[雙語(yǔ)翻譯]醫(yī)學(xué)外文翻譯---自身免疫表觀遺傳學(xué)（譯文）

1、中文 中文 1 萬(wàn)字 萬(wàn)字出處： 出處：Meda F, Folci M, Baccarelli A, et al. The epigenetics of autoimmunity[J]. Cellular & molecular immunology, 2011, 8(3): 226-236.自身免疫表觀遺傳學(xué) 自身免疫表觀遺傳學(xué)摘要 摘要自身免疫性疾病的病因始終不為人們所知。同卵雙生子的疾病共顯率低于 50 %，然而全基因組關(guān)

2、聯(lián)研究只在一小部分病人發(fā)現(xiàn)了顯著關(guān)聯(lián)性。這個(gè)證據(jù)強(qiáng)烈支持了還有其他的補(bǔ)充機(jī)制涉及到了基因表達(dá)的調(diào)節(jié)過(guò)程最終導(dǎo)致了顯著的自身免疫病。組蛋白翻譯后修飾以及DNA 甲基化是兩個(gè)主要的表觀遺傳學(xué)機(jī)制可能導(dǎo)致免疫耐受的下降以及自身免疫疾病的持續(xù)。在最近幾年對(duì)臨床以及實(shí)驗(yàn)的研究中提出了表觀遺傳學(xué)可能使我們更容易理解自身免疫病的起病和疾病的持續(xù)。更特殊的是，數(shù)據(jù)顯示表觀遺傳學(xué)的改變?cè)谙到y(tǒng)性紅斑狼瘡，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化以及其他自身免疫病的影響，在

3、某些病例是基于機(jī)械的觀察。在這篇文章，我們討論一下目前所知道的以及我們對(duì)未來(lái)的展望。最后，表觀遺傳學(xué)的治療已經(jīng)被用于腫瘤學(xué)，也可能在自身免疫病的治療中有良好的作用。為何研究表觀遺傳學(xué) 為何研究表觀遺傳學(xué)自身免疫病通常被認(rèn)為是一種復(fù)雜的疾病。遺傳背景使得人們對(duì)疾病有一定的易感性或抵抗性，但是它并不能成為疾病發(fā)展的使動(dòng)原因。許多發(fā)病時(shí)環(huán)境的相似性已經(jīng)證實(shí)了，但是自身免疫性疾病的病因還不為人們所知。全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)證實(shí)了強(qiáng)烈的遺傳背景的存

4、在，但是這個(gè)研究并沒(méi)有證實(shí)免疫耐受下降的單基因機(jī)制，并且強(qiáng)烈的基因關(guān)聯(lián)性也只在一小部分人中被證實(shí)。在同卵雙生子自身免疫性疾病的不完全共顯率強(qiáng)烈的支持其他補(bǔ)充機(jī)制可能涉及到基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致自身免疫疾病?；谶@些觀察，用一些新的方法來(lái)分析組蛋白修飾和 DNA 甲基化支持了表觀遺傳學(xué)可能在引起自身免疫性疾病中起了重要的作用這一概念。表觀遺傳學(xué)研究的機(jī)制即決定和維持基因組的功能，不伴有 DNA 序列的改變。表觀遺傳基因組和表觀遺傳基因型

5、被認(rèn)為是細(xì)胞通過(guò)表觀遺傳學(xué)機(jī)制誘導(dǎo)基因表大的特異的和穩(wěn)定的模式。在功能上，表觀遺傳學(xué)機(jī)制，確實(shí)在細(xì)胞分化過(guò)程中占重要的角色，它能夠誘導(dǎo)基因穩(wěn)定的表達(dá)和抑制。表觀遺傳學(xué)也能夠干預(yù)細(xì)胞的代謝，以此使細(xì)胞適應(yīng)周圍環(huán)境的改變。表觀遺傳學(xué)對(duì)環(huán)境和基因相互作用中扮演的角色，已經(jīng)在一些有趣的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，當(dāng)環(huán)境改變，會(huì)對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生修飾。首先，一項(xiàng)生殖的研究調(diào)查食物成分的改變對(duì)其影響，食物中富含甲基供體，為了改變懷孕刺鼠到的毛色，與喂養(yǎng)普通食物組對(duì)比，

6、這些特殊食物所謂養(yǎng)出來(lái)的刺鼠后代毛色有特殊的改變。這個(gè)現(xiàn)象被證實(shí)有很明顯的 DNA 甲基化的改變，這就是非常徹底的表觀遺傳學(xué)的研究機(jī)制。這個(gè)過(guò)程是 IAP 逆轉(zhuǎn)錄病毒插入元件靜息，最終限制了刺鼠等位基因的表現(xiàn)。另一個(gè)典型的例子就是荷蘭人在二戰(zhàn)期間在子宮內(nèi)和兒童時(shí)期挨餓，對(duì)于胰島素樣生長(zhǎng)因子表達(dá)調(diào)節(jié)區(qū) DNA 甲基化分析，證明暴露組與非暴露組相比存在一個(gè)高度保守的低甲基化狀態(tài)。最近的觀察研究已經(jīng)證實(shí)，DNA 甲基化與一些遺傳因素有關(guān)，包括

7、懷孕前吸煙，酒精攝入，環(huán)境污染物?；谶@些觀察，表觀遺傳學(xué)機(jī)制應(yīng)該被視為是環(huán)境和基因組作用的先驅(qū)。這樣就結(jié)合了那句老話“壞基因，壞運(yùn)氣” 。這個(gè)被實(shí)驗(yàn)證據(jù)所支持，Dr.FRaga 和其同事證明了表觀遺傳學(xué)也許能夠解釋同卵雙生子自生免疫疾病非共顯率的問(wèn)題。隨著年齡的增長(zhǎng)，表型的異常顯著的增加，被稱為“表觀遺傳學(xué)流” ，它是基于不同環(huán)境暴露所產(chǎn)生的。500 個(gè)堿基對(duì)組成，CG 的含量超過(guò)過(guò) 55%，CPG 島有一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)功能，它存在于

8、啟動(dòng)子區(qū)域并占了大部分的區(qū)域。改變 CPG 島的甲基化狀態(tài)，也許能改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，最終能調(diào)節(jié)啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子與轉(zhuǎn)錄機(jī)制的相互作用。作為結(jié)果，在大多數(shù)的例子中，這種獲得性的和遺傳性的 的甲基化狀態(tài)能夠?qū)е禄虮磉_(dá)的抑制，另外，cpg 島甲基化狀態(tài)能與一種叫甲基-cpg 結(jié)合域的蛋白相互作用，盡管他們?cè)诓煌?xì)胞，不同位點(diǎn)的不同作用還不為大家所知，MBP 蛋白被認(rèn)為通過(guò)結(jié)合甲基化的 dna 來(lái)抑制基因的表達(dá)，這個(gè)過(guò)程將會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)的修飾和重塑。D

9、NA 甲基化在基因表達(dá)中的重要性，通過(guò)性染色體的平衡呈現(xiàn)出來(lái)， 女性 X 染色體的轉(zhuǎn)錄被部分抑制，這個(gè)事實(shí)通過(guò)對(duì)特異性的序列甲基化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。哺乳動(dòng)物的基因包含分散的基因簇，他從親代繼承的甲基化狀態(tài)決定了他某些特異性基因的表達(dá)機(jī)體繼承了這些表達(dá)了的或?yàn)楸磉_(dá)的富含 CPG 的基因序列，被稱為基因印跡。因此，這些基因印跡甲基化過(guò)程的錯(cuò)誤能夠使這些基因表達(dá)被繼承下來(lái)。從臨床的角度，DNA甲基化的重要性，尤其是甲基化損傷，是體現(xiàn)在兩個(gè)疾病，Sil

10、ver-Russel不對(duì)稱身材-矮小-性發(fā)育異常綜合征和Beckwith-Wiedemann。這兩種狀況都來(lái)自于11號(hào)染色體上基因印跡甲基化的錯(cuò)誤，這種錯(cuò)誤發(fā)生在編碼IGFF2以及母源基因表達(dá)（H19） 。在生理情況系這些基因只在父源等位基因發(fā)生甲基化。Beckwith-Wiedemann綜合征由于父源母源的等位基因都發(fā)生甲基化而過(guò)多表達(dá)IGF2，然而，如果是這兩個(gè)印跡中心甲基化消失會(huì)導(dǎo)致IGF2位點(diǎn)的抑制以及H19表達(dá)增加最終導(dǎo)致Si

11、lver-Russel綜合征。Micro RNAMicro RNA是翻譯后的調(diào)節(jié)因子，它涉及很多生理的過(guò)程，包括生長(zhǎng)，分化，增殖、凋亡。miRNA是一個(gè)22nt 長(zhǎng)非編碼RNA，他通過(guò)結(jié)合互補(bǔ)mRNA來(lái)抑制翻譯，并導(dǎo)致特定的RNA的降解。miRNAs是基因編碼mRNA并且通過(guò)RNA聚合酶Ⅱ翻譯，與普通的編碼蛋白質(zhì)的RNA一樣，最近在自身免疫疾病和慢性炎癥中發(fā)現(xiàn)了他們。最著名的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)就是miRNA-DNA相互作用，其代表就是女性

12、X染色體的靜息。事實(shí)，兩條x染色體有一條在女性通過(guò)表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)而處于靜息，導(dǎo)致X染色體的會(huì)存在劑量補(bǔ)償。這種平衡是通過(guò)X染色體靜息中心的X染色體靜息基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)節(jié)，這就使女性的基因表達(dá)與男性相適應(yīng)。Xist 編碼一個(gè)非編碼mRNA包裝x染色體以此過(guò)程使得一大群在X染色體上的基因序列靜息。組蛋白抑制性標(biāo)記物和DNA甲基化是這種靜息變得很穩(wěn)定，因?yàn)檫@些發(fā)生在X染色體上表觀遺傳學(xué)的錯(cuò)誤能夠涉及到某些疾病的發(fā)病機(jī)制，包括自身免疫疾病。這確實(shí)

13、是富有吸引人的假說(shuō)，這就能夠解釋某些自身免疫病女性占優(yōu)勢(shì)的原因。自身免疫疾病和表觀遺傳修飾 自身免疫疾病和表觀遺傳修飾 表觀遺傳學(xué)對(duì)在所有復(fù)雜疾病中的影響里在快速的提高，并很快會(huì)在我們對(duì)醫(yī)學(xué)的理解中占重要的地位，我們也許可以假想表觀遺傳學(xué)將填補(bǔ)在特定情況下疾病發(fā)病機(jī)制中關(guān)于基因和環(huán)境因素的之間關(guān)系的空白。在某些自身免疫性疾病，免疫細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)過(guò)程中出現(xiàn)的特異性損害可能會(huì)導(dǎo)致免疫耐受下降，這個(gè)過(guò)程涉及到基因低甲基化和轉(zhuǎn)錄抑制。在自