同的包裝材料進行認真的選擇。,（一）改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型 凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。2. 制成微囊或包合物 如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。3. 采用直接壓片或包衣工藝 一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。,三、藥

26、物制劑穩(wěn)定化的其它方法,（二）制成難溶性鹽一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N, N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。,第五節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定

27、性的特點及降解動力學,一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點 1.固體藥物的特點固體藥物一般分解較慢，需要較長時間和精確的分析方法；固體狀態(tài)的藥物分子相對固定，不象溶液那樣可以自由移動；一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護起來，以致表里變化不一。,2. 固體劑型的主要特點 ①系統(tǒng)不均勻性。如片劑、膠囊，這一片與那一片含量就不一定完全相同，因而分析結果難以重現(xiàn)；

28、 ②這些劑型又是多相系統(tǒng)，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當進行實驗時，這些相的組成和狀態(tài)能夠發(fā)生變化。 ③特別是水分的存在，對實驗造成很大的困難，因為水分對穩(wěn)定性影響很大。 由于這些特點，說明了研究固體藥物劑型穩(wěn)定性，是一件十分復雜的工作。,（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關系不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)如溶解度、溶點、密度、蒸氣壓、光學和電學性質(zhì)不同，穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。如吲哚美鋅、利福平、氨芐青霉

29、素鈉、維生素B1等。結晶的外部形態(tài)稱為晶態(tài)(crystal habit)或稱晶癖和結晶習性。結晶內(nèi)部結構不同的類別稱晶型(crystal form)。一在制劑工藝中，如粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒都可能發(fā)生晶型的變化。在設計制劑時，需進行晶型研究，包括藥物晶型種類，穩(wěn)定性和有效性。研究晶型的方法有差熱分析和差示掃描量熱法、X線單晶結構分析、X線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶出速度法等。,（三）固體藥物之間的相互作用

30、固體劑型中組份之間的相互作用導致組分的分解。如復方乙酰水楊酸片劑（APC）片劑在37?C的加速實驗：,?. 乙酰水楊酸+非那西丁+可待因?. 乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂×.乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因; ?. 乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+滑石粉,由圖可知×處方與?處方相比，前者使片劑游離水楊酸明顯增加，同時， ?處方與?處方相比，后者使片劑中的乙酰水楊酸分解顯著加速，這些問題在生產(chǎn)中要

31、充分注意。,（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象固體藥物分解動力學中，溫度對于反應速度的影響，一般仍可用Arrhenius方程來描述。但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，則不宜使用Arrhenius公式，而要用Van’t Hoff方程來處理。Van’t Hoff方程： lnK = ? + a 采用不同溫度進行實驗，測定各個溫度下產(chǎn)物和反應物的平衡濃度，然后求出平衡常數(shù)K。以

32、平衡常數(shù)的對數(shù)對1/T作圖，得一直線。將直接外推到室溫，也可求出室溫時的平衡常數(shù)及平衡濃度，就能估計藥物在室溫時的分解限度。,第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗方法,本方法是根據(jù)中國藥典2010年版附錄有關藥物穩(wěn)定性試驗指導原則和有關文獻制定的。穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與

33、長期試驗。,一、影響因素試驗（原料藥）影響因素試驗（強化試驗stress testing）在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗。目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關物質(zhì)分析方法提供科學依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成?5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成?10mm厚薄層，進行以下實驗。

34、,（一）高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60?C溫度下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40?C條件下同法進行試驗。若60?C無明顯變化，不再進行40?C試驗。,（二）高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25?C分別于相對濕度（90?5）%條件下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察

35、項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%?5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75?1%，15.5-60?C），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%, 25?C）。,（三）強光照射試驗供試品開口放置在光櫥或

36、其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500?500 Lx的條件下放置10天（總照度量為120萬Lx·h），于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應采用紫外光照射（200whr/m2）。應該說明藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應查閱原料藥穩(wěn)定性有關資料，了解溫度、濕度，光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設計過程中，根據(jù)藥物主要的性質(zhì)，進行必要的影響因素試驗。,二、加速試驗(原料藥+

37、制劑)加速試驗(Accelerated testing)是在超常的條件下進行。目的是通過加速藥物的化學或物理變化，預測藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40?2?C，相對濕度75?5%的條件下放置六個月。所用設備應能控制溫度?2?C，相對濕度?5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、第2個月、第3個月、第6個月取樣一次，

38、按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應在中間條件下即在溫度30?2?C，相對濕度60?5%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25-40?C相對濕度64%-61.5%）進行加速試驗，時間仍為六個月。,加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20-60?C），箱內(nèi)各部分溫度應該均勻，若附加接點溫度計與繼電器裝置，溫度可控制?1?C，而且適合長期使用。對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱

39、（4-8?C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25?2?C，相對濕度60?5%的條件下進行，時間為六個月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30?2?C、相對濕度60?5%的條件進行試驗，其它要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在相對濕度20?2%的條件（可用CH3COOK. 1.

40、5H2O飽和溶液，25?C，相對濕度22.5%）進行試驗。光加速實驗：目的是為藥物制劑包裝儲存條件提供依據(jù)。,三、長期試驗長期試驗(Long-term testing)是在接近藥品的實際貯存條件25℃?2℃下進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進行長期試驗，供試品三批，市售包裝，在溫度25?2?C，相對濕度60?10%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察

41、項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測。將結果與0月比較以確定藥品的有效期。,統(tǒng)計分析方法見本節(jié)第五項。如三批統(tǒng)計分析結果差別較小則取其平均值為有效期限，若差別較大，則取其最短的為有效期，如果數(shù)據(jù)表明，測定結果變化很小，說明是很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6?2?C的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯

42、存條件下的有效期。 此種方式確定的藥品有效期，在藥品標簽及說明書中均應指明在控制溫度下保存，即15～30℃之間。有效期是藥品在規(guī)定容器或包裝中，并在標簽指定的條件下貯存在一段時間內(nèi)藥品保持符合批準的質(zhì)量標準，這段時間叫藥品的有效期或貯存期。,原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝、應裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。凡是使用說明書中明確該藥品使用時需與其他藥物配伍或稀釋，均需進行配伍后的穩(wěn)定性試驗。四、穩(wěn)定性重點考察項

43、目穩(wěn)定性重點考察項目見下表：,六、固體制劑穩(wěn)定性實驗的特殊要求和特殊方法,（一）固體劑型穩(wěn)定性實驗的特殊要求 ①由于水分對固體藥物穩(wěn)定性影響較大，每個樣品必須測定水分，加速實驗過程中也要測定。②樣品必須密封容器。但為了考察材料的影響，可以用開口容器與密封容器同時進行，以便比較。③測定含量和水分的樣品，都要分別單次包裝。④要使樣品含量盡量均勻，以避免測定結果的分散性。⑤藥物顆粒的大小，對結果也有影響，故樣品要用一定規(guī)格的篩號

44、過篩，并測定其粒度，固體的表面是微粉的重要性質(zhì)，必要時可用BET方法測定。⑥實驗溫度不宜過高，以60?C以下為宜。,還需注意賦形劑對藥物穩(wěn)定性的影響。可用下述方法設計實驗：藥物與賦形劑按1:5配料，藥物與潤滑劑按20: 1配料。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5?C、25?C、50?C、60?C溫度和4500LX光照下進行加速實驗，定期取樣測含量或薄層分析，并觀察外觀、色澤等變化，以判斷賦形

45、劑是否影響藥物的穩(wěn)定性。在藥廠生產(chǎn)中，也要按實際處方中的主藥與賦形劑用量進行配合實驗，或制成成品后再在熱、光、濕汽等情況下進行加速實驗。藥物與賦形劑有無相互作用，比較適用的實驗方法有熱分析法、漫反射光譜法和薄層層析法。,（二）熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應用熱分析法以差示熱分析法(Differential Thermal Analysis, DTA)和差示掃描量熱法(Differential Scanning Calorim

46、etry, DSC)為常用。國產(chǎn)CDR-1型和PCR-1型熱分析儀，均可用于這方面的研究。差熱分析是在程序控制溫度下，測量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術。,試樣發(fā)生某些物理或化學變化時，將放熱或吸熱，使試樣溫度暫時升高或降低，故在DTA曲線上產(chǎn)生放熱峰或吸熱峰，兩組分混合后，其混合后的DTA曲線與單個組分的DTA曲線進行比較，就能判斷是否有相互作用發(fā)生，如有相互作用，則混合物的DTA曲線與藥物、賦形劑本身原來的DTA曲線不

47、同，可能出現(xiàn)一個或幾個吸熱峰或放熱峰或藥物原來的峰形消失、改變、位移。通常放熱峰說明發(fā)生了分解、離解、氧化等化學反應。熔解、升華、蒸發(fā)、失去結晶水等相變過程出現(xiàn)吸熱峰。,頭孢環(huán)己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉針劑，加入某些試劑使之成鹽而增加其溶解度。該頭孢菌素為有機羧酸，分別選用N-甲基葡胺(N)三羥甲基氨基甲烷(T)、磷酸鈉(Na3PO4?12H2O) (P)、無水碳酸鈉(S)等堿性物質(zhì)。先將頭孢環(huán)己烯胺及各種輔料分別進

48、行DTA試驗，得左圖的DTA曲線。然后將頭孢環(huán)己烯胺分別與上述堿性物質(zhì)混合均勻，同樣進行DTA試驗，得右圖。 DTA還可用于測定藥物熱降解的動力學參數(shù)，如苯唑青霉素鈉用此法測得活化能為249.5KJ /mol，并求出反應級數(shù)（一級）及頻率因子（A=7.4?1025/S）。DTA法快速簡便，在DTA圖形模棱兩可時，為了進一步確證，應用經(jīng)典恒溫加速實驗進行核對。,溫差,溫度/℃,,,各物質(zhì)DTA曲線,,各混合物DTA曲線A. (C+N)

49、; B. (C+T)D. (C+P); E. (C+S),溫差,DSC與DTA的原理基本相似。DSC是指在過程控制溫度下測量輸入到參比物和樣品的能量隨溫度變化的一種分析方法。它比DTA反應靈敏、重現(xiàn)性好、分辨率高而較準確。苯唑青霉素鈉口服有效，可制成膠囊劑。用DSC研究了苯唑青霉素鈉與一些常用賦形劑的配伍變化，實驗表明本品不能與硬脂酸和硬脂酸鎂配伍，玉米淀粉、滑石粉等可以與其配合使用。用熱重分析法(Thermogravimetry

50、, TG)、導數(shù)熱重分析法(Derivative thermogravimetry, DTG)、DSC、DTA，還可求出固體藥物的熱降解動力學參數(shù)。此外還可用漫反射光譜法測定藥物的顏色變化及藥物與輔料的相互作用，可以參閱有關文獻。,第七節(jié) 新藥開發(fā)過程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究,新藥特別是一類新藥的開發(fā)，穩(wěn)定性研究是很重要的內(nèi)容，開發(fā)一個新的藥物與制劑，一般按以下步驟進行：①原料藥的穩(wěn)定性試驗；②藥物制劑處方與工藝研究中的穩(wěn)定試驗；