[雙語翻譯]醫(yī)學(xué)外文翻譯---自身免疫表觀遺傳學(xué)（譯文）

1、中文 中文 1 萬字 萬字出處： 出處：Meda F, Folci M, Baccarelli A, et al. The epigenetics of autoimmunity[J]. Cellular & molecular immunology, 2011, 8(3): 226-236.自身免疫表觀遺傳學(xué) 自身免疫表觀遺傳學(xué)摘要 摘要自身免疫性疾病的病因始終不為人們所知。同卵雙生子的疾病共顯率低于 50 %，然而全基因組關(guān)

2、聯(lián)研究只在一小部分病人發(fā)現(xiàn)了顯著關(guān)聯(lián)性。這個證據(jù)強烈支持了還有其他的補充機制涉及到了基因表達的調(diào)節(jié)過程最終導(dǎo)致了顯著的自身免疫病。組蛋白翻譯后修飾以及DNA 甲基化是兩個主要的表觀遺傳學(xué)機制可能導(dǎo)致免疫耐受的下降以及自身免疫疾病的持續(xù)。在最近幾年對臨床以及實驗的研究中提出了表觀遺傳學(xué)可能使我們更容易理解自身免疫病的起病和疾病的持續(xù)。更特殊的是，數(shù)據(jù)顯示表觀遺傳學(xué)的改變在系統(tǒng)性紅斑狼瘡，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化以及其他自身免疫病的影響，在

3、某些病例是基于機械的觀察。在這篇文章，我們討論一下目前所知道的以及我們對未來的展望。最后，表觀遺傳學(xué)的治療已經(jīng)被用于腫瘤學(xué)，也可能在自身免疫病的治療中有良好的作用。為何研究表觀遺傳學(xué) 為何研究表觀遺傳學(xué)自身免疫病通常被認為是一種復(fù)雜的疾病。遺傳背景使得人們對疾病有一定的易感性或抵抗性，但是它并不能成為疾病發(fā)展的使動原因。許多發(fā)病時環(huán)境的相似性已經(jīng)證實了，但是自身免疫性疾病的病因還不為人們所知。全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)證實了強烈的遺傳背景的存

4、在，但是這個研究并沒有證實免疫耐受下降的單基因機制，并且強烈的基因關(guān)聯(lián)性也只在一小部分人中被證實。在同卵雙生子自身免疫性疾病的不完全共顯率強烈的支持其他補充機制可能涉及到基因表達的調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致自身免疫疾病?；谶@些觀察，用一些新的方法來分析組蛋白修飾和 DNA 甲基化支持了表觀遺傳學(xué)可能在引起自身免疫性疾病中起了重要的作用這一概念。表觀遺傳學(xué)研究的機制即決定和維持基因組的功能，不伴有 DNA 序列的改變。表觀遺傳基因組和表觀遺傳基因型

5、被認為是細胞通過表觀遺傳學(xué)機制誘導(dǎo)基因表大的特異的和穩(wěn)定的模式。在功能上，表觀遺傳學(xué)機制，確實在細胞分化過程中占重要的角色，它能夠誘導(dǎo)基因穩(wěn)定的表達和抑制。表觀遺傳學(xué)也能夠干預(yù)細胞的代謝，以此使細胞適應(yīng)周圍環(huán)境的改變。表觀遺傳學(xué)對環(huán)境和基因相互作用中扮演的角色，已經(jīng)在一些有趣的實驗中證實，當(dāng)環(huán)境改變，會對基因表達產(chǎn)生修飾。首先，一項生殖的研究調(diào)查食物成分的改變對其影響，食物中富含甲基供體，為了改變懷孕刺鼠到的毛色，與喂養(yǎng)普通食物組對比，

6、這些特殊食物所謂養(yǎng)出來的刺鼠后代毛色有特殊的改變。這個現(xiàn)象被證實有很明顯的 DNA 甲基化的改變，這就是非常徹底的表觀遺傳學(xué)的研究機制。這個過程是 IAP 逆轉(zhuǎn)錄病毒插入元件靜息，最終限制了刺鼠等位基因的表現(xiàn)。另一個典型的例子就是荷蘭人在二戰(zhàn)期間在子宮內(nèi)和兒童時期挨餓，對于胰島素樣生長因子表達調(diào)節(jié)區(qū) DNA 甲基化分析，證明暴露組與非暴露組相比存在一個高度保守的低甲基化狀態(tài)。最近的觀察研究已經(jīng)證實，DNA 甲基化與一些遺傳因素有關(guān)，包括

7、懷孕前吸煙，酒精攝入，環(huán)境污染物?；谶@些觀察，表觀遺傳學(xué)機制應(yīng)該被視為是環(huán)境和基因組作用的先驅(qū)。這樣就結(jié)合了那句老話“壞基因，壞運氣” 。這個被實驗證據(jù)所支持，Dr.FRaga 和其同事證明了表觀遺傳學(xué)也許能夠解釋同卵雙生子自生免疫疾病非共顯率的問題。隨著年齡的增長，表型的異常顯著的增加，被稱為“表觀遺傳學(xué)流” ，它是基于不同環(huán)境暴露所產(chǎn)生的。500 個堿基對組成，CG 的含量超過過 55%，CPG 島有一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)功能，它存在于

8、啟動子區(qū)域并占了大部分的區(qū)域。改變 CPG 島的甲基化狀態(tài)，也許能改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，最終能調(diào)節(jié)啟動轉(zhuǎn)錄因子與轉(zhuǎn)錄機制的相互作用。作為結(jié)果，在大多數(shù)的例子中，這種獲得性的和遺傳性的 的甲基化狀態(tài)能夠?qū)е禄虮磉_的抑制，另外，cpg 島甲基化狀態(tài)能與一種叫甲基-cpg 結(jié)合域的蛋白相互作用，盡管他們在不同細胞，不同位點的不同作用還不為大家所知，MBP 蛋白被認為通過結(jié)合甲基化的 dna 來抑制基因的表達，這個過程將會導(dǎo)致染色質(zhì)的修飾和重塑。D

9、NA 甲基化在基因表達中的重要性，通過性染色體的平衡呈現(xiàn)出來， 女性 X 染色體的轉(zhuǎn)錄被部分抑制，這個事實通過對特異性的序列甲基化來實現(xiàn)的。哺乳動物的基因包含分散的基因簇，他從親代繼承的甲基化狀態(tài)決定了他某些特異性基因的表達機體繼承了這些表達了的或為表達的富含 CPG 的基因序列，被稱為基因印跡。因此，這些基因印跡甲基化過程的錯誤能夠使這些基因表達被繼承下來。從臨床的角度，DNA甲基化的重要性，尤其是甲基化損傷，是體現(xiàn)在兩個疾病，Sil

10、ver-Russel不對稱身材-矮小-性發(fā)育異常綜合征和Beckwith-Wiedemann。這兩種狀況都來自于11號染色體上基因印跡甲基化的錯誤，這種錯誤發(fā)生在編碼IGFF2以及母源基因表達（H19） 。在生理情況系這些基因只在父源等位基因發(fā)生甲基化。Beckwith-Wiedemann綜合征由于父源母源的等位基因都發(fā)生甲基化而過多表達IGF2，然而，如果是這兩個印跡中心甲基化消失會導(dǎo)致IGF2位點的抑制以及H19表達增加最終導(dǎo)致Si

11、lver-Russel綜合征。Micro RNAMicro RNA是翻譯后的調(diào)節(jié)因子，它涉及很多生理的過程，包括生長，分化，增殖、凋亡。miRNA是一個22nt 長非編碼RNA，他通過結(jié)合互補mRNA來抑制翻譯，并導(dǎo)致特定的RNA的降解。miRNAs是基因編碼mRNA并且通過RNA聚合酶Ⅱ翻譯，與普通的編碼蛋白質(zhì)的RNA一樣，最近在自身免疫疾病和慢性炎癥中發(fā)現(xiàn)了他們。最著名的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)就是miRNA-DNA相互作用，其代表就是女性

12、X染色體的靜息。事實，兩條x染色體有一條在女性通過表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)而處于靜息，導(dǎo)致X染色體的會存在劑量補償。這種平衡是通過X染色體靜息中心的X染色體靜息基因的轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)，這就使女性的基因表達與男性相適應(yīng)。Xist 編碼一個非編碼mRNA包裝x染色體以此過程使得一大群在X染色體上的基因序列靜息。組蛋白抑制性標(biāo)記物和DNA甲基化是這種靜息變得很穩(wěn)定，因為這些發(fā)生在X染色體上表觀遺傳學(xué)的錯誤能夠涉及到某些疾病的發(fā)病機制，包括自身免疫疾病。這確實

13、是富有吸引人的假說，這就能夠解釋某些自身免疫病女性占優(yōu)勢的原因。自身免疫疾病和表觀遺傳修飾 自身免疫疾病和表觀遺傳修飾 表觀遺傳學(xué)對在所有復(fù)雜疾病中的影響里在快速的提高，并很快會在我們對醫(yī)學(xué)的理解中占重要的地位，我們也許可以假想表觀遺傳學(xué)將填補在特定情況下疾病發(fā)病機制中關(guān)于基因和環(huán)境因素的之間關(guān)系的空白。在某些自身免疫性疾病，免疫細胞的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)過程中出現(xiàn)的特異性損害可能會導(dǎo)致免疫耐受下降，這個過程涉及到基因低甲基化和轉(zhuǎn)錄抑制。在自