醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論

1、Medical Genetics,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),Introduction,緒 論,遺傳的概念至少可以追朔到古希臘Hippocrates時(shí)代（希波克拉底（古希臘醫(yī)生，西方醫(yī)學(xué)的奠基人，約公元前460～377），那時(shí)人們就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到某些疾病可以在家庭中傳遞。大約1500年以前， 猶太教法典就有“易出血者”免除割禮的規(guī)定， 這證明了當(dāng)時(shí)人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)了血友病的遺傳規(guī)律,healing（康復(fù)）,血友?。╔R）,患者表現(xiàn)為凝血受阻，常常在有

2、傷口時(shí)，出血不止血凝機(jī)制包括一系列蛋白水解酶活化過(guò)程的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。涉及十個(gè)左右凝血因子。其中凝血因子Ⅷ和Ⅸ位于Ⅹ染色體上。血友病正是因?yàn)檫@兩個(gè)因子之一的基因發(fā)生突變，所以血友病是X-連鎖隱性遺傳病,XR,一、遺傳學(xué) 是研究生物遺傳與變異現(xiàn)象的本質(zhì)和規(guī)律的科學(xué)。1、遺傳（heredity） 指生物繁殖過(guò)程中，子代與親代相似的現(xiàn)象。,遺傳意義：世代延續(xù)、物種穩(wěn)定,卷舌(AD) 與 平舌(AR),美人尖：額

3、頭發(fā)際線是一個(gè)尖(AD),拇指豎起時(shí)第一節(jié)向背面彎曲＞60℃(AR),數(shù)量性狀,在群體中呈正態(tài)分布，即大部分個(gè)體屬于中間類型，極端變異的個(gè)體極少,身高、體重、膚色、血壓、近視、智力,2、變異(variation) 指生物在世代間延續(xù)的過(guò)程中，子代與親代、子代個(gè)體間的差異。,變異意義：進(jìn)化發(fā)展,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是遺傳學(xué)知識(shí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，是研究人類的疾病與遺傳關(guān)系的一門學(xué)科,二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),研究對(duì)象：人類研究?jī)?nèi)容：疾病與

4、遺傳的關(guān)系研究目的：健康生殖（healthy birth）,,,Page 1,第一節(jié) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)和范疇,因遺傳因素而罹患的疾病稱遺傳病(inheriteddisease or genetic disorder)。遺傳因素可以是生殖細(xì)胞或受精卵內(nèi)遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，也可以是體細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的改變,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medical genetics）：側(cè)重于遺傳病的病因?qū)W、病理學(xué)研究。它研究的是人類遺傳病的發(fā)生機(jī)理、傳遞

5、規(guī)律及其與臨床的關(guān)系，其目的是降低人群中遺傳病的發(fā)生率，提高人類的健康素質(zhì),遺傳醫(yī)學(xué)（genetics medical）：側(cè)重于為遺傳病患者提供臨床服務(wù)。包括遺傳病的預(yù)防、診斷、治療、篩查、咨詢、隨訪等，以減少遺傳病患者的痛苦，使其享受幸福人生,care,,,Page 2,第二節(jié) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史,19世紀(jì)奧地利的孟德爾（Gregor Mendel）（1822～1884）以著名的豌豆雜交試驗(yàn)揭示了遺傳性狀的分離律（law o

6、f segregation） 和自由組合律（law of independent assortment）標(biāo)志了遺傳學(xué)誕生,1857年，孟德爾在他的修道院后院開始了長(zhǎng)達(dá) 8年的豌豆雜交實(shí)驗(yàn)。1866年孟德爾根據(jù)豌豆雜交實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，發(fā)表了著名的論文《植物雜交試驗(yàn)》，闡述了他所發(fā)現(xiàn)的顯性、隱性遺傳現(xiàn)象和遺傳學(xué)規(guī)律分離規(guī)律和自由組合規(guī)律,Gregor Johann Mendel（1822～1884）,遺傳學(xué)的奠基人,醫(yī)學(xué)遺傳

7、學(xué)的早期認(rèn)識(shí),1890年瑞典學(xué)者Landsteiner發(fā)現(xiàn)了ABO血型系統(tǒng)1924年Bernstein證明ABO血型受一組復(fù)等位基因控制，這是孟德爾定律在醫(yī)學(xué)應(yīng)用上的一個(gè)例證,人類ABO血型決定于ⅠA、ⅠB、i三個(gè)復(fù)等位基因 ⅠA 對(duì)i是顯性，ⅠB對(duì)i是顯性，ⅠA 和ⅠB 是共顯性。三個(gè)復(fù)等位基因在人群中可以組合6種基因型4種表現(xiàn)型,根據(jù)ABO血型特點(diǎn)，可以從雙親已知的血型中估計(jì)子女可能的血型,患者的指（趾）骨短小或缺失致使

8、指（趾）骨變短,1903年美國(guó)Farabee指出短指(趾)癥是典型的完全顯性遺傳方式,1903年報(bào)道的一個(gè)美國(guó)家族的短指癥系譜是人類常染色體完全顯性遺傳的第一例證,AD,1953年4月25日， 克里克和沃森合作在英國(guó)《自然》雜志上發(fā)表了一篇名為《核酸的分子結(jié)構(gòu)—ＤＮＡ的一種可能結(jié)構(gòu)》短文，是“遺傳學(xué)的研究進(jìn)入了分子時(shí)代的一個(gè)標(biāo)志”。1962年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng),1953年Watson和Crick揭示DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，標(biāo)志分子

9、遺傳學(xué)開始,1991年人類基因組計(jì)劃（human genome project，HGP）啟動(dòng)，HGP旨在測(cè)定人類染色體（單倍體）中的31.647億個(gè)堿基對(duì)組成，共有3萬(wàn)個(gè)基因，繪制人類基因組圖譜并辨識(shí)其載有的基因序列。HGP是繼曼哈頓原子計(jì)劃和阿波羅登月計(jì)劃后，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的又一場(chǎng)解讀生命之書的 遺傳學(xué)革命,中國(guó)的HGP在國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)支持下于1994年啟動(dòng)。1998年中國(guó)南方基因組中心成立； 1999年北方基因組中心

10、和中國(guó)科學(xué)院基因組中心成立。1999年9月中國(guó)正式加入國(guó)際HGP并承擔(dān)1％的測(cè)序工作并于2000年4月完成了人類第 3號(hào)染色體上的3000萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)的工作草圖， 2004年10月21日《Nature》雜志公布了由 美英日法德中六國(guó)國(guó)際人類基因組測(cè)序聯(lián)合體完成的人類基因組DNA30億堿基對(duì)的全序列,,,Page 4,第三節(jié) 遺傳病概述,生殖細(xì)胞或受精卵內(nèi)遺傳物質(zhì)改變引起的疾病可在上、下代間按一定方式垂直傳遞,體細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)結(jié)

11、構(gòu)和功能的改變引起的疾病不能傳給后代，只在當(dāng)代細(xì)胞傳遞,遺傳病是在上下代即親子間垂直傳遞，不延伸至無(wú)親緣關(guān)系的個(gè)體。其傳遞的不是疾病本身而是發(fā)生了突變的遺傳物質(zhì)，這是后代發(fā)生與親代相同遺傳病的基礎(chǔ),一、遺傳病的特點(diǎn),㈠ 垂直傳遞（vertical transmission）,環(huán)境性-水平傳遞；遺傳性-垂直傳遞,先天性疾?。簜€(gè)體出生時(shí)即表現(xiàn)出疾病,㈡ 先天性,問(wèn)：先天性疾病是否一定是遺傳病？ 遺傳病是否一定是先天性疾病？

12、,,先天性遺傳?。撼錾鷷r(shí)即表現(xiàn)，如白化病、多指并指、 Down綜合征、血友病。,非先天性遺傳病：不少遺傳病出生時(shí)無(wú)癥狀，要到一 定年齡才發(fā)病，如Huntington舞蹈 癥（25～45歲），痛風(fēng)（30～35歲 尿酸在體內(nèi)沉積，血液中尿酸過(guò)多）,,并指（AD）,多指（AD）,孕婦懷孕早期感染風(fēng)疹病毒致使胎兒患先天性

13、心臟病孕婦早期服反應(yīng)停（thalidomide）引起胎兒先天畸形胎兒在宮內(nèi)感染天花病毒造成出生時(shí)臉上瘢痕（麻子）,先天性疾病不一定是遺傳病,遺傳病≠先天性疾病,,家族性疾?。杭膊〉陌l(fā)生具有家族聚集現(xiàn)象，即一個(gè)家族里面患同一種病有兩個(gè)或兩個(gè)以上成員,㈢ 家族性,軟骨發(fā)育不全癥（AD）,遺傳病≠家族性疾病,血友病(AR)整個(gè)家族可能只有一例即散發(fā)的但是遺傳病,非家族性疾病可能是遺傳病,家族性疾病不一定是遺傳病,2012年3月

14、我們調(diào)查了廣西的一個(gè)家系，整個(gè)家系27人，2名同胞女童罹患同一種疾病——早老癥(Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome,HGPS)姐妹倆均發(fā)病早病情重，遺傳背景十分清晰可靠,,20120919,20131217,㈣ 傳染性（infectivity）,早老癥——201203,人類朊粒蛋白病 （human prion diseases）既遺傳又具傳染性。PrP基因突變導(dǎo)致PrP錯(cuò)誤折疊或通過(guò)使其它蛋白

15、質(zhì)錯(cuò)誤折疊而引起腦組織的海綿性病變，最終導(dǎo)致腦功能紊亂錯(cuò)誤折疊的朊粒蛋白（prion protein，PrP）可以通過(guò)傳播使正常人細(xì)胞中的正常蛋白質(zhì)也發(fā)生錯(cuò)誤折疊并致病，稱為蛋白質(zhì)折疊病,㈣ 傳染性（infectivity）,1985年4月，醫(yī)學(xué)家們?cè)谟?guó)首先發(fā)現(xiàn)了一種新病，即牛腦海綿狀病簡(jiǎn)稱瘋牛病，1986年11月將該病定名為BSE。僅英國(guó)在1987－1999年間證實(shí)的BES就達(dá)到17萬(wàn)頭以上，而迄今為止有包括亞洲國(guó)家日

16、本在內(nèi)的24國(guó)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了BES。目前的證據(jù)顯示BSE 的爆發(fā)是牛吃了被傳染性腦病感染因子（TSE）污染的肉骨粉飼料（MBM）引起的， 而感染的牛腦、脊髓和視網(wǎng)膜具有高度的感染性。 克-雅二氏病簡(jiǎn)稱CJD，是一種罕見的致命性海綿狀腦病，但 1996年在英國(guó)和法國(guó)出現(xiàn)的獨(dú)特的累及年輕人的變異型克雅式病（vCJD）， 無(wú)論在發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)及病程等方面都明顯不同于傳統(tǒng)的CJD，而且流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究方面都高度提示vC

17、JD的出現(xiàn)和BSE高度相關(guān)，vCJD是BSE病原體跨物種感染所導(dǎo)致的，最可能的假設(shè)是由攝入BSE 污染的食品而引起。vCJD的出現(xiàn)提示了動(dòng)物源性的TSE因子極有可能突破種屬屏障傳播給人類， 大量資料也顯示了瘋牛病因子可以通過(guò)消化道進(jìn)入人體，在人體局部消化道的淋巴組織中增殖并最終定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 最近的資料證明，vCJD可通過(guò)輸血造成人群之間的傳播并導(dǎo)致發(fā)病死亡， 這已經(jīng)對(duì)人類的公共衛(wèi)生形成了威脅，美國(guó)對(duì)凡是20 

18、;世紀(jì)80～90 年代期間去過(guò)英國(guó)或在英國(guó)居住超過(guò)6 個(gè)月的人嚴(yán)禁獻(xiàn)血。,二、人類遺傳病的分類,㈠單基因?。╯ingle-gene disorder）：突變基因。㈡多基因?。╬olygenic disorder）： 遺傳素質(zhì)與環(huán)境因素。㈢染色體病（chromosome disorder）：常染色體或性染色體 結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常所致。㈣體細(xì)胞遺傳病（somatic cell genetic disorder）：

19、體細(xì) 胞遺傳物質(zhì)突變所致，包括惡性腫瘤、 自身免疫缺陷病以 及衰老等(不會(huì)傳給下一代，但有遺傳物質(zhì)的改變)。㈤線粒體遺傳?。╩itochondrial genetic disorder）：線 粒體DNA缺陷引起，隨同線粒體傳遞，呈細(xì)胞質(zhì)遺傳。,OMIM網(wǎng)址 http://www.omim.org,三、在線《人類孟德爾遺傳》(OMIM),176670,1987年科學(xué)進(jìn)入數(shù)字化年代，OMIM應(yīng)運(yùn)而生，海量的數(shù)據(jù)，免費(fèi)供瀏

20、覽和下載但要懂英文,四、疾病發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素的關(guān)系,Heredity and environment,醫(yī)學(xué)的問(wèn)題就是健康和疾病的問(wèn)題或者健康或者疾病之間亞健康,,⑴完全由遺傳因素決定，看不出環(huán)境的作用,,并非與環(huán)境因素?zé)o關(guān),白化病(AR),genetic factors,患者細(xì)胞中缺少黑色素，皮膚淺白，毛發(fā)銀白，虹膜淺紅，懼光,⑵ 遺傳起決定作用，但環(huán)境有一定的誘因,氨基酸代謝缺陷?；颊邤z入小麥、蛋類、乳類、肉魚蝦等高苯丙

21、氨酸食物時(shí)才誘發(fā)疾病。治療時(shí)嚴(yán)格限制苯丙氨酸攝入，患兒喂特制的低苯丙氨酸奶粉，以淀粉、蔬菜、水果、大米、大豆、玉米等低苯丙氨酸食物為主。時(shí)間是療效的關(guān)鍵，生后立即治療效果最好； 生后3個(gè)月內(nèi)治療，日后智力發(fā)育可以正常； 在6個(gè)月后才治療，可能智力低下；4～5歲以后治療者，智力不會(huì)改善,1.苯丙氨酸羥化酶缺乏2.尿黑酸氧化酶的缺乏,酶缺陷導(dǎo)致代謝級(jí)聯(lián)反應(yīng),3.上皮組織黑色素細(xì)胞內(nèi)酪氨酸酶缺乏，酪氨酸氧化受阻引起白

22、化病,苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）——AR,患兒一旦確診應(yīng)立即放棄母乳喂養(yǎng)，放棄牛奶、乳制品，改以豆類、谷類、果類食物喂養(yǎng)，至少維持三年以上，若出生后不喂以乳食物制品，嬰兒能正常發(fā)育，若中途停止乳類，可改善癥狀但智力不能恢復(fù),半乳糖血癥（galactosemia）———AR,蠶豆?。╢avism）(XD)[葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥],初夏蠶豆成熟季節(jié)，蠶豆?。╢avism）即G

23、-6-PD 缺陷者在食用青鮮蠶豆或接觸蠶豆花粉后會(huì)發(fā)生急性溶血性貧血 和血蛋白尿或尿呈葡萄酒色， 輕者不進(jìn)食蠶豆則自愈；重者面色蒼白、黃疸、發(fā)熱、寒顫，若不搶救會(huì)休克、腎衰竭危及生命。G-6-PD有保護(hù)正常紅細(xì)胞免遭氧化作用，新鮮蠶豆是很強(qiáng)的氧化劑，G-6-PD缺乏時(shí)則紅細(xì)胞遭氧化被破壞。G6PD基因于Xq28，遺傳方式是X 連鎖不完全顯性遺傳,Glucose-6-phosphate dehydrogenase defici