簡介：13

簡介：動物遺傳學(xué)復(fù)習(xí)資料1動物遺傳學(xué)試題動物遺傳學(xué)試題1一、一、名詞解釋名詞解釋１核型把動物、植物、真菌等的某一個或謀一份類群的體細(xì)胞中的全部染色體按照核型把動物、植物、真菌等的某一個或謀一份類群的體細(xì)胞中的全部染色體按照他們的相對恒定性特征排列起來的圖像。他們的相對恒定性特征排列起來的圖像。2遺傳多樣性在廣義上是指種內(nèi)或種間表現(xiàn)在分子、細(xì)胞核、個體三個水平的遺傳遺傳多樣性在廣義上是指種內(nèi)或種間表現(xiàn)在分子、細(xì)胞核、個體三個水平的遺傳變異程度，狹義上則主要指種內(nèi)不同群體和個體間的遺傳變異程度。變異程度，狹義上則主要指種內(nèi)不同群體和個體間的遺傳變異程度。３劑量效應(yīng)某一基因?qū)Ρ硇偷淖饔眯ЧS基因數(shù)目的增多而呈累加的增長或減少。劑量效應(yīng)某一基因?qū)Ρ硇偷淖饔眯ЧS基因數(shù)目的增多而呈累加的增長或減少。４DNADNA復(fù)性當(dāng)溫度減低后，變性的復(fù)性當(dāng)溫度減低后，變性的DNADNA分子有重新恢復(fù)雙螺旋結(jié)構(gòu)的過程分子有重新恢復(fù)雙螺旋結(jié)構(gòu)的過程５GTAGGTAG法則真核生物的基因在每個外顯子和內(nèi)含子的接頭區(qū)，有一段高度保守的共法則真核生物的基因在每個外顯子和內(nèi)含子的接頭區(qū)，有一段高度保守的共有序列，即每個內(nèi)含子的有序列，即每個內(nèi)含子的5’5’端起始的兩個核苷酸都是端起始的兩個核苷酸都是GTGT，3’3’端末尾的兩個核苷酸都端末尾的兩個核苷酸都是AGAG，這種，這種RNARNA剪接信號的形式稱為剪接信號的形式稱為GTAGGTAG法則。法則。６復(fù)等位基因在一個群體中，同源染色體上同一位點有兩個或兩個以上的等位基因。復(fù)等位基因在一個群體中，同源染色體上同一位點有兩個或兩個以上的等位基因。７基因家族真核生物基因組中，有許多來源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)一組基因稱基因家族真核生物基因組中，有許多來源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)一組基因稱為一個基因家族。為一個基因家族。８基因是有功能的基因是有功能的DNADNA片段，它含有合成有功能的蛋白質(zhì)多肽鏈或片段，它含有合成有功能的蛋白質(zhì)多肽鏈或RNARNA所必需的全所必需的全部核苷酸序列。部核苷酸序列。９基因組印記是指基因組在傳遞遺傳信息的過程中，對基因或基因組印記是指基因組在傳遞遺傳信息的過程中，對基因或DNADNA片段打下標(biāo)識、片段打下標(biāo)識、烙印的過程。烙印的過程。1010重組率又稱交換率，是指重組型配子數(shù)占總配子數(shù)的百分率重組率重組率又稱交換率，是指重組型配子數(shù)占總配子數(shù)的百分率重組率重組型配子重組型配子總配子數(shù)總配子數(shù)重組型個體數(shù)重組型個體數(shù)重組型個體數(shù)重組型個體數(shù)親本型個體數(shù)親本型個體數(shù)100100％。％。1111基因定位就是把已發(fā)現(xiàn)的某一突變基因用各種不同方法確定在該生物體某一染色基因定位就是把已發(fā)現(xiàn)的某一突變基因用各種不同方法確定在該生物體某一染色體的一定位置上。體的一定位置上。二、選擇題二、選擇題11在DNADNA復(fù)制過程中，保護單鏈模板免遭侵害的物質(zhì)是（復(fù)制過程中，保護單鏈模板免遭侵害的物質(zhì)是（D）AA引發(fā)酶引發(fā)酶BDNABDNA連接酶連接酶CDNACDNA聚合酶聚合酶DD單鏈結(jié)合蛋白單鏈結(jié)合蛋白22公雞的性染色體構(gòu)型是（公雞的性染色體構(gòu)型是（C）AXYAXYBXXBXXCZZCZZDZWDZW33下列群體中，處于哈代下列群體中，處于哈代溫伯格平衡的是（溫伯格平衡的是（B）A50AA2AA48AAA50AA2AA48AAB49AA42AA9AAB49AA42AA9AAC100AA10AC100AA10AD50AA50AAD50AA50AA44數(shù)量性狀的表型值可以剖分為（數(shù)量性狀的表型值可以剖分為（B）動物遺傳學(xué)復(fù)習(xí)資料3成復(fù)制的染色體能平均分配到子細(xì)胞中；三是（端粒）以保持染色體的獨立性和穩(wěn)定性。成復(fù)制的染色體能平均分配到子細(xì)胞中；三是（端粒）以保持染色體的獨立性和穩(wěn)定性。66轉(zhuǎn)錄時只有一條鏈為模板，其中作為模板的轉(zhuǎn)錄時只有一條鏈為模板，其中作為模板的DNADNA單鏈稱為（模板鏈（反義鏈）單鏈稱為（模板鏈（反義鏈）），另一，另一條不作為模板的條不作為模板的DNADNA單鏈稱為（有義鏈（編碼鏈）單鏈稱為（有義鏈（編碼鏈））77在人類中，大約在人類中，大約1212個男人中有一個色盲患者（色盲是由于連鎖隱性基因引起的）個男人中有一個色盲患者（色盲是由于連鎖隱性基因引起的）。則。則女人中色盲患者的概率為（女人中色盲患者的概率為（11441144）88選擇包括（自然）選擇和（人工）選擇選擇包括（自然）選擇和（人工）選擇9MRNA9MRNA分子中，分子中，3個連續(xù)的堿基組成一個密碼子，編碼一種氨基酸，在細(xì)胞中共有個連續(xù)的堿基組成一個密碼子，編碼一種氨基酸，在細(xì)胞中共有（2020）中氨基酸，由（）中氨基酸，由（6161）個密碼子編碼。）個密碼子編碼。1010分離定律和獨立分配定律是由奧國學(xué)者（孟德爾）提出的，連鎖交換定律是由美國分離定律和獨立分配定律是由奧國學(xué)者（孟德爾）提出的，連鎖交換定律是由美國學(xué)者（摩爾根）提出的。學(xué)者（摩爾根）提出的。1111原核生物的核糖體由（原核生物的核糖體由（30S30S）小亞基和（）小亞基和（50S50S）大亞基組成，真核生物核糖體由）大亞基組成，真核生物核糖體由（40S40S）小亞基和（）小亞基和（60S60S）大亞基組成。）大亞基組成。1212蛋白質(zhì)的生物合成是以（蛋白質(zhì)的生物合成是以（MRNAMRNA）為模板，以（氨基酸）為原料直接供體，以（核糖）為模板，以（氨基酸）為原料直接供體，以（核糖體）為合成場所。體）為合成場所。1313證明遺傳物質(zhì)是核酸的三個實驗（細(xì)菌的轉(zhuǎn)化試驗）證明遺傳物質(zhì)是核酸的三個實驗（細(xì)菌的轉(zhuǎn)化試驗）、（噬菌體的侵染試驗）（噬菌體的侵染試驗）、（病（病毒重建試驗）毒重建試驗）。14DNA14DNA的二級結(jié)構(gòu)分兩大類一類是右手螺旋（的二級結(jié)構(gòu)分兩大類一類是右手螺旋（ADNAADNA、BDNABDNA、CDNACDNA）；另一類是局部；另一類是局部的左手螺旋（的左手螺旋（ZDNAZDNA）。1515基因的一般結(jié)構(gòu)特征（外顯子和內(nèi)含子）基因的一般結(jié)構(gòu)特征（外顯子和內(nèi)含子）、（信號肽序列）（信號肽序列）、（側(cè)翼序列和調(diào)控序列（側(cè)翼序列和調(diào)控序列啟動子、增強子和沉默子、終止子、加尾信號、核糖體結(jié)合位點）啟動子、增強子和沉默子、終止子、加尾信號、核糖體結(jié)合位點）。1616染色質(zhì)根據(jù)其形態(tài)特征和染色性能可分為兩種類型染色質(zhì)根據(jù)其形態(tài)特征和染色性能可分為兩種類型常染色質(zhì)）常染色質(zhì)）、異染色質(zhì)異染色質(zhì)。染。染色體各部的主要結(jié)構(gòu)包括（著絲粒）色體各部的主要結(jié)構(gòu)包括（著絲粒）、（次縊痕）（次縊痕）、（隨體）（隨體）、（核仁組織區(qū)）（核仁組織區(qū)）、（端粒）（端粒）。1717根據(jù)著絲點位置的不同，染色體可分為（中著絲粒染色體）根據(jù)著絲點位置的不同，染色體可分為（中著絲粒染色體）、（近中著絲粒染色體）（近中著絲粒染色體）、（近端著絲粒染色體）（近端著絲粒染色體）、（端著絲粒染色體）四種類型。（端著絲粒染色體）四種類型。1818哺乳動物的線粒體哺乳動物的線粒體DNADNA的復(fù)制方式（的復(fù)制方式（D環(huán)復(fù)制方式）需要（聚合酶環(huán)復(fù)制方式）需要（聚合酶Γ）的參與。）的參與。1919色氨酸操縱子比乳糖操縱子多了（衰減子）系統(tǒng)。色氨酸操縱子比乳糖操縱子多了（衰減子）系統(tǒng)。非孟德爾遺傳大體上包括非孟德爾遺傳大體上包括4部分研究內(nèi)容（母體效應(yīng)）部分研究內(nèi)容（母體效應(yīng)）、（劑量補償效應(yīng)）（劑量補償效應(yīng)）、（基因組?。ɑ蚪M印跡）跡）、（核外遺傳）（核外遺傳）。四、判斷題四、判斷題11染色體與染色質(zhì)是不同的兩種物質(zhì)。染色體與染色質(zhì)是不同的兩種物質(zhì)。（錯（錯）

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簡介：2024/3/21,1,1,CANCERMOLECULARGENETICS,,2024/3/21,2,2,CANCER（TUMOR）MOLECULARGENETICS,主要講授內(nèi)容一、癌分子遺傳學(xué)概述二、癌發(fā)生的遺傳因素三、癌的染色體異常四、癌發(fā)生的基因控制五、癌的多階段演化六、研究熱點,,一、癌分子遺傳學(xué)概述1、概念每一個正常細(xì)胞中有一種特殊的排列可以抑制細(xì)胞分裂，假定存在一些抑制分裂的染色體，它的丟失將引起腫瘤細(xì)胞的無限生長另一方面，假定還存在促進(jìn)分裂的染色體，當(dāng)受到某種刺激激活時，細(xì)胞就發(fā)生分裂。由此可推斷惡性腫瘤細(xì)胞的快速無限增殖的趨勢，是由于促進(jìn)分裂的染色體的持久優(yōu)勢所致。THEODORBOVERI，1911,4,至今，大量的科學(xué)證據(jù)表明促進(jìn)細(xì)胞生長的染色體癌基因ONCOGENE抑制細(xì)胞生長的染色體腫瘤抑制基因TUMORSUPPRESSIONGENE,TSG,5,自1990年起人們把癌/腫瘤稱為體細(xì)胞遺傳病。它是具有遺傳基礎(chǔ)的。腫瘤遺傳基礎(chǔ)的證據(jù)最初來自于三方面第一DNA突變引起癌的發(fā)生；第二腫瘤常常出現(xiàn)特異性染色體異常；第三在罕見的腫瘤特異性綜合征中，腫瘤發(fā)生、發(fā)展的遺傳易感性。如何揭示腫瘤發(fā)生的遺傳機制呢,6,遺傳學(xué)家與臨床腫瘤學(xué)家從（群體、細(xì)胞、生化、免疫）遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)不同角度探討腫瘤與遺傳的關(guān)系，就逐漸形成了一門新學(xué)科癌分子遺傳學(xué)。簡言之，就是應(yīng)用遺傳學(xué)的基本原理、方法研究腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與遺傳的關(guān)系及規(guī)律，揭示腫瘤發(fā)生機理。,7,2、癌與腫瘤的概念單細(xì)胞生物為了生長，必須對環(huán)境的變化產(chǎn)生反應(yīng)，細(xì)胞為了營養(yǎng)的來源和生長、分裂，與周圍的細(xì)胞競爭，直至營養(yǎng)供應(yīng)被耗盡。進(jìn)化創(chuàng)造了多細(xì)胞生物多細(xì)胞機體，高等生物。,8,從受精卵開始→多細(xì)胞機體→繁殖后代多細(xì)胞共同協(xié)作（信號傳導(dǎo)機制進(jìn)化了，細(xì)胞生長、分化，得以協(xié)調(diào)，執(zhí)行生物學(xué)功能）如果一個細(xì)胞或若干細(xì)胞發(fā)生突變（該細(xì)胞競爭空間和營養(yǎng)，擾亂了細(xì)胞分裂和細(xì)胞協(xié)作）某些細(xì)胞形成克隆腫瘤（TUMOR，良性）。就形成癌（CANCER，惡性）,,,,,,,,,,通常在文獻(xiàn)中見到,TUMOR泛指腫瘤（包括良性、惡性）腫物。CANCER惡性腫瘤的總稱，癌腫。SARCOMA源于間葉組織（肌肉、骨、軟骨、纖維）的惡性腫瘤，如骨肉瘤、纖維肉瘤。CARCINOMA來源于上皮的惡性腫瘤癌。來源于鱗狀上皮鱗癌。來源于腺上皮腺癌。例如胃粘膜上皮惡變胃癌。另外肝癌、皮膚癌、腸癌等。,10,良、惡性腫瘤的基本區(qū)別腫瘤是由連續(xù)無休止生長，且分化差的細(xì)胞組成，一般有良、惡性之分。良性腫瘤的特征1）良性腫瘤的異形性與周圍組織差異不顯著2細(xì)胞被周圍正常組織所局限，常有一層纖維結(jié)締組織包圍；3）生長緩慢，呈膨脹性，對周圍組織不具侵襲破壞性,不發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。,11,12,惡性腫瘤的特征,1）細(xì)胞呈侵潤性生長，周圍無結(jié)締組織包圍；（異形性與周圍組織相差大、顯著）。2）生長速度快，侵襲和破壞周圍正常組織；向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和播散。3形成繼發(fā)性腫瘤。,13,癌細(xì)胞從癌巢向周圍組織侵襲,14,癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處播散,細(xì)胞水平看,L組織培養(yǎng)中的正常細(xì)胞需要外源性生長因子，使得細(xì)胞得以增殖。它們具有明顯的接觸抑制，所以，一旦細(xì)胞生長成單形層，增殖停止。與此相反，培養(yǎng)的癌細(xì)胞有一些或全部下列的特征1）減少對生長因子的需求。2）喪失接觸抑制，所以細(xì)胞傾向于堆積和形成集落（病灶）3）具有無限期分裂的能力，既細(xì)胞永生化4）不依賴錨定生長，具在軟瓊脂中生長的能力。,16,NORMALCELLANDCANCERCELL,17,上述我們提到腫瘤或癌形成的前提是細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變體細(xì)胞突變,,體細(xì)胞突變突變的細(xì)胞具有增殖優(yōu)勢，而形成實質(zhì)性的細(xì)胞克隆。,體細(xì)胞突變,生殖細(xì)胞突變遺傳給后代，在后代機體中成為腫瘤發(fā)生的始祖細(xì)胞，累及機體的某一部分。,生殖細(xì)胞突變,21,體細(xì)胞突變,生殖細(xì)胞突變,總之，突變影響整個GENE組的穩(wěn)定性，使細(xì)胞增殖優(yōu)勢形成腫瘤。,22,,3、癌發(fā)生的環(huán)境因素,所有生物生存于自然界中和環(huán)境有著千絲萬縷的聯(lián)系，密不可分，人們所處的環(huán)境之中有,UV物理因素過量電離輻射白血病、皮膚病等。如①血疑②日本長崎、廣島③前蘇聯(lián)契爾諾貝利核電站核泄漏。多環(huán)芳烴化合物（如3，4苯并芘）肺癌化學(xué)因素黃曲霉素肝癌亞硝胺各種消化道腫瘤生物因素某些病毒（DNA、RNA）動物腫瘤。某些人類腫瘤（鼻咽癌、宮頸癌、白血病、胃癌）,,,,,,,,24,美國空軍飛行員保羅蒂貝茨30歲，194586，B29，小男孩，廣島，14萬人受害。2007112去世，92歲。,25,26,航拍原子彈爆炸的情景,據(jù)英國每日郵報和每日電訊報2010年10月14日消息，通過對古埃及和南美的木乃伊進(jìn)行研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，癌癥并非“自然的”，純粹是“人造的”。現(xiàn)代生活方式的糜爛、污染日俱增，不健康的飲食習(xí)慣，都是癌癥產(chǎn)生的溫床。自18世紀(jì)工業(yè)革命以來，人類的死亡率開始急速飆升，尤其是兒童患癌癥的比例。單就英國而言，每年因癌癥死亡的人多達(dá)15萬。英國曼徹斯特大學(xué)教授羅薩莉大衛(wèi)指出“在工業(yè)化國家，癌癥和心血管疾病是造成死亡的兩大主因。但是古時候，得癌癥是很罕見的。自然界中沒有什么東西會引起癌癥。我們必須承認(rèn)，癌癥是一種‘人造的’疾病。換言之，癌癥是現(xiàn)代生活催生的一種現(xiàn)代疾病?！?27,28,然而，盡管人們都接觸各種致癌因子，并不一定都發(fā)生腫瘤，這表明，腫瘤的發(fā)生是環(huán)境因素和遺傳因素共同決定的。引用一個哲學(xué)觀點，“外因是變化的條件，內(nèi)因是變化的根椐，外因通過內(nèi)因而起作用”。環(huán)境因素只有改變遺傳物質(zhì)DNA/RNA的結(jié)構(gòu)或功能才能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。對于不同的個體/不同的腫瘤，環(huán)境因素與遺傳因素對其作用的大小各異。,29,二、腫瘤發(fā)生中的遺傳因素,許多事實都說明遺傳因素在腫瘤發(fā)生中的作用。如1、腫瘤的家族聚集現(xiàn)象①癌家族（CANCERFAMILY）是指一個家系中惡性腫瘤的發(fā)病率高，發(fā)病年齡較早，腫瘤按常染色體顯性方式遺傳。典型的癌家族G家族歷經(jīng)80余年（1895～1976），5次調(diào)查，傳7代共10個支系，842名后裔中分析，符合常染色體顯性遺傳特點I、雙親之一是患者；II、同胞中1/2發(fā)病，男女發(fā)病幾率均等；III、連續(xù)傳遞；Ⅳ、雙親無病后代則不發(fā)病。,30,典型的癌家族G家族,31,②家族性癌（FAMILIALCARCINOMA）,是指一個家族內(nèi)多個成員患同一類型的腫瘤。這類癌的遺傳方式雖然還不清楚，但表明有家族聚集現(xiàn)象。這種家族集聚現(xiàn)象提示，遺傳因素在腫瘤發(fā)生中的作用。,32,2、腫瘤發(fā)病率的種族差異,不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差。如①鼻咽癌中國人馬來人印度發(fā)病率133304（居住在新加坡）移居到美國的華人比美國人高34倍。②黑人易患EWING骨瘤、睪丸癌、皮膚癌。日本婦女乳腺癌比白人少，但松果體瘤卻比其它民族高10倍。提示不同種族的差異主要是遺傳差異，這種差異在腫瘤發(fā)生中起作用遺傳因素的作用。,33,3、遺傳性腫瘤,某些腫瘤是按孟德爾方式遺傳的，亦即單基因的異常決定的，它們通常以常染色體顯性遺傳方式傳遞，多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型，具有不同程度的惡變傾向。如家族性結(jié)腸息肉（FPC）患者表現(xiàn)為青少年時結(jié)腸和直腸有多發(fā)性息肉，繼發(fā)性惡變，90未經(jīng)治療的患者死于結(jié)腸癌。該病稱為遺傳性癌前病變。FPCGENE定位于5Q21（癌基因突變）。,34,I型神經(jīng)纖維瘤（NF1）,患者沿軀干的外周神經(jīng)有多發(fā)的神經(jīng)纖維瘤，皮膚上可見多個淺棕色的‘牛奶咖啡斑’，腋窩有廣泛的雀斑，（少數(shù)）患者有惡變傾向性。NFI發(fā)生與NF1腫瘤抑制基因密切相關(guān)，NF1GENE定位于17Q112（NF1GENE突變/缺失）。此外，基底細(xì)胞痣綜合征，惡性黑色素瘤等也屬于遺傳性腫瘤。還有一些腫瘤既有遺傳性的也有散發(fā)的。如,35,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼球、視網(wǎng)膜的惡性腫瘤，隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)移，侵入顱內(nèi)引起死亡。,遺傳型散發(fā)型顯性遺傳生殖C突變散發(fā)（兩次體C突變體C突變）發(fā)病年齡早（2歲前就診）發(fā)病晚雙側(cè)、多瘤單側(cè)、單瘤4060,,,,36,神經(jīng)母細(xì)胞瘤,常見于兒童的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)脊，并發(fā)N纖維瘤、N節(jié)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤等。遺傳型散發(fā)型AD散發(fā)發(fā)病早發(fā)病晚2080,,,,37,WILM’STUMOR,是一種嬰幼兒腎臟的惡性胚胎瘤。遺傳型散發(fā)型AD散發(fā)發(fā)病早發(fā)病晚雙側(cè)多為單側(cè)386211P1211P15,,,,38,如何解釋同一種腫瘤既有遺傳型的又有散發(fā)型，而且發(fā)病年齡不同哪,早在1971年，KNUDSON以研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生為基礎(chǔ)，提出二次打擊假說（二次突變學(xué)說）。惡性腫瘤的發(fā)生涉及二次以上的突變，在遺傳型的惡性腫瘤中，遺傳的是一次生殖細(xì)胞的突變，在此基礎(chǔ)上再發(fā)生一次體細(xì)胞突變即可完成始動，從正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞。惡性細(xì)胞在一定條件下形成增殖優(yōu)勢，既可建立惡性細(xì)胞克隆而形成腫瘤。在散發(fā)的惡性腫瘤中，二次突變都是體細(xì)胞突變，而且同時發(fā)生在一個細(xì)胞中才能完成始動。這種機會很少，需要漫長過程的積累，所以散發(fā)型腫瘤多為單側(cè)發(fā)病，發(fā)病年齡晚。,39,體細(xì)胞突變,,生殖細(xì)胞突變,40,4、染色體不穩(wěn)定綜合征,染色體是遺傳物質(zhì)（GENE）的載體。某些隱性遺傳病患者有全身性染色體容易斷裂或?qū)ψ贤饩€特別敏感的特點，這表明腫瘤與染色體不穩(wěn)定性之間有某種聯(lián)系，這一類疾病稱為染色體不穩(wěn)定綜合征。例如,41,疾病染色體異常易患腫瘤①FANCONI貧血單體斷裂、裂隙、兒童期的骨髓疾雙著絲粒、染色體病表現(xiàn)為全自發(fā)斷裂增高血細(xì)胞減少轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽∮址Q先天性全血細(xì)胞減少②BLOOM綜合征四射體、SCE比易患腫瘤、患者身材矮小，正常人高10倍、或白血病對日光敏感,面部各種類型染色體血管擴張性紅斑畸變,,,,42,姐妹染色單體交換SISTERCHROMATIDEXCHANGE,SCE一條染色體的兩條單體在同一位置發(fā)生同源片段的易位，由于該交換是對等的，所以染色體的形成沒有改變，但用特殊的培養(yǎng)液和處理方法可以顯示出來。,43,③毛細(xì)血管擴張性染色體斷裂、14/14LY細(xì)胞白血病共濟失調(diào)表現(xiàn)小腦易位、DNA修復(fù)能力淋巴瘤、網(wǎng)織細(xì)性共濟失調(diào)下降胞瘤等④著色性干皮病染色體自發(fā)斷裂血管瘤、基底（XP）對UVDNA修復(fù)酶缺乏細(xì)胞癌等腫瘤敏感、皮疹、色素沉著,疾病染色體異常易患腫瘤,,,,44,三、腫瘤的染色體異常,腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)研究表明幾乎所有腫瘤細(xì)胞都有染色體異常，因之染色體異常被認(rèn)為是癌細(xì)胞的特征，也說明了腫瘤與遺傳的關(guān)系。1、基本概念①克隆演化研究表明，大多數(shù)腫瘤都有染色體異常，同一種腫瘤細(xì)胞的染色體常發(fā)生有許多共同的異常表現(xiàn)，它們都來源于一個共同的突變細(xì)胞，這可以用腫瘤發(fā)生的單克隆學(xué)說來解釋。,45,單克隆學(xué)說,基因突變,癌蛋白,46,47,腫瘤單克隆起源證據(jù),體細(xì)胞突變和克隆選擇模式判定，腫瘤在組成上是單克隆。在女性X連鎖基因分析提供了首要證據(jù)。如胚胎發(fā)育早期，X染色體隨機失活，女性就細(xì)胞的組成上具有兩種不同的X染色體的嵌合體。46，XAXA（雜合子）XAXAXAXA,,48,例如G6PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）基因位于X染色體上。,野生型在一條染色體上（XA）雜合子個體突變型在另一條染色上（XA）根據(jù)G6PD活性，應(yīng)用細(xì)胞化學(xué)染色方法檢測，雜合個體（正常組織）有活性與無活性的嵌合體，腫瘤組織中是單一形式，既陽性/陰性。,,,,,,,,49,正常組織腫瘤組織,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,XAXA,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,XA失活,,,,,,,XA失活,50,例如,子宮纖維肌瘤（一種常見的良性子宮平滑肌瘤）研究表明，在G6PD雜合子女性中，每一個子宮纖維肌瘤僅表達(dá)A型或A型的G6PD，從不同時表達(dá)兩種，提示每個腫瘤可能起源于單個細(xì)胞。,51,但是，癌細(xì)胞群體受內(nèi)外環(huán)境的影響而處于不斷的變異之中，這就決定了各癌細(xì)胞核型的多樣性。其結(jié)果，同一腫瘤各個細(xì)胞的核型常常不完全相同，不僅如此，不同核型的細(xì)胞生存、繁殖能力不同，有的在選擇過程中逐漸被淘汰，有的則形成增殖優(yōu)勢。因此，細(xì)胞群體處于選擇之中。這種類似物種進(jìn)化的過程，稱為克隆演化（CLONEEVOLUTION）。,52,②、干系（STEM）和眾數(shù)（MODALNUMBER）,在一個腫瘤的細(xì)胞群體中，占主導(dǎo)地位的克隆，就構(gòu)成干系。干系的染色體數(shù)目稱眾數(shù)。干系以外有時還存在一些非主導(dǎo)地位的克隆，稱為旁系（SIDELINE）條件改變干系旁系,,,HEP2CELLLINE染色體眾數(shù),染色體數(shù)目變化于4384條之間，眾數(shù)為6974條。DISTRIBUTIONOFCHROMOSOMENUMBERSINHEP2CELLLINE,53,,54,2、腫瘤染色體數(shù)目異常（TUMORCHROMOSOMENUMBERABERRATION）,腫瘤細(xì)胞染色體大多數(shù)為非整倍體，例如亞二倍體＜46，超二倍體＞46亞三倍體＜69，超三倍體＞69高異倍體亞四倍體＜92，超四倍體＞92在培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞、實體瘤、癌性腹水中常見。,50,55,3、染色體數(shù)目異常產(chǎn)生的機制,基因突變P53基因擴增EGFR基因過表達(dá)STK15STK15GENE→中心體異?！忓N體異常→染色體分離異?！?xì)胞分裂異常→基因組不穩(wěn)定→腫瘤發(fā)生。,,56,正常細(xì)胞分裂,57,細(xì)胞有絲分裂的熒光顯微圖像,,,有絲分裂1有絲分裂2,58,,細(xì)胞有絲分裂,HEP2細(xì)胞分裂前、中、后、末,,,,,60,染色體異常產(chǎn)生機制,61,,62,HEP2細(xì)胞,63,HEP2CELLSCOUNTERSTAINEDWITHDAPICONTAININGTWOA,THREEBANDFOURCCENTROSOMESGREEN/YELLOWISHSPOTS,中心體、染色體、細(xì)胞周期,HEP2常規(guī)G顯帶核型分析,66,,67,4、腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常（TUMORCHROMOSOMESTRUCTUREABERRATION）,結(jié)構(gòu)異常是由于染色體斷裂重接，形成特殊結(jié)構(gòu)的染色體，稱為標(biāo)記染色體（MARKERCHROMOSOME）非特異只見于某種腫瘤的少數(shù)腫瘤細(xì)胞中，對該腫瘤不具有代表性特異經(jīng)常見于某種腫瘤的大多數(shù)或全部細(xì)胞，對該腫瘤具有代表性，并以其為特征。特異性標(biāo)記染色體的存在，支持了腫瘤起源一個突變細(xì)胞的設(shè)想。,,68,重要的特異性標(biāo)記染色體,①PH染色體NOWELL和HUNGERFORD首先在美國費城（PHLIADELPHIA）發(fā)現(xiàn)，因而命名PH染色體。PH染色體是一個小于G組的近端著絲粒染色體，是22號染色體長臂缺失形成的，缺失的部分易位至9號染色體長臂末端，是一種相互易位。,69,KARYOTYPE,70,B組,A組,D組,E組,C組,G組,71,T（9；22）（Q34；Q11）,72,PH染色體臨床意義,A、作為慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）診斷依據(jù)，約95CML患者具有PH染色體；B、用于區(qū)別PH陰性白血病，臨床癥狀相似，但PH陰性CML患者對治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳。C、用于早期診斷，有時PH染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。,73,②14Q染色體,90的BURKITT淋巴瘤病例中可看到一條長臂增長的14號染色體，既14Q是相互易位結(jié)果。,T（8；14）（Q24；Q32）,74,腦膜瘤DEL（22Q）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤DEL（13Q14）WILM瘤DEL（11P1314）小細(xì)胞肺癌DEL（3P1423）神經(jīng)母細(xì)胞瘤DEL（1P34PTER）,此外，還有,75,5、染色體異常在腫瘤發(fā)生中的作用,早在1914年，德國學(xué)者BOVERI，就提出腫瘤的染色體不平衡學(xué)說，認(rèn)為染色體異常是腫瘤發(fā)生的原因。的確癌細(xì)胞大多數(shù)都有染色體異常。然而，腫瘤的染色體畸變非常復(fù)雜和多樣化，并非每種腫瘤都有特異性的染色體改變，這些事實似乎又不支持上述學(xué)說。近年來，對腫瘤染色體的大規(guī)模的研究、統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，多數(shù)腫瘤染色體雖然沒有高度特異性的標(biāo)記染色體，但它們的染色體改變并非都是雜亂無章的，有一定規(guī)律可循。如,76,1某些腫瘤經(jīng)常有某幾條染色體參與畸變，這種現(xiàn)象稱為腫瘤染色體的非隨機性或集聚（集中于某些染色體）。例如慢性粒細(xì)胞白血病。集中在染色體8、9、17、22急性粒細(xì)胞白血病。集中在染色體7、8、17、212而且染色體斷裂部位也非屬偶然這都表明腫瘤染色體異常仍有一定規(guī)律性，因之在細(xì)胞癌變過程中有著某種意義。,77,,原發(fā)性異常是致癌因子作用于遺傳物質(zhì)的直接結(jié)果，表現(xiàn)為基因突變或染色體畸變是非隨機的，有時甚至是高度特異性的。如CML的PH染色體；BURKITT淋巴瘤14Q。繼發(fā)性異常是癌變過程中細(xì)胞分裂、增殖過程紊亂的結(jié)果，是隨機的。因而，染色體多種多樣，這可以解釋腫瘤染色體異常的多樣性。由于克隆演化，具有某些染色體組合的細(xì)胞具有選擇優(yōu)勢得以增殖。繼發(fā)性異常的意義在于擴大原發(fā)性效應(yīng)的作用。,一些學(xué)者提出應(yīng)區(qū)別兩類染色體畸變,78,一般認(rèn)為染色體畸變不是腫瘤發(fā)生的始動因素，而是致癌基因作用的結(jié)果。但它可能是細(xì)胞癌變過程中的重要環(huán)節(jié)，有助于腫瘤發(fā)生過程中的某些重要過程的進(jìn)行。如某些癌基因激活、擴增、過表達(dá)；抑癌基因的缺失或失活，從而導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化和癌變。,總之,TERESADAVOLI等，CELL,31OCTOBER2013，認(rèn)為非整倍體驅(qū)動了癌癥，而不僅僅是它的結(jié)果。基因突變、重排和表達(dá)改變等其他一些事件也很重要。,80,6、瘤發(fā)生的遺傳易感性,上述列舉的許多事實都說明腫瘤發(fā)生的遺傳因素。因此，腫瘤可以認(rèn)為是基因染色體遺傳引起的疾病。其中一些遺傳性腫瘤按照經(jīng)典的孟德爾方式傳遞，但在更多情況下人類遺傳的只是對腫瘤的易感性，并非親代把腫瘤直接傳給子代，遺傳的只是單個基因，它在腫瘤發(fā)生上起了重要作用，即遺傳易感（基因）。個體在易感狀態(tài)下如再發(fā)生體細(xì)胞突變，突變的細(xì)胞容易轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。,81,腫瘤遺傳易感性,個體的腫瘤遺傳易感性是由特定的基因染色體組合決定的。雖然對這些易感基因及其如何發(fā)揮作用的了解還不很清楚，但有一些事實表明它們可通過生化、免疫和細(xì)胞分裂的機制促進(jìn)腫瘤發(fā)生。例如,82,1腫瘤遺傳易感性,GENE芳烴羥化酶（AHH）代謝物多環(huán)芳烴致癌（如肺癌等）GENEDNA修復(fù)酶DNA復(fù)制細(xì)胞突變（如；XP皮膚癌）復(fù)制差錯,,,,,,,,,,83,2遺傳性免疫缺陷,抵御抗原的侵入正常免疫監(jiān)視系統(tǒng)排斥異己細(xì)胞（突變C）缺陷突變細(xì)胞逃避監(jiān)視→增殖、轉(zhuǎn)化、惡變（如無丙種球蛋白病易患白血病、淋巴系統(tǒng)腫瘤）。,,,,84,3染色體病,21三體（DOWNSYNDROM）47，XX/XY21易患急性白血病，高15～20倍。KLINEFELTER綜合征47,XXY男性乳癌。精原細(xì)胞瘤兩性畸形患者性母細(xì)胞瘤,,85,四、腫瘤發(fā)生的GENE控制,個體發(fā)育后，機體的細(xì)胞分裂處于動態(tài)平衡之,,86,CELLCYCLOANDCHECKPOINT,被動免疫系統(tǒng)、吞噬G0期死亡主動C凋亡①不再增殖的C角質(zhì)C、神經(jīng)C、RBC②暫不增殖的C肝細(xì)胞、腎C③繼續(xù)增殖的C骨髓C、消化道上皮C,,87,CHECKPOINT,88,細(xì)胞周期CHECKPOINT,SPINDLEASSEMBLECHECKPOINT,,,,,,,,89,CHECKPOINT,控制點/檢控點G1/S期、S期、G2/M期、紡錘體。重要GENE產(chǎn)物細(xì)胞周期調(diào)控。有多種基因及某些GENE產(chǎn)物參與CHECKPOINT，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。換言之，腫瘤發(fā)生涉及多種GENE參與。如癌GENE、腫瘤抑制GENE、增變GENE、腫瘤轉(zhuǎn)移GENE及轉(zhuǎn)移抑制GENE。,,90,1、癌基因（ONCOGENE）,1）癌基因發(fā)現(xiàn)癌基因（ONCOGENE）存在于致癌病毒、人和動物細(xì)胞中能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段，促進(jìn)細(xì)胞的生長和增殖。癌基因，是生長因子刺激激活細(xì)胞分裂途徑的主要元件（成分），突變結(jié)果使其活性增加，使得細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100多種癌基因，如何發(fā)現(xiàn)的呢,,91,早在1910年，ROUS的研究拉開了癌GENE研究的序幕,接種雞肉瘤無細(xì)胞提取物雞肉瘤發(fā)現(xiàn)了ROUS肉瘤病毒（RSV），是RNA（GENE組）逆轉(zhuǎn)錄病毒。然而，歷經(jīng)半個世紀(jì)幾乎無進(jìn)展。,,,,92,DULBCO研究,1963年，DULBCO研究發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞感染病毒可惡變?yōu)榘?。感染病毒?xì)胞癌細(xì)胞1969年，HUEBNER等，提出病毒基因致癌假說，推論在正常細(xì)胞中含有與逆轉(zhuǎn)錄病毒同源的DNA序列癌基因。,,,93,MARTIN和VOGT證實,1970年MARTIN，和VOGT1971年證實，RSV基因組內(nèi)含有誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生的基因病毒癌基因，并命名為SRC基因，寫成VSRC。,94,腫瘤病毒分為三類,DNA病毒感染細(xì)胞后病毒GENE組整合到宿主細(xì)胞GENE組。如腺病毒EIA、EIB和SV40病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒（RETROVIRUS）RNAGENE組，逆轉(zhuǎn)錄酶介導(dǎo)DNA復(fù)制，含有三個基因,95,逆轉(zhuǎn)錄病毒（RETROVIRUS）,GAGPOLENV核心蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶外殼蛋白,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,96,急性轉(zhuǎn)化逆病毒,病毒顆粒轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞快速、高效，基因組含有附加的癌基因。1976年，BISHOP等，在雞正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有與VSRC基因同源的細(xì)胞癌基因，寫成CSRC。首次在正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)具有轉(zhuǎn)化潛能的基因細(xì)胞癌基因。此后，相繼在其它動物細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)有癌GENE。,97,體外轉(zhuǎn)染（TRANSFACTION）,體外轉(zhuǎn)染（TRANSFACTION）實驗證實，癌細(xì)胞含有激活的癌基因。提取人膀胱癌細(xì)胞系（EJCELLLINE）DNA片段↓轉(zhuǎn)染小鼠細(xì)胞（NIH3T3，小鼠成纖維細(xì)胞）↓惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞WEINBERG等轉(zhuǎn)染實驗證實，轉(zhuǎn)染后的NIH3T3中含有人膀胱癌的癌基因，并稱為HRAS,,,,98,體外轉(zhuǎn)染（TRANSFACTION）實驗,99,2）癌基因的功能分類,按原癌基因的產(chǎn)物將100多種癌基因分為五大類①以SRC為代表的酪氨酸激酶類（RAS,ABL），信號轉(zhuǎn)導(dǎo)②以SIS為代表的生長因子類③以ERB為代表的生長因子受體類④以MYC為代表的核蛋白類和轉(zhuǎn)錄因子⑤以PRAD1為代表的細(xì)胞周期素、CDK網(wǎng)絡(luò)成分和激酶抑制因子類,,,100,癌基因的功能分類,101,ONCOGENELOCATIONFUNCTIONNUCLEARTRANSCRIPTIONREGULATORSJUNNUCLEUSTRANSCRIPTIONFACTORFOSNUCLEUSTRANSCRIPTIONFACTORERBANUCLEUSMEMBEROFSTEROIDRECEPTORFAMILYINTRACELLULARSIGNALTRANSDUCERSABLCYTOPLASMPROTEINTYROSINEKINASERAFCYTOPLASMPROTEINSERINEKINASEGSPCYTOPLASMGPROTEINΑSUBUNITRASCYTOPLASMGTP/GDPBINDINGPROTEINMITOGENSISEXTRACELLULARSECRETEDGROWTHFACTORMITOGENRECEPTORSERBBTRANSMEMBRANERECEPTORTYROSINEKINASEFMSTRANSMEMBRANERECEPTORTYROSINEKINASEAPOPTOSISINHIBITORBCL2CYTOPLASMUPSTREAMINHIBITOROFCASPASECASCADE,,,102,3）原癌基因激活機制,在正常細(xì)胞中存在著與癌基因極為相似，具有轉(zhuǎn)化潛能的一類基因，稱為原癌基因PROTOONCOGENE。原癌基因在個體發(fā)育或細(xì)胞分裂的一定階段十分重要，在成體或平時不表達(dá)，或者表達(dá)受到嚴(yán)格的控制，當(dāng)其發(fā)生突變或被異常激活時，產(chǎn)生的癌蛋白在性質(zhì)或數(shù)量上區(qū)別于正常細(xì)胞，就可能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。,103,原癌基因質(zhì)的變化突變，重排，產(chǎn)生新的嵌合基因發(fā)生和新的G產(chǎn)物量的變化產(chǎn)物增加癌基因,,,,,,,,104,原癌基因激活方式,（1）基因擴增（AMPLIFICATION）原癌基因因某種原因自身擴增而過度表達(dá)，基因擴增在細(xì)胞水平可在顯微鏡下觀察到雙微體（DOUBLEMINUTECHROMOSOME,DM）染色體外成對出現(xiàn)的無著絲粒的環(huán)狀DNA分子，大小從幾百KB到幾百MB不等。均染區(qū)（HOMOGENEO

簡介：第二節(jié)染色體分組、核型與顯帶,SECTIONTWOCHROMOSOMEGROUPING,KARYOTYPEANDBANDING,1960年在美國丹佛DENVER第一屆國際細(xì)胞遺傳學(xué)會議確定人類染色體分組按染色體大小遞減次序和著絲粒位置劃分DENVER體制,110頁,一、染色體分組CHROMOSOMEGROUPING,122號常染色體和X、Y性染色體形成24個基因連鎖群LINKAGEGROUP,,女性46，XX,男性46，XY,二、染色體非顯帶核型,（THEKARYOTYPEOFNONBANDINGCHROMOSOME）,非顯帶核型分析KARYOTYPEANALYSIS,三、染色體顯帶CHROMOSOMEBANDING,Q顯帶QBANDINGG顯帶GBANDINGR顯帶RBANDINGT顯帶TBANDINGC顯帶CBANDINGN顯帶NBANDING高分辯顯帶染色體HIGHRESOLUTIONBANDINGCHROMOSOME，HRBC,顯帶后的染色體呈現(xiàn)出獨特的帶紋即染色體帶型BANDINGPATTERN,熒光染料氮芥喹吖因QUINACRINEMUSTARD，QM顯帶,Q帶QBANDING,反帶REVERSEBAND,鹽溶液處理，GIEMSA染色，顯示的帶與G帶相反,R帶RBANDING,T帶TBANDING,加熱，GIEMSA染色，端粒特異性深染,端粒TELOMERE含有TTAGGG重復(fù)序列,C帶CBANDING,NAOH堿處理再GIEMSA染色，使著絲粒和1、9、16號次縊痕以及Y染色體長臂遠(yuǎn)端的2/3的區(qū)段顯帶,N帶NBANDINGPATTERN,AGNO3染色可使核仁組織區(qū)NOR銀染AGNOR受染的是與RDNA轉(zhuǎn)錄有關(guān)的一種酸性蛋白,染色體的成份是核酸（DNA和RNA）和蛋白質(zhì)（組蛋白和非組蛋白）。染色體經(jīng)胰蛋白酶處理后，蛋白質(zhì)因被水解而使DNA分子中的堿基暴露，由于堿基中G/C和A/T的比例不同，對染料結(jié)合的程度不一樣A/T堿基成份多，則GIEMSA染料易與它結(jié)合而深染G/C堿基成份多，則GIEMSA染料不易與其結(jié)合而淺染。染色體縱軸上呈現(xiàn)明暗相間或深淺不一的帶紋,技術(shù)原理,G帶GBANDING,CHROMOSOMESPECIMENSAREDEALEDWITHALKALIANDTRYPSASEPARENZYME,ANDTHENSTAINEDBYGIEMSA,WECANOBSERVETHEALTERNATEWITHBANDSOFDEEPCOLORANDLIGHTCOLORUNDERTHEMICROSCOPE,A一禿頭來二蛇腰三似蝴蝶翩翩飄,B四像鞭炮五黑腰C六號Ｐ似小白臉,C七蓋八下九細(xì)腰七短臂遠(yuǎn)端處深染八著絲粒下部深染九著絲粒下部淺染,C十號Ｑ臂三深帶十一寬來十二窄十一長臂近中段淺帶寬十二長臂近中段淺帶窄,,CX深帶一擔(dān)挑,D十三下來十四中十五深染頭上瞧十三下下部深染十四中中部深染十五上上部深染,E十六深帶連著點十七長臂帶腳鐐十八人黑肚皮白,F十九中間一點黑二十頭重腳輕飄,G二十一似三角形二十二似羽毛球老Y貌似寶葫蘆,四、人類染色體命名國際體制,人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名的國際體制ANINTERNATIONALSYSTEMFORHUMANCYTOGENETICSNOMENCLATURE,ISCN,㈠界標(biāo)LANDMARK、區(qū)REGION、帶BAND,LANDMARKITISSTABLEANDOBVIOUSREMARKABLEMORPHOLOGICALCHARACTERISTICSONCHROMOSOMEINCLUDING⑴THEENDOFTWOARMS,⑵CENTROMERE,⑶BOUNDARYBETWEENTHEREGIONS,QUESTIONHOWTOUNDERSTANDTHATTHELANDMARKBANDISTHEFIRSTBANDOFTHENEXTREGION,REGIONTHEREGIONBETWEENTHETWOADJACENTNEIGHBORINGLANDMARKSTHENOMENCLATUREOFREGIONSBEGINFROMCENTROMERE,THEFIRSTREGIONISTHECLOSESTCENTROMERE,THENTHEFOLLOWSARENAMEDTHESECONDREGION,THETHIRDREGION,THEFOURTHREGIONINTURN,BANDCHROMOSOMEBANDISCONTINUOUSANDWITHOUTNONBANDAREASTHENOMENCLATUREOFBANDALSOBEGINSFROMCENTROMERE,ITISTHEFIRSTBAND,THESECONDBAND,THETHIRDBAND,THEFOURTHBAND,THEFIFTHBAND,THESIXTHBANDINTURNNAMEDJUSTLIKEREGION,,FOREXAMPLE,1P35MEANSBAND5,REGION3OFSHORTARMOFCHROMOSOME114Q32MEANSBAND2,REGION3OFLONGARMOFCHROMOSOME14,㈡命名NOMENCLATURE,WHENMARKINGINDICATIONABAND,WENEEDTOINDICATEINTURNNONEEDSPACINGORADDINGPUNCTUATION①NUMBEROFCHROMOSOME②NUMBEROFARM③NUMBEROFREGION④NUMBEROFBAND,1P311號染色體短臂3區(qū)1帶,1Q421號染色體長臂4區(qū)2帶,界標(biāo)是下一區(qū)的第一帶,㈢高分辨顯帶染色體,HIGHRESOLUTIONBANDINGCHROMOSOME，HRBC,一套單倍體染色體帶紋僅320條。染色體高分辨帶型可顯示550850條帶紋，有助于發(fā)現(xiàn)更細(xì)微的染色體結(jié)構(gòu)異常,,,1P311、1P312、1P313,THEFIGURESHOWSTHECHROMOSOME1,PLEASEANSWERTHEQUESTIONS,⑴HOWMANYREGIONSARETHESHORTARMDIVIDEDINTOHOWMANYBANDSDOESEACHREGIONSCONTAIN⑵WHATISTHEMEANINGOF1Q23⑶ACCORDINGTOTHERULESOFHUMANCHROMOSOMENOMENCLATURE,WRITETHEBANDNAMEOFTHESHORTARMEND⑷LABEL1Q32ONTHEFIGUREWITHANARROWS,⑵WHATISTHEMEANINGOF1Q231Q23MEANSBAND3,REGION2OFLONGARMOFCHROMOSOME1⑶ACCORDINGTOTHERULESOFHUMANCHROMOSOMENOMENCLATURE,WRITETHEBANDNAMEOFTHESHORTARMEND1P36⑷LABEL1Q32ONTHEFIGUREWITHANARROWS,,1Q32,,⑴HOWMANYREGIONSARETHESHORTARMDIVIDEDINTOHOWMANYBANDSDOESEACHREGIONSCONTAINTHESHORTARMOFNO1AREDIVIDEDINTOTHREEREGIONSTHEFIRSTREGIONHASTHREEBANDSTHESECONDREGIONHASTWOBANDSTHETHIRDREGIONHASSIXBANDS,五、染色體的多態(tài)性,CHROMOSOMALPOLYMORPHISM,染色體的結(jié)構(gòu)、帶紋寬窄和著色強度等存在恒定的微小變異，染色體多態(tài)性主要在結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)區(qū)，通常沒有明顯表型效應(yīng)或病理學(xué)意義,1、Y的長度變異存在種族差異，變異部位是Y長臂遠(yuǎn)端的2/3區(qū)段的長度變異。如果Y染色體大于F組或大于第18號染色體，稱長Y、大Y或巨Y、描述為YQ；如Y的長度為G組染色體長度的1/2以下，稱小Y染色體，描述為YQ罕見。2、D組、G組近端著絲粒染色體的短臂、隨體及隨體柄部次縊痕區(qū)NOR變異。3、第1、9和16號染色體次縊痕的變異及著絲粒異染色質(zhì)區(qū)多態(tài)性的倒位。,

簡介：基因與基因組（GENEGENOMIC）,,一、基因的概念及其發(fā)展,,,MENDEL的遺傳理論與基因觀,MENDEL的豌豆雜交試驗MENDEL的基因觀MENDEL遺傳研究的科學(xué)意義,,,,一、孟德爾的豌豆雜交實驗,,,關(guān)鍵詞性狀（CHARACTERORTRAIT）相對性狀（RELATIVECHARACTER）,,,實驗（一）一對相對性狀的遺傳與分離規(guī)律,P紅花X白花,,F1紅花XF2紅花白花,,,３１,,關(guān)鍵詞基因型（GENOTYPE）表現(xiàn)型（PHENOTYPE）顯性（DOMINANT）隱性（RECESSIVE）,,［實驗分析假設(shè)1遺傳因子控制遺傳性狀2遺傳因子成對存在于體細(xì)胞中3成對的遺傳因子在形成生殖細(xì)胞時相互分離4在生殖細(xì)胞只含有成對遺傳因子中的一個,,,,P紅花X白花RRRRRR紅花RRXRR,,,,,,?R?R?R?R1/4RR2/4RR1/4RR紅花白花31,結(jié)論成對的遺傳因子，在形成生殖配子時，彼此分離，各自進(jìn)入到不同的配子中去。,,實驗（二）兩對相對性狀的遺傳與自由組和規(guī)律,,,［實驗,［結(jié)果分析,結(jié)論在生殖配子形成時，各對等位基因彼此分離，非等位基因間自由組合，分別進(jìn)入到不同的生殖配子當(dāng)中去。,二、MENDEL的基因觀本質(zhì)抽象的邏輯推理符號內(nèi)涵基因是控制性狀遺傳的基本單位基因具有相對的獨立性基因可在上、下代間穩(wěn)定地傳遞,關(guān)鍵詞基因（GENE）等位基因ALLELES,三、孟德爾遺傳研究的科學(xué)意義1首次建立了遺傳學(xué)研究的科學(xué)實驗方法，即雜交觀察測交驗證數(shù)理統(tǒng)計分析２發(fā)現(xiàn)了生物遺傳的兩個基本規(guī)律－－分離定律和自由組合規(guī)律，奠定了現(xiàn)代遺傳學(xué)發(fā)展的科學(xué)理論基礎(chǔ)。３第一個把數(shù)理統(tǒng)計的原理、方法引入和應(yīng)用于生命科學(xué)研究領(lǐng)域，開創(chuàng)了生命科學(xué)研究數(shù)理分析的先河；,MENDEL遺傳理論所提出的問題１基因的物質(zhì)載體是什么２基因的化學(xué)本質(zhì)如何３基因的作用機制，即基因如何控制性狀,,MORGAN的染色體遺傳理論基因與染色體的關(guān)系摩爾根的果蠅雜交實驗連鎖與互換定律遺傳的染色體理論,一、基因與染色體的關(guān)系WSUTTON和TBOVERI發(fā)現(xiàn)，在生殖細(xì)胞形成的減數(shù)分裂過程中，細(xì)胞中的染色體與孟德爾遺傳因子具有一致的表現(xiàn)行為，即1體細(xì)胞中染色體是以成對的同源形式存在的；2在減數(shù)分裂時，同源染色體彼此分離，進(jìn)入不同的生殖細(xì)胞；3在生殖細(xì)胞中染色體成單存在。據(jù)此提出染色體是基因可能的物質(zhì)載體。,,,孟德爾遺傳因子與染色體在減數(shù)分裂時的行為比較,,二、果蠅與摩爾根的果蠅雜交實驗,果蠅的世代周期,白眼紅眼↓紅眼↓紅眼白眼31實驗分析及假設(shè)實驗驗證測交反交,,一對遺傳性狀的雜交實驗,關(guān)鍵詞染色體（CHROMOSOME同源染色體（HOMOLOGOUSCHROMOSOMES）連鎖（LINKED）連鎖群（LINKAGEGROUP）交換（CROSSINGOVER）交換值（CROSSOVERVALUE）,,,兩對遺傳性狀的雜交與測交試驗I,,,,實驗II,,三、連鎖與互換定律,在同一條染色體的不同位點上攜帶有兩個或兩個以上的非等位基因，此稱為連鎖。同一染色體上的連鎖基因構(gòu)成一個連鎖群。連鎖基因之間，通常作為一個整體單位，伴隨染色體的傳遞而共同傳遞，這種現(xiàn)象叫做完全連鎖（COMPLETELINKAGE）。在配子形成過程中，同源染色體對應(yīng)片段上的一對等位基因也會以一定的頻率發(fā)生交換，此即為互換。把通過交換而形成的重組合配子與總配子的百分比稱之為交換值，以此代表基因間的相對距離，以厘摩（CENTIMORGAN，CM）表示。,四、摩爾根的染色體遺傳理論與基因觀染色體是基因的物質(zhì)載體；基因是在染色體上占有一定位點，并且按照一定的順序和距離呈直線排列的遺傳、交換、突變“三位一體”的遺傳單位。,MORGAN遺傳理論的重大意義及面臨的問題MORGAN的貢獻(xiàn)在于１第一次把一個具體的基因落實到一個具體的染色體上，使抽象的遺傳符號成之為一個物質(zhì)實體；２發(fā)現(xiàn)了連鎖與互換的遺傳規(guī)律，不僅證明，而且發(fā)展和完善了MENDEL的遺傳理論；３建立了以“染色體遺傳學(xué)說”為核心的遺傳理論，為現(xiàn)代遺傳學(xué)的發(fā)展，奠定了堅實的理論和實驗基礎(chǔ)。MORGEN遺傳理論面臨的問題是基因的化學(xué)本質(zhì)和作用機理,

簡介：學(xué)習(xí)要求掌握標(biāo)記染色體、原癌基因、癌基因、抗癌基因原癌基因的激活方式和機理。熟悉腫瘤發(fā)生的遺傳因素。細(xì)胞癌基因分類。了解腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說。腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說。多步驟遺傳損傷學(xué)說。,第十一章腫瘤遺傳學(xué),概述,腫瘤遺傳學(xué)研究腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系的學(xué)科。腫瘤TUMOR泛指生長失控細(xì)胞群形成的贅生物。腫瘤細(xì)胞是積累了不同突變增殖失控的細(xì)胞群。腫瘤有明顯種族差異；不同種族好發(fā)腫瘤不同。鼻咽癌發(fā)病率中國人馬來人印度人133304。松果體瘤日本人發(fā)病率比其他民族高12倍。,腫瘤發(fā)生的種族差異不因民族混居或生活習(xí)慣、社會環(huán)境改變而消失，說明遺傳對腫瘤發(fā)生重要性。,惡性腫瘤癌；CA一般都有遺傳物質(zhì)的突變。腫瘤的始動和發(fā)展涉及的遺傳物質(zhì)的改變主要有染色體和基因兩方面。腫瘤細(xì)胞由永生性，分化差的細(xì)胞組成，一般有良性、惡性之分。惡性腫瘤幾乎涉及所有類型的細(xì)胞、組織及器官系統(tǒng)，約85為癌，起源于上皮組織；2為肉瘤，來源于間葉組織；5為淋巴瘤，來源于免疫系統(tǒng)；3為白血病，來源于骨髓造血細(xì)胞。,第一節(jié)染色體畸變與腫瘤,,,一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體畸變一腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)腫瘤多是具有染色體畸變的缺陷細(xì)胞。有染色體畸變的缺陷細(xì)胞易演變成腫瘤。,由一個細(xì)胞分裂而來的細(xì)胞群稱克隆。同一腫瘤的惡性細(xì)胞群起源于一個突變細(xì)胞。環(huán)境影響，細(xì)胞演化、變異成不同核型細(xì)胞系。腫瘤細(xì)胞群是一個突變細(xì)胞克隆化發(fā)展的結(jié)果。,在腫瘤發(fā)展演變過程中，有的細(xì)胞被逐漸淘汰，有的細(xì)胞則逐漸形成了增殖優(yōu)勢細(xì)胞群干系。,惡性腫瘤細(xì)胞群在選擇和演變過程中,逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位數(shù)量最多的細(xì)胞群系稱干系。干系之外的細(xì)胞系稱旁系。干系細(xì)胞的染色體數(shù)稱眾數(shù)。,腫瘤在演變過程中，干系和旁系可相互轉(zhuǎn)化。有的腫瘤無明顯干系，有的2或2個以上干系。,二腫瘤細(xì)胞的染色體畸變1、腫瘤細(xì)胞染色體數(shù)目的畸變腫瘤細(xì)胞多是非整倍性的改變。如；超二倍體、亞二倍體、假二倍體、亞三倍體、超三倍體亞四倍體、超四倍體等。,,,腫瘤染色體數(shù)目畸變,實體瘤良性多在三倍體范圍內(nèi)變化。腫瘤染色體數(shù)目增減并不是完全隨機改變。常見8、9、12、21增多和7、22、Y減少。染色體非整倍體改變是腫瘤的主要標(biāo)記之一。腫瘤的惡性程度、發(fā)展速度、轉(zhuǎn)移風(fēng)險、復(fù)發(fā)率與非整倍體細(xì)胞占的比例呈正相關(guān)。,2、腫瘤染色體結(jié)構(gòu)的畸變在56種人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)3152種染色體結(jié)構(gòu)異常。缺失、易位、倒位、重復(fù)、環(huán)狀、雙著絲粒等。不同類型的腫瘤細(xì)胞常有不同的染色體結(jié)構(gòu)異常稱腫瘤標(biāo)記性染色體。標(biāo)記染色體可分為特異性和非特異性兩類。經(jīng)常出現(xiàn)在同一類腫瘤細(xì)胞內(nèi)，對該腫瘤具有代表性的標(biāo)記染色體稱特異性標(biāo)記染色體。,,,雙微體,雙著絲粒,,無著絲粒片段,腫瘤染色體的結(jié)構(gòu)畸變,二、PH1標(biāo)記性染色體參P139,約95以上CML患者的染色體易位發(fā)生在9和22之間，少數(shù)發(fā)生在22和其它染色體之間。,1960年在慢性粒細(xì)胞白血病CML患者細(xì)胞發(fā)現(xiàn)一個比22號還小的近端著絲粒染色體。是22和9染色體間相互易位后，形成一條衍生小染色體，稱費城1號PH1。兩染色體的斷裂點分別在9Q34和22Q11。（22PTER→CEN→Q119Q34→QTERPH1是診斷CML的特異性標(biāo)記染色體。,CML核型PH1,19202122XY,46,922,T9Q3422Q11,9,22,,,6789101112,131415161718,PH1,9Q34,22Q11,9/22,22,46,T9229PTER?9Q3422Q11?22QTER,22PTER?22Q119Q34?9QTER,CML的特異標(biāo)記染色體PH1,,9Q34的CABL與22Q11的BCR酪氨酸激酶基因易位后在22上形成融合基因“ABL/BCR”，生產(chǎn)210KD多肽。,PH1染色體致病的分子機制,雜合多肽酪氨酸激酶活性↑,增強了CABL基因轉(zhuǎn)錄功能,致ABL產(chǎn)物增多，血細(xì)胞分裂加快→癌變。,原癌基因,酪氨酸激酶基因,,,,,,9Q,22Q,CBCR基因,CABL基因,,,CABL酪氨酸激酶基因,CBCR原癌基因,融合基因,22Q11,9Q34,斷裂點,,,部分腫瘤常見的非隨機特異性標(biāo)記結(jié)構(gòu)異常染色體,,慢性髓細(xì)胞白血病T922急性早幼粒細(xì)胞白血病T157前列腺癌DEL10Q視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤DEL13Q14惡性淋巴瘤BURKITTT814Q24Q23/T822Q24Q11軟組織肉瘤T1222Q13Q12腎母細(xì)胞瘤WILMSDEL11P1314小細(xì)胞肺癌DEL3P14Q23肺腺癌DEL6Q23QTER胃癌DEL7P15Q22/T13P11Q11卵巢乳頭狀腺癌T38,,染色體結(jié)構(gòu)畸變易導(dǎo)致多種細(xì)胞癌變。如；BLOOM綜合征AR患者染色體斷裂、重排將易患白血??；FANCONI貧血先天性全血細(xì)胞減少癥,AR染色體自發(fā)斷裂后可導(dǎo)致鱗狀上皮瘤或白血病；視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤13Q14；腦膜瘤22Q或22；黑色素瘤7/22等。,第二節(jié)癌基因ONCOGENE；ONC,能引發(fā)細(xì)胞癌變的DNA序列片段稱癌基因。首報ROUS病毒RNA病毒基因組中。,調(diào)節(jié)啟動轉(zhuǎn)錄,病毒核心蛋白,逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶,病毒外殼蛋白,酪氨酸激酶,長末端重復(fù)序列,正常病毒基因,癌基因,,,,,,,雞肉瘤病毒RSV基因組結(jié)構(gòu)圖,一、癌基因、原癌基因及其功能,,,病毒基因組中能致細(xì)胞癌變的核苷酸序列稱病毒癌基因VONCOGENE；VONC。,脊椎動物及人正常細(xì)胞內(nèi)與VONC相似的同源DNA序列稱原癌基因PROTOONCOGNE。原癌基因在胚胎發(fā)育階段是細(xì)胞生長、繁殖、發(fā)育、分化的必須基因。發(fā)育成熟后原癌基因多處于無或低活性狀態(tài)。,原癌基因被異常激活致細(xì)胞癌變時稱細(xì)胞癌基因CONCOGNE；CONC。,通用名病毒癌基因VONC；細(xì)胞癌基因CONC。具體名病毒學(xué)名縮寫，用3個斜體小寫字母。如；雞ROUS肉瘤病毒的癌基因；縮寫SRC。其產(chǎn)物蛋白第一個字母用大寫字母表示；如SRC基因的產(chǎn)物蛋白SRC。,癌基因的命名原則,雞肉瘤病毒,,原癌基因特點①廣泛存在800余種基因組中。②基因的堿基序列高度保守,③基因的作用經(jīng)表達(dá)的產(chǎn)物體現(xiàn)。④調(diào)控正常細(xì)胞的生長、分化起重要作用,是細(xì)胞必需基因。⑤原癌基因→異常激活→癌基因,二、原癌基因的分類書141142依基因產(chǎn)物的功能和生化特性分5類,1、生長因子類生長因子是細(xì)胞分泌的多肽，作為外源信號促進(jìn)靶細(xì)胞分裂。生長因子不斷分泌，靶細(xì)胞就不斷分裂。如；SIS、INT2、HST基因產(chǎn)物是類生長因子，能與靶細(xì)胞生長因子受體結(jié)合，促細(xì)胞增殖。異常激活↑→產(chǎn)物增多↑→無限增殖。,2、生長因子受體類生長因子與酪氨酸激酶受體結(jié)合，促細(xì)胞分裂。一些癌基因產(chǎn)物即為類生長因子受體酪氨酸激酶活性。異常表達(dá)時，會自發(fā)激活酪氨酸激酶活性，不斷的給細(xì)胞傳遞分裂信號致靶細(xì)胞無限增殖。,原癌基因家族成員ERBB、FMS、KIT、MET、ERT、ROS、TRK。如ERBB鳥類溶血病毒癌基因，其產(chǎn)物類似生長因子受體成纖維肉瘤。,3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子信號傳遞因子類基因產(chǎn)物多是蛋白質(zhì)激酶酪氨酸激酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶，是級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成部分，可把ATP的磷酸基轉(zhuǎn)到其它氨基酸上磷酸化作用,引發(fā)系列信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路腺苷酸環(huán)化酶ATP→CAMP改變，原癌基因→癌基因→細(xì)胞無限分裂。與膜受體相關(guān)SRC、ABL、ROS、YES、FES、RAS癌基因。與胞質(zhì)受體相關(guān)有MOS、RAF和PIM癌基因。,4、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子核內(nèi)癌基因類,產(chǎn)物是核蛋白DNA結(jié)合蛋白,促目的基因轉(zhuǎn)錄。癌基因產(chǎn)物與目的基因結(jié)合，把細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)換為調(diào)節(jié)基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄的效應(yīng)，稱轉(zhuǎn)錄因子AP。家族成員ERBA、ETS、FOS、JUN、MYC等。如；CFOS和CJUN合成轉(zhuǎn)錄因子1，促進(jìn)多種目的基因表達(dá)，最終促進(jìn)細(xì)胞分裂。在造血系統(tǒng)，具轉(zhuǎn)錄因子功能的原癌基因常因染色體易位被激活PH1→細(xì)胞癌變。,5、細(xì)胞凋亡調(diào)控因子個體發(fā)育胚胎和正常組織，細(xì)胞增殖與死亡凋亡受機體的精密調(diào)控，維持動態(tài)平衡。凋亡是機體維持細(xì)胞平衡最重要的調(diào)節(jié)機制。研究發(fā)現(xiàn)；不受凋亡調(diào)節(jié)的細(xì)胞易獲得無限增殖能力并形成腫瘤。發(fā)現(xiàn)唯一與細(xì)胞凋亡有關(guān)的癌基因CBCL2。BCL2異常高表達(dá)，B淋巴細(xì)胞凋亡程序破壞，→B淋巴細(xì)胞瘤。,三、原癌基因的激活機制,1、突變,如；RAS家族的不同成員均編碼P21蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子；G蛋白激酶，GTP→GDP。CHRAS基因點突變→膀胱癌；CKRAS基因點突變→肺腺癌30及結(jié)腸癌50。CNRAS基因點突變→急粒25等。,原癌基因突變置換、缺失、插入→癌基因。,致癌的機理；點突變致P21蛋白氨基酸類型改變，空間構(gòu)型改變，GTP→GDP過程失活，GTP始終維持激活狀態(tài)，不斷傳遞分裂信號→細(xì)胞過度增殖。據(jù)統(tǒng)計，1520腫瘤患者有一個RAS基因突變；30的肺腺癌、50的結(jié)腸癌、90的胰腺癌中有KRAS的突變。急粒及骨髓異常增生綜合征25有NRAS突變。多數(shù)甲狀腺癌HRAS、KRAS、NRAS3種突變。突變結(jié)果是RAS具信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能產(chǎn)物RAS增高。,2、基因擴增,如腫瘤細(xì)胞CMYC基因可擴增數(shù)十?dāng)?shù)百倍。NMYC基因擴增導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞瘤。,原癌基因的拷貝數(shù)增多擴增，致產(chǎn)物增多。,原癌基因擴增→基因產(chǎn)物過量表達(dá)。胚胎神經(jīng)組織的發(fā)生腫瘤細(xì)胞內(nèi)可見基因擴增后,在分裂期形成的均質(zhì)染色區(qū)HSR和雙微體DMS。,,,,,,3、染色體易位染色體易位導(dǎo)致原癌基因的異常激活或基因重排→融合基因，產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)使細(xì)胞惡變→無限增殖。1啟動子插入→原癌基因異常激活2基因融合→異?；钚缘碾s合蛋白,1啟動子的插入,如CMYC由8號染色體易位到14號免疫球蛋白重鏈基因IGH附近。,易位致原癌基因內(nèi)或附近插入強大啟動子，或原癌基因插入到強大啟動子附近。原癌基因被異常激活，高度表達(dá)致產(chǎn)物增多。,免疫球蛋白基因功能活躍，有一非常強大的啟動子，致易位來的CMYC轉(zhuǎn)錄活性明顯提高，產(chǎn)物增多，淋巴細(xì)胞惡變?yōu)锽URKITTS淋巴瘤。,75％的BURKITT淋巴瘤14Q＋染色體,46,T814Q24Q32,,,,,2融合基因9和22染色體之間易位，組成一異常的融合基因ABLBCR。融合基因→210KD異常蛋白致正常粒細(xì)胞惡變→慢粒白血病。,9,22,,原癌基因的激活機制,原癌基因,,,DNA,,細(xì)胞增殖精確調(diào)控,,增殖平衡,,正常生長分化凋亡,,,,異常激活,突變,易位,擴增,,,,癌基因,,細(xì)胞過度增殖,,腫瘤,易位癌基因；啟動子,第三節(jié)腫瘤抑制基因抗、抑癌基因,抗癌基因丟失或突變，細(xì)胞癌變,因此抗癌基因也稱隱性癌基因。如RB、P53等。,左圖無P53的MYC和RAS基因表達(dá)物增多右圖有P53的MYC和RAS基因表達(dá)物極少,抑制細(xì)胞增殖和腫瘤形成的基因。,無P53時,有P53時,抗癌基因P53對MYC和RAS基因表達(dá)的影響,一、抗癌基因的發(fā)現(xiàn)略）二、部分重要的抗癌基因1、P53基因,鑒定和分離的第一個抗癌基因?；蚨ㄎ?7P131，長20KB。產(chǎn)物分子量393AA；53103蛋白，故稱P53。功能P53蛋白是轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞周期調(diào)控。,P53主要執(zhí)行DNA損傷“檢查點”功能，DNA損傷時,P53蛋白水平迅速升高，并激活其下游一系列與細(xì)胞周期運行有關(guān)的基因，抑制細(xì)胞分裂，使細(xì)胞停滯在G1期G1→//→S，執(zhí)行DNA修復(fù)。若修復(fù)失敗，則通過激活與細(xì)胞凋亡有關(guān)的基因誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，避免細(xì)胞癌變而起到抗癌作用。突變丟失或失活的P53基因則有致癌作用。結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等均有P53的突變。約50左右人類惡性腫瘤中存在著P53基因變異，占第一位。,P53基因功能失活的機制①P53基因突變P53缺失，抑制分裂功能喪失。②MDM2癌基因的負(fù)調(diào)控P53蛋白→促MDM2基因表達(dá)→MDM2蛋白合成→MDM2蛋白P53蛋白復(fù)合物→P53蛋白失活。MDM2蛋白有催化P53蛋白降解的作用。③癌蛋白與P53蛋白的拮抗作用研究發(fā)現(xiàn)；SV40大T抗原、腺病毒E1B轉(zhuǎn)化蛋白、人乳頭瘤病毒E6蛋白等致癌蛋白均可與P53蛋白結(jié)合，抑制其抗癌功能并促P53蛋白降解。,2、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（RB基因）基因定位13Q141基因長度27個外顯子；105KB分子量105103110103；含928AA。RB蛋白是核內(nèi)磷蛋白P105,腫瘤細(xì)胞缺乏。RB基因功能RB蛋白是周期調(diào)節(jié)因子，未磷酸化或低磷酸化時與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合，阻止細(xì)胞G1→//→S。當(dāng)有絲分裂源刺激活化CDK后，CDK使RB蛋白磷酸化，E2F與RB蛋白解離，E2F復(fù)活，細(xì)胞G1→S。,抗基因及產(chǎn)物書P147150基因定位失活或丟失發(fā)生的腫瘤RB13Q14視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等WT111P13兒童腎細(xì)胞瘤、肺癌等P5317P131多種腫瘤NF117Q112神經(jīng)纖維瘤、肉瘤、膠質(zhì)瘤P216P211多種腫瘤APC5Q21家族性腺瘤息肉DCC5Q2122家族性腺瘤息肉,,,,第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說P153,一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源學(xué)說,“單克隆學(xué)說”認(rèn)為同一腫瘤的惡性細(xì)胞群起源于一個突變細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞群是一個突變細(xì)胞克隆化發(fā)展的結(jié)果。因環(huán)境影響，細(xì)胞不斷發(fā)生變異，進(jìn)而演化成不同核型細(xì)胞系。,★腫瘤組織起源于單個突變細(xì)胞單克隆?！锪黾?xì)胞群的細(xì)胞經(jīng)常處于選擇和變異之中?！锪黾?xì)胞群通過淘汰和保留，可逐漸演變出占主導(dǎo)地位的干系細(xì)胞群。,二、癌基因理論癌基因的發(fā)現(xiàn)是腫瘤研究的重大突破。癌基因理論認(rèn)為；癌細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展與體細(xì)胞積累的各種遺傳物質(zhì)的突變相關(guān)。原癌基因→異常激活→癌基因；癌基因在表達(dá)時間、部位、產(chǎn)物數(shù)量及產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能方面都發(fā)生了異常。原癌基因→癌基因→細(xì)胞無限增殖→癌變。,三、腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說KNUDSON努森努森“二次突變學(xué)說”主要論點正常細(xì)胞→癌細(xì)胞，須經(jīng)2或2次以上突變。第一次突變；在生殖細(xì)胞或父母遺傳而來，也可發(fā)生在體細(xì)胞。第二次突變；均發(fā)生在體細(xì)胞。依突變時間的不同；惡性腫瘤可分為遺傳型和非遺傳型，它們有各自臨床特點。,二次突變假說,,,生殖細(xì)胞,體細(xì)胞,第1次突變,第1次突變,第2次突變,遺傳性腫瘤,非遺傳性腫瘤,惡性腫瘤都是基因突變?nèi)旧w畸變的結(jié)果，一些惡性腫瘤常遵循孟德爾規(guī)律遺傳。,較為常見的遺傳性惡性腫瘤有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤等。如；RB臨床有遺傳型和散發(fā)型。,,RB遺傳型腫瘤特點；突變在配子和體細(xì)胞；早發(fā)，多雙眼。RB散發(fā)型腫瘤特點；突變2次均在體細(xì)胞；晚發(fā)，多單眼。,RB的2種類型,遺傳型非遺傳型,,,,,,四、腫瘤發(fā)生的染色體理論BOVERI博韋里博韋里認(rèn)為；染色體畸變是引發(fā)正常細(xì)胞→癌細(xì)胞的主要原因。腫瘤細(xì)胞多是非整倍性的改變。如超二倍體、亞二倍體、假二倍體、亞三倍體、亞四倍體等。腫瘤細(xì)胞染色體結(jié)構(gòu)異常亦常見；缺失、易位、倒位、重復(fù)、環(huán)狀、雙著絲粒等。不同類型腫瘤細(xì)胞常有不同染色體結(jié)構(gòu)異常。染色體漸進(jìn)累積的畸變可能對腫瘤克隆的演進(jìn)起促進(jìn)作用,五、腫瘤發(fā)生的多步驟損傷學(xué)說,正常細(xì)胞需多步驟變化才能發(fā)展演變成癌細(xì)胞。多數(shù)腫瘤發(fā)生與原癌基因異常激活或抗癌基因的丟失或突變失活有關(guān)。是多種癌相關(guān)基因間共同作用結(jié)果。,如；用CRAS癌基因轉(zhuǎn)染大白鼠胚胎成纖維細(xì)胞→細(xì)胞過量增殖，不癌變。用RASMYC共同轉(zhuǎn)染成纖維細(xì)胞→癌變。說明細(xì)胞癌變至少需兩種癌基因的聯(lián)合作用。,多步驟假說認(rèn)為，細(xì)胞癌變需要多個癌相關(guān)基因的協(xié)同作用下，經(jīng)多階段的演變。惡性腫瘤的起始階段，原癌基因激活的方式主要是病毒的插入和點突變。當(dāng)發(fā)生染色體重排、基因重組和基因擴增時，則意味著腫瘤進(jìn)入惡性演進(jìn)階段。,多步驟致癌學(xué)說的基本觀點；不同腫瘤發(fā)生的癌基因活化途徑不同；,一是轉(zhuǎn)錄水平的改變量變主要是強啟動子插入和基因擴增激活方式。癌基因活性增高，產(chǎn)物過量→細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。原癌基因激活后，只有基因產(chǎn)物數(shù)量變化而沒有基因產(chǎn)物質(zhì)量的改變。,二是轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的功能改變質(zhì)變主要是點突變和基因重組激活方式。生產(chǎn)結(jié)構(gòu)異常的致癌蛋白→細(xì)胞惡性增殖。原癌基因激活后，涉及基因產(chǎn)物的質(zhì)變。,結(jié)腸直腸腫瘤癌變模式圖,結(jié)腸或直腸腺瘤經(jīng)一系列連續(xù)遺傳改變→癌變【12的癌基因RAS激活和5、17、18抗癌基因APC、DCC、P53的丟失】,,染色體,改變方式,基因作用,抗癌基因,,,原癌基因,,,,,DNA甲基化,結(jié)直腸腺瘤發(fā)生癌變的多步過程圖解,,,12P,,APC突變失活,,5Q,,DCC突變失活,,P53突變失活,,RAS突變激活,,17P,,18,,DNA,正?；虮灰种?腫瘤的形成是同一細(xì)胞多次突變的累積，病變的細(xì)胞逐漸演變最終導(dǎo)致癌變。,基因突變→增生→癌前病變瘤→突變→癌,細(xì)胞突變→腸息肉良性→突變→結(jié)、直腸癌細(xì)胞突變→基底細(xì)胞瘤良→突變→黑色素瘤細(xì)胞突變→神經(jīng)纖維瘤良→突變→纖維肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)纖維肉瘤等。,人類腫瘤發(fā)生的多種遺傳損傷,,,,腫瘤顯性隱性,乳腺癌NEU、MYCRB1、11P、3P結(jié)腸癌KRASFAP、P53、DCC肺癌MYC、CMYCP53、RB1、3P21星狀細(xì)胞瘤ERBB1、GLIP53、11、13、22MYC、NEU、NMYC染色體畸變RAS、SIS、TGFΑ神經(jīng)母細(xì)胞瘤NMYC、NRAS1P361,,癌發(fā)生多是癌基因、抗癌基因及染色體畸變聯(lián)合作用,第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤,一、AD遺傳的惡性腫瘤綜合征,罕見（1/15000），AD,1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤RETINOBLASTOMA；RB,早期經(jīng)瞳孔可見黃白色反光稱“貓眼”，后期結(jié)膜充血。,遺傳性RB；占2025非遺傳性RB；占7580,RB臨床表現(xiàn)（參書P150）,2歲前發(fā)病的占70；多雙側(cè),2歲后發(fā)病的占7580；常單側(cè),視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,RB基因13Q141；RB∥RB或∥發(fā)?。浑s合子RB∥RB或RB∥不發(fā)病。蛋白質(zhì)105KD，核內(nèi)磷蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。RB蛋白低磷酸化時抑制細(xì)胞增殖；磷酸化高時促進(jìn)細(xì)胞增殖。,2、腎母細(xì)胞瘤WILMS瘤WT）,嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀腫塊。發(fā)病率為1/10000；占嬰兒腫瘤的8，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲前，90發(fā)生在20歲前。分遺傳型和非遺傳型。遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）AD遺傳散發(fā)雙側(cè)單側(cè)早發(fā)晚發(fā)3862,,,,WILMS瘤患者DEL11P13，丟失抗癌基因WT1?；蚨ㄎ籛T111P13WILMS瘤患者腫瘤組織為WT基因純合缺失11P//11P?；颊哒＝M織細(xì)胞為雜合子11P//11P,符合二次突變論。,發(fā)現(xiàn)多個與該病相關(guān)的基因；WT211P155、WT316Q、WT417Q1221、WT57P141,,3、家族性腺瘤性息肉綜合征以結(jié)腸、直腸息肉為特征；息肉100癌變。遺傳方式AD基因定位5Q222抗癌基因；APC,,,,,,,息肉多出現(xiàn)于20歲前，息肉屬癌前病變。息肉→癌平均39歲。該病一變異型；息肉增長緩慢→癌，平均55歲。,二、AR遺傳的惡性腫瘤綜合征,（1）布盧姆BLOOM綜合征；BS遺傳方式AR基因定位15Q261BLM）,猶太人多見；共報導(dǎo)200余例。患者矮小,免疫缺陷，對日光過敏，日照后面部皮膚出現(xiàn)蝴蝶紅斑。患者易患白血病、淋巴肉瘤和其它惡性腫瘤。自發(fā)姐妹染色體單體互換SCE率是正常人10倍。主要因DNA內(nèi)切酶缺陷所致。BLM有60余種致病突變。,BLOOM綜合征,日照后面部蝴蝶紅斑,BLOOM綜合征核型；SCE增高,交換致減數(shù)分裂時出現(xiàn)多數(shù)四射體,2FANCONI貧血FA范康尼綜合征Ⅰ型；AR先天性再生不良性貧血；全血細(xì)胞減少癥再生障礙性貧血先天畸形綜合征,基因定位9P13FANC有13種基因突變型可能與發(fā)病相關(guān)；FANCA、B、CCI/CJ/CL/CM/CN等。發(fā)病率1/35萬；雜合子頻率1/300。,病因特異性核酸內(nèi)切酶功能低下。染色體自發(fā)斷裂、重組、核內(nèi)復(fù)制率均↑。,拇指畸形,患者全血細(xì)胞減少，淋巴結(jié)萎縮，免疫缺陷，生長遲緩，肢體多發(fā)畸形。貧血多發(fā)生在510歲，血小板減少?；及籽「怕矢哂谡Ｈ?0倍，易患惡性淋巴瘤。,★染色體自發(fā)斷裂率高，多單體斷裂、裂隙，雙著絲粒、斷片、核內(nèi)復(fù)制也常見?！锛s10患者→白血病。,（3毛細(xì)血管擴張共濟失調(diào)癥AT；AR遺傳）,基因定位11Q2223發(fā)病率1/4萬。,患者進(jìn)行性小腦共濟失調(diào)，皮膚毛細(xì)血管擴張，嚴(yán)重免疫缺陷?；紣盒粤馨土龊土馨托园籽C率高1200倍。患者對Γ線敏感。病因缺乏Γ核酸內(nèi)切酶，切除修復(fù)功能缺陷。Γ線照射后，染色體SCE和斷裂率增加。,4著色性干皮病XP；AG7型；MIM278700～50）,遺傳方式AR基因定位XPA9Q223XPC3Q25發(fā)病率1/25萬；女略多于男。,病因DNA內(nèi)切酶缺陷。損傷后的DNA不能修復(fù)，故日照后SCE增加。,出生到青少年期均可發(fā)病。皮膚對日光過敏，日照后皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫、色素沉著、干燥、角化過度及萎縮等皮損。易患基底細(xì)胞癌、鱗癌、惡性黑色素瘤等。,著色性干皮病XP,皮膚日照后出現(xiàn)紅斑、水腫、色素沉著、干燥、角化過度及萎縮等。,第六節(jié)腫瘤與環(huán)境,研究表明；處于不同環(huán)境的同一群體的不同個體，患癌的風(fēng)險不同。如；感染乙肝病毒的個體；肝癌的發(fā)生率高100倍；乙肝高發(fā)地區(qū)肝癌的發(fā)生率明顯增高。因飲食習(xí)慣不同，北美和東歐人群結(jié)腸癌患病率明顯高于亞洲和非洲人群。研究表明50的癌癥發(fā)生與環(huán)境的三致因子有關(guān)。環(huán)境因素；化學(xué)、生物和物理因素?！韭浴?從遺傳學(xué)觀點看人類惡性腫瘤,人類癌癥的發(fā)生從目前已知的資料可概括如下單基因遺傳的癌癥是罕見的；許多良性腫瘤是符合孟德爾遺傳。如神經(jīng)纖維瘤、家族腺瘤性息肉、多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤綜合癥等；它們常惡變?yōu)榘盒赞D(zhuǎn)化的機會大小可能與受累細(xì)胞增殖能力有關(guān)，分裂越頻繁的細(xì)胞就越易發(fā)生癌變。如迅速更替的大腸上皮細(xì)胞，結(jié)腸癌必定出現(xiàn)在良性的息肉之后，這可能不是巧合,染色體畸變、原癌基因激活、抗癌基因失活等都證明與癌的發(fā)生有關(guān)。癌的家族聚集現(xiàn)象也說明癌的發(fā)生與遺傳有關(guān)。雖然腫瘤發(fā)生演變與致癌或促癌因子、營養(yǎng)、激素、免疫狀態(tài)及遺傳因素均密切相關(guān)，但從正常細(xì)胞一旦惡變?yōu)榘┘?xì)胞后，只復(fù)制癌細(xì)胞，并具有浸潤和轉(zhuǎn)移的特性來說，癌變的本質(zhì)是遺傳物質(zhì)或遺傳信息的變化。當(dāng)然，癌與引發(fā)遺傳物質(zhì)改變的環(huán)境因子也相關(guān)?？傊话┑陌l(fā)生與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)，其發(fā)病機理有待于更多研究來闡明。,本章節(jié)重點回顧,腫瘤的家族聚集現(xiàn)象遺傳性腫瘤染色體異常與腫瘤數(shù)目異常、結(jié)構(gòu)異常、特異性標(biāo)記染色體癌基因、原癌基因、抗癌基因的概念原癌基因激活的途徑腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說,目前對特異性影響腫瘤轉(zhuǎn)移的基因改變所知甚少。經(jīng)轉(zhuǎn)基因?qū)嶒炞C明，腫瘤轉(zhuǎn)移過程與兩類基因有關(guān)，腫瘤轉(zhuǎn)移基因與腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。,對腫瘤轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用的稱腫瘤轉(zhuǎn)移基因；對腫瘤轉(zhuǎn)移起抑制作用的稱腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因；腫瘤轉(zhuǎn)移即取決于對轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用基因的激活，又取決于對轉(zhuǎn)移起抑制作用基因的失活。,四、腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因,腫瘤的轉(zhuǎn)移是多基因協(xié)同作用的結(jié)果。,一、癌家族與家族性癌,1、癌家族CANCERFAMILY,不同類型惡性腫瘤發(fā)病率高的家族稱癌家族。,癌家族綜合癥,癌家族特點①某類腫瘤的發(fā)病率較高腺癌；②多發(fā)性、原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)病率高約20；③發(fā)病年齡較早；④多AD方式遺傳。,ⅠⅡⅢⅣⅤ,李姓癌家族,,2、家族性癌FAMILIALCARCINOMA家族內(nèi)多個成員患同種惡性腫瘤的現(xiàn)象。,特點①多是常見腫瘤，乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等。②患者一級親屬發(fā)病率高于一般人群35倍。③有多基因基礎(chǔ)。,家族性腺瘤性息肉綜合征,腫瘤不像單基因病那樣垂直傳遞，有癌家族史的不一定都患癌。有一定遺傳缺陷的個體易患某類腫瘤。如先天愚型易患急性粒細(xì)胞白血?。粺o丙種球蛋白癥XR易患白血病和惡性淋巴瘤；愛滋病AIDS易患卡波濟氏肉瘤KAPOSISSARCOMA皮膚多發(fā)性出血性肉瘤著色性干皮病XP；XR易患基底細(xì)胞、鱗狀上皮細(xì)胞癌、黑色素瘤、血管瘤、肉瘤、角質(zhì)棘皮瘤等。,

簡介：腦,,腦1,腦2,腦3,皮層,,胼胝體,,透明隔,,穹窿,,丘腦,,下丘腦,,視交叉,,腦垂體,,第3腦室,,第4腦室,,小腦,,腦干,,脊髓,,腦4,海馬,,杏仁核,,穹窿,,乳頭體,,扣帶回,,腦5,腦6,腦7,額葉,頂葉,顳葉,枕葉,腦切片1,腦切片2,,,丘腦,,尾狀核,,殼核,,蒼白球,,,海馬,,腦干1,腦干2,脊髓切片1,C5,T2,T8,L1,L2,S2,,,,脊髓切片2,C5,T2,T8,L1,L2,S2,,,,交感神經(jīng)系統(tǒng),,,,,,瞳孔,唾液腺,心臟,肺支氣管,肝臟,胃,小腸,腎上腺,腎臟,大腸,直腸,膀胱,生殖器,

簡介：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),課程安排,理論28H，每周1次實驗8H，遠(yuǎn)志樓510,宋小青18931337673,本章內(nèi)容,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究內(nèi)容醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展簡史遺傳病的概述醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的地位,第一章緒論,第一節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究內(nèi)容,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MEDICALGENETICS）是應(yīng)用遺傳學(xué)的理論與技術(shù)研究人類遺傳病科學(xué)。目的在于闡明各種遺傳病的遺傳規(guī)律和發(fā)病機制，為臨床遺傳病的診斷、治療和預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。,細(xì)胞遺傳學(xué)（CYTOGENETICS）研究人類染色體的結(jié)構(gòu)、數(shù)量異常（或畸變）的類型、發(fā)生頻率及與疾病的關(guān)系。分子遺傳學(xué)（MOLECULARGENETICS）從基因的結(jié)構(gòu)、突變、表達(dá)、調(diào)控等方面研究遺傳病的分子改變，為遺傳病的基因診斷、基因治療等提供了新的策略和手段。群體遺傳學(xué)（POPULATIONGENETICS）研究人群中的遺傳結(jié)構(gòu)及其變化的規(guī)律，為遺傳病的群體監(jiān)控和預(yù)防制定對策和措施。,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的分支,藥物遺傳學(xué)（PHARMACOGENETICS）研究藥物代謝的遺傳差異和不同個體對藥物反應(yīng)的遺傳差異，為指導(dǎo)醫(yī)生用藥的個體化原則提供理論依據(jù)。腫瘤遺傳學(xué)（CANCERGENETICS）研究腫瘤發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)，惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中染色體改變、癌基因與抑癌基因的作用，以闡明腫瘤發(fā)生機理，為腫瘤診斷、治療和預(yù)防提供方法。,體細(xì)胞遺傳學(xué)（SOMATICCELLGENETICS）以體外培養(yǎng)細(xì)胞系為材料，研究DNA的復(fù)制、基因突變、基因表達(dá)、基因調(diào)控和腫瘤形成機制等問題。行為遺傳學(xué)（BEHAIVIORGENETICS）用各種遺傳學(xué)方法研究人類行為的控制，特別是異常行為，如精神分裂癥、躁狂癥的遺傳基礎(chǔ)。表觀遺傳學(xué)（EPIGENETICS）研究在沒有細(xì)胞核DNA序列改變的情況下，基因功能的可逆的、可遺傳的改變；如DNA甲基化，基因組印記，母體效應(yīng)，基因沉默和RNA編輯等。,1866年，GMENDEL“豌豆實驗”，遺傳因子學(xué)說，分離律和自由組合律1909年，JOHANNSEN將遺傳因子改稱為基因GENE1910年，MORGAN，果蠅實驗，連鎖與交換律于1926年，證明基因在染色體上1953年，WATSON等證明DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1956年，蔣有興證明人的染色體為23對46條1966年，破譯遺傳密碼1970年，發(fā)現(xiàn)DNA重組技術(shù),GMENDEL18221884,第二節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展簡史,1990年，國際人類基因組計劃（HUMANGENOMEPROJECT）啟動2003年，人類基因組計劃提前完成2002年，國際人類基因組單體型圖計劃（HAPMAPPROJECT）2003，ENCODEDNA元件百科全書計劃啟動2006，國際人類癌癥基因組計劃2008，“國際千人基因組計劃”,,孟德爾和他的豌豆,孟德爾（18221884）生于奧地利。,1865年遺傳因子及兩大定律,1900年定律得到認(rèn)可。,,摩爾根和他的果蠅,連鎖和交換定律,,,DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型,,第三節(jié)遺傳病概述,一、遺傳病的概念,遺傳?。℅ENETICDISORDER）是指細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)在數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功能上發(fā)生突變所導(dǎo)致的疾病。,二、遺傳病的特點,1遺傳性,父母與子女之間,一同個體上、下代子細(xì)胞,2家族性,環(huán)境因素,3先天性,先天性有狹義和廣義之分,4危害性,傷及根本，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法治標(biāo)不治本。,（一）單基因遺傳病單個基因（同源染色體的一條或二條上的）發(fā)生突變而導(dǎo)致的疾病。,三、遺傳病分類,舉例白化病、多指、并指,,（二）多基因遺傳病多個基因改變的效應(yīng)累積而導(dǎo)致的疾病。,（三）染色體病人類正常體細(xì)胞具有二倍體（46條染色體），如果在生殖細(xì)胞發(fā)生和受精卵早期發(fā)育過程中發(fā)生差錯，導(dǎo)致整條染色體數(shù)目、染色體節(jié)段數(shù)目、染色體結(jié)構(gòu)等異常，就會形成染色體病。,舉例DOWN’S綜合征與5P綜合征,（四）體細(xì)胞遺傳病體細(xì)胞遺傳物質(zhì)突變?yōu)橹苯釉蚺e例腫瘤,原癌基因是一些與調(diào)節(jié)和控制細(xì)胞生長、分裂和細(xì)胞周期相關(guān)的基因。原癌基因的結(jié)構(gòu)變化或者失控就會演變成癌基因。,癌基因起源于原癌基因,（五）線粒體遺傳病線粒體基因突變導(dǎo)致的遺傳病，呈現(xiàn)胞質(zhì)遺傳舉例LEBER’S遺傳性視神經(jīng)病與PD,遺傳學(xué)的發(fā)展舉世矚目，打開了人類了解生命并控制生命的窗口。諾貝爾獎極其關(guān)注這一領(lǐng)域的探索，100年中對遺傳學(xué)共頒獎18次，其中1958年以后共頒獎15次，占了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎的一半。,第四節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的地位,★優(yōu)生優(yōu)育,新生兒與遺傳相關(guān)的疾病聾啞及智力低下等。,產(chǎn)前診斷,羊水和胎盤絨毛膜檢測,★提高人口素質(zhì)和生活質(zhì)量,中老年性疾病高血壓、關(guān)節(jié)炎、惡性腫瘤,人類基因組學(xué)認(rèn)識基因功能基因組學(xué)闡明基因的功能蛋白質(zhì)組學(xué)基因編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與功能基因診斷預(yù)防疾病的傳遞基因藥物發(fā)現(xiàn)新的治療藥物基因治療治療遺傳性疾病,三、“未來的醫(yī)學(xué)是分子遺傳學(xué)”,形形色色的轉(zhuǎn)基因動物；熒光鼠，熒光觀賞魚，熒光豬,動物模型,總結(jié),

簡介：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),第六章多基因疾病的遺傳,一些概念,微效基因MINORGENE,加性效應(yīng)ADDITIVEEFFECT,多基因遺傳POLYGENICINHERITANCE,多因子遺傳MULTIFACTORIALINHERITANCE,第一節(jié)多基因遺傳的特點,質(zhì)量性狀QUALITATIVETRAIT單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個體分為2～3群，2～3群個體間差異顯著。,第一節(jié)多基因遺傳的特點,質(zhì)量性狀QUALITATIVETRAIT單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個體分為2～3群，2～3群個體間差異顯著。,第一節(jié)多基因遺傳的特點,數(shù)量性狀QUANTITATIVETRAIT多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是連續(xù)的，不同個體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒有質(zhì)的不同。,質(zhì)量性狀QUALITATIVETRAIT單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個體分為2～3群，2～3群個體間差異顯著。,數(shù)量性狀,數(shù)量性狀,親代極高個體極矮個體AABBA’A’B’B’,子1代中等身高AA’BB’,子2代,,,AABB,AAB’B’,A’A’BB,A’A’B’B’,AABB’,A’A’BB’,AA’BB,AA’B’B’,AA’BB’,,數(shù)量性狀,親代極高個體極矮個體AABBCCA’A’B’B’C’C’,,子1代中等身高AA’BB’CC’,子2代,,第一節(jié)多基因遺傳的特點,1兩個極端變異純種的個體雜交,2兩個中間類型的子1代個體之間雜交,3子一代隨機雜交的群體,20,15,15,6,6,1,1,0’1’2’3’4’5’6’,,第一節(jié)多基因遺傳的特點,FGALTON統(tǒng)計遺傳學(xué),回歸REGRESSION數(shù)量性狀的遺傳過程中子代將向群體的平均值靠攏。,第二節(jié)多基因病的特征,一、易患性與閾值假說,易感性SUSCEPTIBILITY,易患性LIABILITY,閾值THRESHOLD,低高易患性,,平均值,第二節(jié)多基因病的特征,Μ,第二節(jié)多基因病的特征,二、遺傳率H2,遺傳率多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率HERITABILITY。一般用百分率來表示。,遺傳率高表明遺傳基礎(chǔ)在決定易患性變異和發(fā)病上起重要作用，環(huán)境因素的作用較小,遺傳率低表明在決定易患性變異和發(fā)病上，環(huán)境因素起重要作用，遺傳基礎(chǔ)的作用較小,第二節(jié)多基因病的特征,1從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率,2從患者和對照組的一級親屬易患性的對比計算遺傳率,B患者親屬對患者的回歸系數(shù),R親緣系數(shù),二、遺傳率H2FALCONER公式,第二節(jié)多基因病的特征,三、多基因病的遺傳特點,1包括一些常見病和常見的畸形，發(fā)病率大多超過1/1,000。,2發(fā)病有家族傾向。,4近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險增高，但不如AR顯著。,3發(fā)病率有種族或民族差異。,5患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險相同。,6隨著親屬級別降低，發(fā)病風(fēng)險迅速下降。,第三節(jié)多基因病發(fā)病風(fēng)險的估計,一、發(fā)病風(fēng)險與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系,相當(dāng)多的多基因病的群體發(fā)病率為01～1，遺傳率為70％～80％。,若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計算。斜線為遺傳率。,第三節(jié)多基因病發(fā)病風(fēng)險的估計,二、發(fā)病風(fēng)險與患病人數(shù)的關(guān)系,一、發(fā)病風(fēng)險與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系,第三節(jié)多基因病發(fā)病風(fēng)險的估計,三、發(fā)病風(fēng)險與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系,四、發(fā)病風(fēng)險與發(fā)病率的性別差異,CARTER效應(yīng),二、發(fā)病風(fēng)險與患病人數(shù)的關(guān)系,一、發(fā)病風(fēng)險與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系,CARTER效應(yīng),閾值,先天性幽門狹窄,CARTER效應(yīng),BACK,閾值,先天性髖關(guān)節(jié)脫位,

簡介：遺傳病的診斷與防治DIAGNOSIS,THERAPYANDPREVENTIONOFGENETICDISORDERS,課本P221251講義P74,,遺傳病的診斷、治療與預(yù)防,隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，許多傳染性疾病已逐漸得到控制，從而使得遺傳病在人類疾病中的比例呈上升趨勢。因此，要求臨床醫(yī)生都應(yīng)具備遺傳病診斷和防治必要的基礎(chǔ)知識。,,第一節(jié)遺傳病的診斷,,遺傳病診斷的主要內(nèi)容,1、病史采集2、癥狀與體征3、家系分析4、臨床實驗室診斷,,一、病史采集,個人病史家族病史婚育史,為什么遺傳病的診斷強調(diào)病史的采集,,病史采集利于正確診斷,先癥者25歲出現(xiàn)心絞痛，因年輕被排除冠狀動脈疾病；30歲時心臟病發(fā)作，再次因年輕被排除心臟病。診斷再次被錯過。,家族性高膽固醇血癥系譜,病例1,,病史采集利于正確診斷,先癥者是一位白人廣告商。如果醫(yī)生獲得他的父親和叔叔有早發(fā)冠狀動脈疾病的家族史，他應(yīng)該被診斷為患有家族性高膽固醇血癥，并早期進(jìn)行治療。因遺傳病史的確定，他的三個孩子被檢出都有嚴(yán)重的高膽固醇血癥，但得到及時治療。,,病例2乳腺癌,,病史采集利于正確診斷,某女26歲因胸部腫塊就診。醫(yī)生因她太年輕而沒有考慮乳腺癌發(fā)生的可能性，建議她半年后復(fù)診。4個月后她發(fā)生嚴(yán)重背痛，被診斷為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。如果了解她的家族史，就不會忽略病情了。,,病史采集利于正確預(yù)后,先癥者曾因運動異常被診斷為疑似舞蹈癥。家系調(diào)查，證實該家系中患者僅有運動異常癥狀，而無任何智力低下和短壽現(xiàn)象。,一個良性舞蹈癥家系系譜,,,病史采集利于預(yù)防,通過先癥者了解家族病史，并對她的女兒進(jìn)行了及時檢查和手術(shù)，防止了結(jié)腸癌的發(fā)生。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,66,44,25,23,19,家族性結(jié)腸多發(fā)息肉家系系譜,,,病史采集利于預(yù)防,先癥者的子女得到及時檢查和治療,家族性高膽固醇血癥系譜,,病史采集利于預(yù)防,安吉麗娜朱莉,二、癥狀與體征,注意遺傳病的特殊性征候群例1染色體病的共同特征智力低下，生長發(fā)育遲緩，多發(fā)畸形。,DOWNSYNDROME,,例2MARFAN’SSYNDROME,,,三、家系分析,（一）通過調(diào)查繪制系譜注意完整性和準(zhǔn)確性（二）確定單基因病或多基因?。ㄈ┐_定單基因病的遺傳方式,,四、臨床實驗室診斷,（一）細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體）檢查（二）生化檢查（三）分子診斷,,（一）細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體）檢查,方法染色體核型分析染色體原位雜交,,熒光原位雜交技術(shù)（FLUORESCENCEINSITUHYBRIDIZATION），簡稱FISH,1、染色體檢查的指征,（1）明顯的生長發(fā)育異常、多發(fā)畸形、智力低下；（2）不明原因的流產(chǎn)、死胎、新生兒死亡及畸胎史的夫婦及其親屬；（3）先天性不孕、不育者及其配偶；,,染色體檢查的指征,（4）兩性畸形者、性征發(fā)育不全者（5）家族中有染色體異?；蛳忍旎握撸?）長期接受X線、電離輻射的人員（7）身材高大、性情暴躁的男性等,,2、染色體檢查的材料來源,血液（外周血、臍帶血）羊水細(xì)胞骨髓胸腹水病理組織,,（二）生化檢查,根據(jù)不同遺傳病的缺陷特點，生化檢查主要是針對酶和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能活性、反應(yīng)底物、中間產(chǎn)物、終產(chǎn)物等的質(zhì)和量的變化的檢測。例通過檢測尿中苯丙酮酸或血中苯丙氨酸診斷苯丙酮尿癥,,（三）分子診斷基因診斷,分子診斷是應(yīng)用分子生物學(xué)方法檢測患者的基因結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平變化的技術(shù)。檢測材料包括DNA、RNA、蛋白質(zhì)。DNA檢測可查明基因結(jié)構(gòu)變化情況，RNA和蛋白質(zhì)檢測可反映基因的表達(dá)水平。,,例地中海貧血檢測報告,血液學(xué)檢驗報告（MCV↓和MCH↓肽鏈分析報告ΖΑΒGΓAΓ其他Α地貧基因分析報告1、東南亞缺失型Α地貧12、Α37缺失型地貧23、Α42缺失型地貧24、HBCONSTANTSPRING突變,MCV≦80FLMCH≦27PG,1、分子診斷的基本技術(shù)核酸分子雜交,（1）斑點印記雜交（2）原位雜交（3）聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（4）基因芯片技術(shù),,2、基因診斷技術(shù)的應(yīng)用,遺傳病的診斷腫瘤的診斷,,例1鐮狀細(xì)胞貧血癥的檢驗,,第二節(jié)遺傳病的治療,遺傳病具有與生俱來或早發(fā)病、終生性和難以治愈的特點。治療的目的矯正畸形、調(diào)節(jié)機能、改善癥狀，提高患者的生命質(zhì)量。,,一、遺傳病的傳統(tǒng)治療方法,傳統(tǒng)上，對遺傳病的治療通常采取對癥治療的策略，包括手術(shù)治療藥物治療飲食治療,,SURGERYTREATMENT手術(shù)治療,,MARFAN’SSYNDROME,,藥物治療和飲食治療原則,藥物治療和飲食治療主要是針對遺傳病的代謝異常而實施的，其治療原則是禁其所忌去其所余補其所缺,,禁其所忌,例1苯丙酮尿癥（PKU）,體征與癥狀（1）患兒帶有“鼠臭味”；（2）智力發(fā)育遲緩；（3）皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色,,苯丙酮尿癥病因,苯丙氨酸羥化酶缺乏,飲食療法限制苯丙氨酸的攝入，避免神經(jīng)損傷。,,,例1對患有半乳糖血癥嬰兒禁用人乳和牛乳喂養(yǎng)，患兒會得到正常發(fā)育。G6PD缺乏者禁服用抗瘧疾藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、呋喃類藥、磺胺類藥等以及禁食蠶豆。,,去其所余,對于一些因酶促反應(yīng)障礙，導(dǎo)致體內(nèi)貯積過多的代謝產(chǎn)物，可使用各種理化方法將過多的毒物排除或抑制其生成，使患者的癥狀得到明顯的改善。,,去其所余的方法,螯合劑促排泄劑法代謝抑制劑平衡清除法血漿置換法,,例1青霉胺治療肝豆?fàn)詈俗冃?肝豆?fàn)詈俗冃允且环N銅代謝障礙性疾病。給患者服用青霉胺（一種螯合劑），可除去患者體內(nèi)堆積的銅離子。,,,CASE2THALASSEMIA,DEFETOXAMINE（去鐵胺）CANELIMINATETHEACCUMULATIONOFIRONINPATIENTSWITHTHALASSEMIA,CHELATINGAGENT（螯合劑法）,,CASE3FAMILIALHYPERCHOLESTEROLEMIA（家族性高膽固醇血癥）,CHOLESTYRAMINE（消膽胺）FACILITATECHOLESTEROLEXCRETINGFROMTHEBODY,FACILITATIVEEGESTING（促排泄法）,,病史采集利于正確診斷,先癥者25歲出現(xiàn)心絞痛，因年輕被排除冠狀動脈疾??；30歲時心臟病發(fā)作，再次因年輕被排除心臟病。診斷再次被錯過。,家族性高膽固醇血癥系譜,病例1,,例消膽胺治療家族性高膽固醇血癥,消膽胺（一種促排泄劑）可結(jié)合腸道中的膽酸排出體外，并促使膽固醇更多地轉(zhuǎn)化為膽酸排出體外，降低患者血中膽固醇水平。,,家族性高膽固醇血癥患者手背上的因膽固醇堆積而生成的黃留,,CASE3FAMILIALHYPERCHOLESTEROLEMIA,EXCHANGETRANSFUSIONANDPLASMAPHERESIS（血漿置換法）ELIMINATETHEACCUMULATIONOFCHOLESTEROL,,血漿置換或血漿過濾,用血漿置換方法除去大量含有毒物的血液。用血漿過濾方法除去血液中大量有害物例如應(yīng)用于重型高膽固醇血癥的治療。,,利用代謝抑制劑,例如用別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，可減少體內(nèi)尿酸的形成，可用于治療原發(fā)性痛風(fēng)和自殘綜合征。,,平衡清除法,對于某些溶酶體貯積癥，由于其沉積物可彌散入血，并保持血與組織之間的動態(tài)平衡。如果把一定的酶制劑注入血液以清除底物，則平衡被打破，組織中沉積物可不斷進(jìn)入血液而被清除。,,補其所缺,例1對于某些因X染色體畸變所引起的女性疾病，可以補充雌激素，使患者的第二性征得到發(fā)育，也可以改善患者的體格發(fā)育。例2糖尿病患者注射胰島素等均可使癥狀得到明顯的改善。但這種補充常需終生進(jìn)行才能維持療效。,,補其所缺（SUPPLEMENTATION）,某些遺傳病可通過直接補充病人所缺乏的物質(zhì)得以改善。,,SUPPLEMENTATION（補其所缺）,,二、遺傳病的基因治療,基因治療是將DNA或RNA轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)以治療疾病的方法。,,（一）基因治療的途徑,體細(xì)胞基因治療生殖細(xì)胞基因治療目前針對人類遺傳病基因治療都采用體細(xì)胞基因治療途徑。,,（二）基因治療的策略,基因異常是遺傳病發(fā)生的根源，基因治療就是通過導(dǎo)入DNA或RNA片段，去替代突變基因、修復(fù)突變基因、去抑制或調(diào)節(jié)基因使基因能正常表達(dá)，以達(dá)到治療的目的。,,（二）基因治療的策略,,基因修正（CORRECTION）基因替換（REPLACEMENT）基因增強（AUGMENTATION）基因干擾（INTERFERENCE）,怎樣對付突變基因,,1、基因修正（GENECORRECTION）,基因修正是指在缺陷基因的突變點上直接進(jìn)行修復(fù)，使其在質(zhì)和量上正常表達(dá)的方法。,,2、基因替換（GENEREPLACEMENT）,基因替換是指將特定的外源正常基因?qū)胩囟?xì)胞，通過定位重組，原位替換缺陷基因的方法。,,3、基因增強（GENEAUGMENTATION）,基因增強是將正常外源基因?qū)氩∽兗?xì)胞或其他細(xì)胞，其表達(dá)產(chǎn)物可以補償缺陷細(xì)胞在功能上的不足，或是使原有的功能得到加強。目前，遺傳病的基因治療多采用此策略。,,4、基因干預(yù)（GENEINTERFERENCE）,基因干預(yù)是通過導(dǎo)入DNA或RNA抑制某個基因或破壞某個基因，以達(dá)到治療疾病的目的。,,（三）基因治療的基本方法,基因治療是要把外源基因通過特定的方式轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞中，并讓外源基因在靶細(xì)胞中發(fā)揮作用。因此，外源基因的轉(zhuǎn)移和靶細(xì)胞的選擇是非常重要的。,,（三）基因治療的基本方法,關(guān)鍵1轉(zhuǎn)移基因的方法2靶細(xì)胞的選擇,,1．目的基因轉(zhuǎn)移,基因轉(zhuǎn)移是將外源性基因?qū)爰?xì)胞的過程，所采用的方法主要有物理方法化學(xué)方法膜融合方法受體載體轉(zhuǎn)移法病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移法,,目的基因轉(zhuǎn)移的主要方法,1物理方法顯微注射法電擊穿孔法微粒轟擊法,,目的基因轉(zhuǎn)移的主要方法,2化學(xué)方法磷酸鈣沉淀法3膜融合方法,,,,,,RECEPTORVECTORTRANSFER,受體載體轉(zhuǎn)移法,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,VIRALMEDIATEDGENETRANSFER,病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移法,,2．靶細(xì)胞的選擇,靶細(xì)胞是接受外源基因并用于治療的細(xì)胞。靶細(xì)胞應(yīng)具有的特性具有潛在的增殖能力或較長的壽命；易于體外生產(chǎn)繁殖；能接受并表達(dá)導(dǎo)入的基因。常用的靶細(xì)胞有骨髓細(xì)胞、肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。,,（四）基因治療的臨床應(yīng)用,1、應(yīng)用目前約20種遺傳病被列為基因治療的研究對象，其中部分已進(jìn)入臨床試驗階段?；蛑委熞矐?yīng)用于免疫缺陷、腫瘤、艾滋病乙肝等的治療。,,例1囊性纖維化的基因治療（體內(nèi)基因治療）,病毒裝載的基因以氣霧劑形式進(jìn)入肺，治療肺氣腫。,病毒裝載的基因通過血管送入肝，治療肝硬化。,,例2治療腺苷脫氨酶（ADENYLATEDEAMINASE，ADA）缺乏癥,ADA缺乏，脫氨腺苷增多，損傷T淋巴細(xì)胞，引起反復(fù)感染。,,,分離病人外周血T淋巴細(xì)胞→→體外培養(yǎng)→→IL2等促細(xì)胞生長因子刺激細(xì)胞生長→→T淋巴細(xì)胞分裂→→含正常ADA基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體LASN導(dǎo)入細(xì)胞→→回輸病人,,例3治療血友病B,患者缺乏因子Ⅸ,體外培養(yǎng)病人的皮膚成纖維細(xì)胞,用轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)移因子Ⅸ基因,,成纖維細(xì)胞產(chǎn)生了高滴度有凝血活性的因子Ⅸ蛋白,回植入病人皮內(nèi),,,2、轉(zhuǎn)基因治療存在的問題與安全性,（1）導(dǎo)入基因還不能持續(xù)表達(dá)（2）導(dǎo)入基因的表達(dá)率不高（3）基因治療的安全性問題,,基因治療的安全性問題,1病毒感染2基因的隨機整合會不會引起新的有害的遺傳變異、重要基因的失活、激活癌基因誘發(fā)癌變等問題。3生殖細(xì)胞的基因治療將可能改變?nèi)祟惖倪z傳結(jié)構(gòu)，帶來潛在的危險性。,,第三節(jié)遺傳病的預(yù)防,遺傳病預(yù)防三大措施遺傳篩查遺傳咨詢產(chǎn)前診斷以降低遺傳病的發(fā)病，提高生育質(zhì)量。,,一、遺傳病的篩查,用簡便、安全、經(jīng)濟的方法對特定人群進(jìn)行普查，從中篩選出疑似患病者或攜帶者，再做進(jìn)一步檢查，確定其基因型。,,例地中海貧血（攜帶者）篩查,血液學(xué)檢驗（MCV↓和MCH↓肽鏈分析Ζ↑Α地貧?！⒌刎毜刎毣蚍治鰣蟾?MCV≦80FLMCH≦27PG,,,,以使他們在未出現(xiàn)明顯癥狀時就能確診并開始治療，把疾病對人的損害減少到最小程度。,,遺傳篩查的類型,出生前篩查例唐氏篩查新生兒篩查例PKU、先天性甲狀腺功能低下、G6PD缺乏癥篩查攜帶者篩查例地貧攜帶者篩查,,遺傳病的篩查的類型,一出生前篩查利用產(chǎn)前診斷的各種技術(shù)對有高患病風(fēng)險的妊娠進(jìn)行篩查，檢出異常胚胎，并進(jìn)行診斷，采取選擇性流產(chǎn)預(yù)防遺傳病患兒出生。,,例唐氏篩查,檢查母體血清中甲胎蛋白AFP、絨毛促性腺激素（HCG）濃度，結(jié)合孕婦年齡和孕周等因素，篩選出高危個體，再進(jìn)行下一步的診斷性檢查。篩查的最佳時期懷孕第1520周。,,二新生兒篩查,,是對新生兒進(jìn)行某些遺傳病的癥狀前診斷，是出生后預(yù)防和治療某些遺傳病的有效方法。目前我國主要是對苯丙酮尿癥PKU、先天性甲狀腺功能低下和G6PD缺乏癥（南方）患兒的篩查。,,三攜帶者篩查,對于人群中發(fā)病率不高，但攜帶者比例較高的隱性遺傳病以及發(fā)病率高的遺傳病，應(yīng)在群體中進(jìn)行攜帶者篩查；對發(fā)病率很低的遺傳病，僅對患者親屬及其對象進(jìn)行篩查。,,例地貧攜帶者篩查,在我國南方，地中海貧血的發(fā)病率特別高共占人群的812，有必要進(jìn)行地貧雜合子的篩查，并實施婚姻及生育指導(dǎo)，配合產(chǎn)前診斷，就可以從第一胎起防止重型患兒出生。,,,世界范圍主要遺傳病攜帶者篩查,北歐猶太人→臺薩氏綜合征攜帶者地中海人群→Β地貧攜帶者亞洲人→Α地貧攜帶者黑人群體→鐮刀狀細(xì)胞貧血攜帶者白人→囊性纖維化攜帶者,,二、遺傳咨詢,遺傳咨詢是通過咨詢醫(yī)生與咨詢者共同商討咨詢者提出的各種遺傳學(xué)問題和在醫(yī)生指導(dǎo)幫助下合理解決這些問題的全過程。,是一種醫(yī)學(xué)服務(wù)過程。,,遺傳咨詢要解決什么問題,有關(guān)病因、遺傳方式、診斷、預(yù)防、治療、預(yù)后等問題。估計再發(fā)風(fēng)險（率）或患病風(fēng)險。提出可以選擇的各種處理方案，供咨詢者作決策的參考。遺傳咨詢是在一個家庭范圍內(nèi)預(yù)防嚴(yán)重遺傳病患兒出生最有效的程序。,,（一）遺傳咨詢種類,1．婚前咨詢2．生育咨詢3．一般咨詢,,婚前咨詢,本人或?qū)Ψ郊覍僦械哪撤N遺傳病對婚姻的影響及后代健康估測；男、女雙方有一定的親屬關(guān)系，能否結(jié)婚，如果結(jié)婚對后代的影響有多大；雙方中有一方患某種疾病，能否結(jié)婚，若結(jié)婚后是否傳給后代。,,產(chǎn)前咨詢,雙方中一方或家屬為遺傳病患者，生育子女是否會得病，得病機會大小；曾生育過遺傳病患兒，再妊娠是否會生育同樣患兒；雙方之一有致畸因素接觸史，會不會影響胎兒健康。,,一般咨詢,本人有遺傳病家族史，這種病是否會累及本人或子女；習(xí)慣性流產(chǎn)是否有遺傳方面原因，多年不孕的原因及生育指導(dǎo)；有致畸因素接觸史，是否會影響后代；某些畸形是否與遺傳有關(guān)；已診斷的遺傳病能否治療等等。,,（二）遺傳咨詢的主要步驟,1．準(zhǔn)確診斷2．確定遺傳方式3．再發(fā)風(fēng)險的估計4、提出對策和措施5、隨訪和擴大咨詢,,三、產(chǎn)前診斷,出生前宮內(nèi)診斷稱為產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷實際上是一種遺傳病的預(yù)防措施，當(dāng)估計胎兒有可能患有某種遺傳病時，應(yīng)作產(chǎn)前診斷。,,產(chǎn)前診斷內(nèi)容包括,1、遺傳學(xué)診斷染色體檢查、分子診斷。2、生化檢查3、物理診斷B超、X射線、胎兒鏡等,,產(chǎn)前診斷的取材方法,1、羊膜穿刺法,,產(chǎn)前診斷的取材方法,2、絨毛取樣法,,產(chǎn)前診斷的取材方法,3、臍帶穿刺4、胎兒鏡檢查5、孕婦外周血胎兒細(xì)胞富集,,遺傳服務(wù)應(yīng)遵循醫(yī)學(xué)倫理的一般原則尊重、有利、無害、公正,尊重自主權(quán)、知情同意權(quán)、隱私權(quán)、保密權(quán)有利與無害利益最大化，風(fēng)險最小化公正,,,THANKYOUFORYOURLISTENINGANDSLEEPING,

簡介：研究生課程醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)進(jìn)展,朱寶生昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室云南省第一人民醫(yī)院遺傳診斷中心,第一章緒論遺傳學(xué)與醫(yī)學(xué)第一節(jié)學(xué)科簡介,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是什么在這門課里學(xué)什么怎么學(xué)好這門課,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)簡介,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MEDICALGENETICS）是運用遺傳學(xué)的原理和方法研究人類疾病的病因、病理、診斷、治療和預(yù)防的一門學(xué)科，是遺傳學(xué)的一個重要分支。學(xué)科發(fā)展史有100余年，也是近年來基礎(chǔ)科學(xué)向臨床各分支學(xué)科深度滲透的一個代表。研究對象是遺傳病，與其它臨床學(xué)科類似，是以病人為中心，注重臨床實踐，在實踐中發(fā)現(xiàn)規(guī)律，用科學(xué)指導(dǎo)實踐，服務(wù)人類健康事業(yè)，同時又促進(jìn)學(xué)科的發(fā)展。,碩士生階段的教學(xué)特點,與本科生醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)強調(diào)基本概念、基礎(chǔ)理論、基本技能的要求相比，研究生課程更注重知識系統(tǒng)的完整性和新進(jìn)展，是研究生進(jìn)一步認(rèn)識人類遺傳病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，是對本科階段所學(xué)相關(guān)知識的進(jìn)一步深化，更注重于全面培養(yǎng)研究生的科研工作及遺傳病的診斷識別能力。課時安排理論教學(xué)54學(xué)時實驗室技術(shù)學(xué)習(xí)2次和醫(yī)院實習(xí)觀摩16學(xué)時,教學(xué)團隊,課程內(nèi)容（大綱）,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)進(jìn)展的教學(xué)目的,面向臨床醫(yī)學(xué)、生物學(xué)及其相關(guān)專業(yè)碩士生授課，本學(xué)科是目前生命科學(xué)發(fā)展的前沿之一，又是醫(yī)學(xué)生的必備基礎(chǔ)知識、核心課程之一。目的是使研究生進(jìn)一步認(rèn)識人類遺傳病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，是對本科階段所學(xué)相關(guān)知識的進(jìn)一步深化，更注重于全面培養(yǎng)研究生的科研工作及遺傳病的診斷和識別能力。,教材選擇和教學(xué)內(nèi)容安排,參考陳竺院士主編的研究生教材醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（第二版），適當(dāng)增加新進(jìn)展，即國內(nèi)外近5年的重要研究成果。以46學(xué)時的理論教學(xué)為主，輔以16學(xué)時的實驗和臨床觀摩，務(wù)必牢固掌握本學(xué)科基礎(chǔ)理論和基本分析技能。我校附屬醫(yī)院的遺傳病真實病例和家系的分析，圍繞本近百年的學(xué)科發(fā)展主線開展教學(xué)，從典型病例分析中掌握家系分析方法和遺傳規(guī)律判斷。,熒光顯微鏡與自動掃描人類染色體圖像分析儀,熒光顯微鏡與自動掃描人類染色體圖像分析儀,課外作業(yè)要求,每人必做學(xué)會查閱中、英文文獻(xiàn)，挑選自己感興趣的問題學(xué)習(xí)寫作，英文文摘，自我培養(yǎng)科學(xué)思維能力、文獻(xiàn)閱讀能力和分析能力。能力強者寫一篇綜述。,考核辦法,每人寫1篇頂尖英語期刊文獻(xiàn)的文摘，有能力的同學(xué)可試寫1篇感興趣問題的綜述。文摘及格，綜述加分期末開關(guān)或閉卷考試考試成績完成學(xué)習(xí)任務(wù)（聽課、實驗、見習(xí)、課外作業(yè)）成績占40，綜述可加分，期末考試成績占60,第二節(jié)遺傳是健康和疾病的基礎(chǔ),基本概念遺傳遺傳物質(zhì)健康疾病遺傳病出生缺陷,小學(xué)科，大學(xué)問,人類的奧秘在染色體里,遺傳病的來源,親代為攜帶者或患者的世代傳遞－－遺傳基因突變或染色體畸變－－遺傳物質(zhì)改變遺傳咨詢的目的是預(yù)防生育風(fēng)險，但也有其它情形,基本理論健康是受人體遺傳物質(zhì)控制的結(jié)構(gòu)、代謝與人體周圍環(huán)境保持平衡，生理機能的正常狀態(tài)。遺傳病很常見，可觀察到家族遺傳或檢查到遺傳物質(zhì)改變遺傳病病種多腫瘤易患性遺傳遺傳病與某些環(huán)境因素疾病區(qū)別家族性傳染病家族性營養(yǎng)缺乏地區(qū)性環(huán)境污染導(dǎo)致的先天缺陷,200712,謝謝,共同的理想,第三節(jié)遺傳病的分類,染色體病單基因遺傳病多基因遺傳病線粒體遺傳病基因組病體細(xì)胞遺傳病OMIM的文獻(xiàn)應(yīng)用,舉例疾病G6PD缺乏癥尿黑酸尿癥血友病DOWN綜合征肌營養(yǎng)不良HUNTINGTON舞蹈病先天性心臟病地中海貧血,單基因遺傳病的遺傳方式,ADARXRDENOVO,經(jīng)典遺傳病之－－尿黑酸尿癥,尿黑酸HOMOGENTISICACID又稱2,5二羥苯乙酸。正常情況下酪氨酸可以在酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶D的作用下生成對羥基苯丙酮酸，再生成尿黑酸，然后在尿黑酸氧化酶E的作用下進(jìn)一步分解為乙酰乙酸和延胡索酸，二者分別參加人體內(nèi)的糖代謝和脂代謝。,（續(xù)）,尿黑酸尿癥（ALCAPTONURIA）是由于患者缺乏尿黑酸氧化酶的催化活性，由酪氨酸分解產(chǎn)生的尿黑酸無法進(jìn)一步分解為乙酰乙酸，致使過多的尿黑酸隨尿液排出，遇到空氣中氧氣進(jìn)氧化成黑色。尿液排出體外后呈黑色，故稱為尿黑酸尿癥，是一種遺傳代謝性疾病。在OMIM中編號為203500基因定位在3Q1333，尿黑酸1,2雙氧化酶基因（HGD基因）突變引起酶活性缺失，如第11外顯子的GLY270→ARGG270R錯義突變，或第3外顯子中342DELA導(dǎo)致移碼突變。,（續(xù)）,患兒無其他不適，成年以后可出現(xiàn)褐黃病，乃因被氧化的尿黑酸長期沉積于結(jié)締組織中，致使中廓、鞏膜、鼻、頰等變?yōu)楹稚蛩{(lán)黑色。晚期可伴有骨關(guān)節(jié)炎。診斷患兒尿加三氯化鐵呈深紫色反應(yīng)；尿的還原物質(zhì)試驗（斑氏試液）呈黑褐色；尿加入飽和硝酸銀不溶液（用氨溶解）變?yōu)楹谏?。上述篩查方法再經(jīng)層析、分光光度測定，或尿黑酸氧化酶活性測定，即可確診。鑒別診斷還有什么病會有尿液變黑的表現(xiàn),第四節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡史,古希臘時代中世紀(jì)對血友病的認(rèn)識近代對尿黑酸尿癥、短指畸形、DOWN綜合征等的描述遺傳學(xué)三大定律的發(fā)現(xiàn)、核酸的發(fā)現(xiàn)基因的概念、減數(shù)分裂和染色體的發(fā)現(xiàn)基因型、表現(xiàn)型、進(jìn)化論DNA雙螺旋模型的提出、分子病的概念染色體制備技術(shù)改進(jìn)、人類染色體數(shù)目的確定,促進(jìn)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù),生物化學(xué)實驗技術(shù)的發(fā)展細(xì)胞遺傳學(xué)實驗技術(shù)的發(fā)展免疫學(xué)實驗技術(shù)的發(fā)展分子遺傳病實驗技術(shù)的發(fā)展基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)實驗技術(shù)的發(fā)展未來的技術(shù)發(fā)展醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是理論體系，不是實驗技術(shù),,醫(yī)學(xué)分子遺傳學(xué)大事記醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的分支學(xué)科人類基因組計劃（HGP）近10年的重大研究成果或進(jìn)展,2014年科學(xué)十大進(jìn)展－－4件與遺傳有關(guān),彗星追蹤器ROSETTA登陸彗星鳥的身世之迷返老還童，即將成真機器人智慧高度發(fā)展，BYEBYE人類芯片，人類的下一個大腦世界上最古老的洞穴藝術(shù)在印尼I型糖尿病患者的救星－－干細(xì)胞操控記憶，植入你想要的「立方衛(wèi)星」實現(xiàn)你的太空夢人類創(chuàng)造新的DNA堿基,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)和展望,任務(wù)揭示各種遺傳性疾病的遺傳規(guī)律、發(fā)病機制、診斷和防治措施。臨床實踐應(yīng)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)理論與方法，為遺傳病患者和家庭提供臨床服務(wù)。包括遺傳咨詢、遺傳病的診斷、治療，篩查、預(yù)防、產(chǎn)前診斷。展望影響醫(yī)學(xué)生成長和整個臨床醫(yī)學(xué)未來發(fā)展,遺傳與優(yōu)生的醫(yī)學(xué)倫理問題,禁止一切形式的基因增強（GENEENHANCEMENT）或“胚胎改良”禁止反科學(xué)和反人道的新優(yōu)生運動遺傳咨詢醫(yī)師的職責(zé)和任務(wù)幫助咨詢者發(fā)現(xiàn)的認(rèn)識自己所面臨的遺傳病風(fēng)險幫助咨詢者選擇適合自己價值觀的治療和預(yù)防方法指導(dǎo)性，而非指令性的談話,共同的理想,謝謝,

簡介：第七章群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué)POPULATIONGENETICS是研究群體的遺傳變化規(guī)律的學(xué)科，研究群體中基因的分布、基因頻率和基因型頻率的維持和變化的科學(xué)。,群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),群體POPULATION,或稱種群，是物種的基本結(jié)構(gòu)單位，指生活在一定地區(qū)內(nèi)的同一物種，彼此能隨機雜交的個體群。這樣的群體也稱為孟德爾式群體MENDELIANPOPULATION。,醫(yī)學(xué)中研究群體遺傳是要探討遺傳病的發(fā)病頻率、遺傳方式及其基因頻率和變化規(guī)律，從而了解遺傳病在群體中發(fā)生和散布的規(guī)律，為預(yù)防、監(jiān)測和治療遺傳病提供重要信息和措施，又稱遺傳流行病學(xué)GENETICEPIDEMIOLOGY。,群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),第一節(jié)基因頻率和基因型頻率,群體遺傳學(xué),基因頻率GENEFREQUENCY是指群體中某一基因占該基因座位上全部等位基因的比率?；蝾l率反映該基因在群體中的相對數(shù)量。任何一個基因座上的全部等位基因頻率之和等于1。一個群體中所有個體所具有的全部基因稱為基因庫GENEPOOL。,基因頻率和基因型頻率,群體遺傳學(xué),一個地區(qū)調(diào)查7470人，結(jié)果M血型2330人，占312；N血型1290人，占173；MN血型3850人，占515。,基因頻率和基因型頻率,群體遺傳學(xué),MN血型4Q282Q311,第二節(jié)遺傳平衡定律及其應(yīng)用,群體遺傳學(xué),在一定條件下，群體中的基因頻率和基因型頻率在世代的繁殖傳遞中保持不變。,HARDYWEINBERG定律,群體遺傳學(xué),遺傳平衡定律LAWOFGENETICEQUILIBRIUM,群體很大隨機婚配沒有突變發(fā)生沒有自然選擇沒有大規(guī)模的移居,HARDYWEINBERG定律,遺傳平衡定律LAWOFGENETICEQUILIBRIUM,DHHARDY,WWEINBERG,群體遺傳學(xué),有一對等位基因A和A,基因A的頻率為P基因A的頻率為Q,基因型頻率按下列分布展開,HARDYWEINBERG定律,群體遺傳學(xué),HARDYWEINBERG定律,有一對等位基因A和A,基因A的頻率為P基因A的頻率為Q,P2基因型AA的頻率,2PQ基因型AA的頻率,Q2基因型AA的頻率,子一代基因型組成,群體遺傳學(xué),HARDYWEINBERG定律,有一對等位基因A和A,基因A的頻率為P基因A的頻率為Q,子一代基因頻率,在一個10000人的群體中，純合子AA有6000人，純合子AA有2000人，雜合子AA有2000人，這樣的群體是一個遺傳平衡群體嗎,群體遺傳學(xué),遺傳平衡定律的應(yīng)用,在一個10000人的群體中，純合子AA有6000人，純合子AA有2000人，雜合子AA有2000人，這樣的群體是一個遺傳平衡群體嗎,群體遺傳學(xué),遺傳平衡定律的應(yīng)用,群體遺傳學(xué),常染色體隱性遺傳病的致病基因計算,遺傳平衡定律的應(yīng)用,在一個地區(qū)中的調(diào)查發(fā)現(xiàn)白化病的發(fā)病率約為1/20000。,群體遺傳學(xué),常染色體顯性遺傳病的致病基因計算,遺傳平衡定律的應(yīng)用,致病基因（A）頻率大約是群體發(fā)病率（雜合子AA患者頻率）的1/2。,群體遺傳學(xué),常染色體顯性遺傳病的致病基因計算,遺傳平衡定律的應(yīng)用,復(fù)等位基因IA,IB,I,,群體遺傳學(xué),常染色體顯性遺傳病的致病基因計算,遺傳平衡定律的應(yīng)用,復(fù)等位基因IA,IB,I,群體遺傳學(xué),常染色體顯性遺傳病的致病基因計算,遺傳平衡定律的應(yīng)用,復(fù)等位基因IA,IB,I,群體遺傳學(xué),X連鎖致病基因計算,遺傳平衡定律的應(yīng)用,男性表型頻率＝男性基因型頻率＝群體基因頻率,XD中，男女發(fā)病比例為,XR中，男女發(fā)病比例為,P/P2＋2PQ＝1/2,Q/Q2＝1/Q,第三節(jié)近婚系數(shù),群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),近親婚配,近親婚配與近婚系數(shù),近親是指互相之間有共同祖先的人們，如果他們之間通婚則稱為近親婚配CONSANGUINEOUSMARRIAGE，INBREEDING。,近婚系數(shù),由于近親婚配，子女在等位基因座上得到一對相同基因的概率，稱為近婚系數(shù)INBREEDINGCOEFFICIENT。,群體遺傳學(xué),常染色體上基因的近婚系數(shù),近婚系數(shù)的計算,F＝41/2NF＝21/2N,4兩個共同祖先4條染色體,N＝2世代數(shù),2一個共同祖先2條染色體N傳遞步驟,N＝世代數(shù)1＋世代數(shù)2,兄妹婚配一級親屬,,,A1A2,A3A4,,A1A1A2A2A3A3A4A4,一級親屬的近婚系數(shù)F為?F4（1/2）41/4,舅甥女婚配二級親屬,A1A1A2A2A3A3A4A4,二級親屬的近婚系數(shù)F為1/8F4（1/2）51/8,半同胞婚配,,,A1A2,A3A4,A1A1A2A2,,,,A5A6,半同胞的近婚系數(shù)F為1/8,群體遺傳學(xué),X連鎖基因的近婚系數(shù),近婚系數(shù)的計算,女性有兩條X染色體，可形成純合子；,男性只有一條X染色體，是個半合子。,所以，只需計算女性的近婚系數(shù)F。,由于交叉遺傳,男性的X連鎖基因一定傳給女兒，傳遞概率為1男性的X連鎖基因不會傳給兒子，傳遞概率為0,群體遺傳學(xué),X連鎖基因的近婚系數(shù)姨表兄妹,近婚系數(shù)的計算,F1/2321/253/16,群體遺傳學(xué),X連鎖基因的近婚系數(shù)舅表兄妹,近婚系數(shù)的計算,F21/241/8,群體遺傳學(xué),X連鎖基因的近婚系數(shù)姑表兄妹,近婚系數(shù)的計算,F0,群體遺傳學(xué),X連鎖基因的近婚系數(shù)堂兄妹,近婚系數(shù)的計算,F0,群體遺傳學(xué),X連鎖基因的近婚系數(shù)堂兄妹,平均近婚系數(shù),評估近親婚配對群體的危害時，平均近婚系數(shù)AVERAGEINBREEDINGCOEFFICIENT，A有重要的意義。,A＞001,第四節(jié)影響遺傳平衡的因素,群體遺傳學(xué),突變,選擇,隨機遺傳漂變,隔離,遺傳平衡,,,,,遷移,近親婚配,群體遺傳學(xué),突變,突變與選擇對遺傳平衡的影響,突變在自然界中普遍存在，突變會涉及到每種遺傳性狀，每個基因都有一定的突變率MUTATIONRATE，突變率一般用每代每一百萬個生殖細(xì)胞中發(fā)生突變的次數(shù)來表示，即N106/代。,群體遺傳學(xué),突變,突變與選擇對遺傳平衡的影響,一對等位基因A和A,FA＝P，突變率為U，?P＝QV,FA＝Q，突變率為V，?Q＝PU,?P＝?Q,,,群體遺傳學(xué),選擇,突變與選擇對遺傳平衡的影響,選擇的作用在于增加或減少個體的適合度FITNESS，F(xiàn)。適合度是指在一定環(huán)境下，某一基因型的個體能生存并生育后代的相對能力，一般用在同一環(huán)境中不同個體間的相對生育率來衡量。,群體遺傳學(xué),選擇,突變與選擇對遺傳平衡的影響,選擇的作用在于某一基因型在群體中不利于生存的程度，也就是被淘汰的個體數(shù)量，用選擇系數(shù)SELECTIONCOEFFICIENT，S來表示。S代表在選擇的作用下，降低了的適合度，S1－F。,群體遺傳學(xué),選擇,突變與選擇對遺傳平衡的影響,常染色體顯性基因突變率的計算,常染色體隱性基因突變率的計算,X連鎖隱性基因突變率的計算,群體遺傳學(xué),小群體中的隨機遺傳漂變,在一個小的隔離群體中，由于所生子女的數(shù)目較少，可導(dǎo)致基因頻率隨機增減的現(xiàn)象，稱為隨機遺傳漂變RANDOMGENETICSDRIFT。,隨機遺傳漂變,,群體遺傳學(xué),遷移,遷移MIGRATION，尤其是大規(guī)模的遷移，可以形成遷移壓力MIGRATIONPRESSURE。在某個基因座上，不同種族和不同民族之間的基因頻率可能存在較大差異。當(dāng)群體大規(guī)模遷移時，一般會引起接受移民的群體基因頻率發(fā)生改變。遷移壓力的增加可使某些基因從一個群體有效地散布到另一個群體，形成基因流GENEFLOW。,群體遺傳學(xué),隔離,由于地理、宗教、政治等因素，可能從大群體中分離出一個小群體，小群體與其它人群間無基因交流，形成了隔離群體。由于某種原因，隔離群體中某個基因頻率可能比大群體的頻率高，使得雜合子的比例下降，純合子的比例增加，產(chǎn)生類似近親婚配的遺傳效應(yīng)。,群體遺傳學(xué),隔離,在小的隔離群體中，經(jīng)過若干代的近親婚配，可以看到由少數(shù)幾個祖先攜帶的某一突變基因，形成了高頻率，這稱為建立者效應(yīng)FOUNDEREFFECT。,第五節(jié)遺傳負(fù)荷,群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),遺傳負(fù)荷,遺傳負(fù)荷GENETICLOAD是指在一個群體之中，由于有害基因的存在而使群體適合度降低的現(xiàn)象。它包括顯性致死突變與隱性致死突變。致死基因的產(chǎn)生是由突變發(fā)生的，是可以引起個體死亡的突變基因。,群體遺傳學(xué),遺傳負(fù)荷,1、突變負(fù)荷MUTATIONLOAD是指由于突變率增高而使群體平均適合度降低，它是由群體中有害的等位基因積累產(chǎn)生的結(jié)果。,群體遺傳學(xué),遺傳負(fù)荷,2、分離負(fù)荷SEGREGATIONLOAD是指有利的雜合子由于基因的分離而產(chǎn)生不利的純合子，從而降低群體的平均適合度，造成遺傳負(fù)荷增高。,3、近親婚配所造成的遺傳負(fù)荷比隨機婚配群體的遺傳負(fù)荷要大。4、環(huán)境污染對遺傳負(fù)荷的影響（1）電離輻射直接破壞DNA分子結(jié)構(gòu)或染色體結(jié)構(gòu)改變（2）化學(xué)誘變劑5、遺傳負(fù)荷的估計一個人群遺傳負(fù)荷的大小，一般以平均每個人攜帶有害基因的數(shù)量表示。,

簡介：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ),本章節(jié)重點,LYON假說及X染色體的劑量補償效應(yīng)人類基因組的組成人類基因組的結(jié)構(gòu)特征基因突變,染色質(zhì)的化學(xué)組成,DNA組蛋白非組蛋白少量RNA,堿性蛋白質(zhì),H1、H2A、H2B、H3、H4,酸性蛋白質(zhì),第二章遺傳的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ),第一節(jié)染色體與染色質(zhì),常染色質(zhì)EUCHROMATIN細(xì)胞間期核內(nèi)纖維折疊盤曲程度小，分散度大，染色較淺且具有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)。,異染色質(zhì)HETEROCHROMATIN細(xì)胞間期核內(nèi)纖維折疊盤曲緊密，呈凝集狀態(tài)，染色較深且沒有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)。,◆染色質(zhì)的類型,異染色質(zhì)的類型,結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)各類細(xì)胞全部發(fā)育過程中都處于凝縮狀態(tài)的染色質(zhì)。（著絲粒區(qū)、端粒區(qū)）兼性異染色質(zhì)特定細(xì)胞某一發(fā)育階段由常染色質(zhì)失去轉(zhuǎn)錄活性轉(zhuǎn)變而形成的具凝縮狀態(tài)的染色質(zhì)。它們之間的相互轉(zhuǎn)化可能與基因的表達(dá)調(diào)控有關(guān)。,染色質(zhì)和染色體,◆染色體多級折疊,第二節(jié)性染色質(zhì),性染色質(zhì)性染色體的異染色質(zhì)在間期細(xì)胞核中顯示出來的一種特殊結(jié)構(gòu)。,X染色質(zhì)Y染色質(zhì),1949年，BARR在雌貓神經(jīng)元細(xì)胞核發(fā)現(xiàn)一種濃縮小體，在雄貓中見不到。后來在其它雌性哺乳動物也發(fā)現(xiàn)這種顯示性別差異的結(jié)構(gòu)，稱為X染色質(zhì)X小體或BARR小體。,一、X染色質(zhì),,LYON假說1961X染色體失活假說,1雌性哺乳動物體內(nèi)僅有一條X染色體有活性，另一條在遺傳上是失活的，在間期細(xì)胞核中異固縮為X染色質(zhì)。2失活發(fā)生在胚胎早期人胚第16天，此前2條X染色體都有活性。3X染色體的失活是隨機的，但是是恒定的。,LYON假說1961X染色體失活假說,三色貓的斑駁毛色是X染色體的失活是隨機表現(xiàn)。,劑量補償效應(yīng)雌雄兩性細(xì)胞中都只有一條X染色體保持轉(zhuǎn)錄活性，兩性X連鎖基因產(chǎn)物的數(shù)量保持在相同水平的現(xiàn)象。,X染色體數(shù)目X染色質(zhì)數(shù)1,◆失活的X染色體上有一部分基因仍保持其轉(zhuǎn)錄活性。因此，X染色體數(shù)目異常的個體在表型上有別于正常個體，出現(xiàn)多種異常臨床癥狀。,二、Y染色質(zhì)YCHROMATIN,正常男性的間期細(xì)胞用熒光染料染色后，細(xì)胞核內(nèi)可出現(xiàn)一個強熒光小體，稱為Y染色質(zhì)。,（Y染色體長臂末端失活）,思考,鑒定個體性別胎兒細(xì)胞性染色體檢查羊水細(xì)胞、絨毛細(xì)胞，用于預(yù)防性染色體遺傳性疾病的發(fā)生，優(yōu)生。診斷性染色體異常綜合征克氏綜合征47，XXY特納氏綜合征45，XO超雄47，XXX,48，XXXX,性染色質(zhì)檢查的臨床應(yīng)用,性染色體學(xué)說性染色體X和Y在性別決定中起核心作用，人類性別是受精時由精子和卵子中的性染色體決定的。,第三節(jié)人類性別決定的染色體機制,Y染色體決定睪丸的形成，Y染色體短臂上有一個決定男性的基因睪丸決定因子TDF。SRYSEXDETERMININGREGIONOFY,第三章遺傳的分子基礎(chǔ),第一節(jié)DNA組成與結(jié)構(gòu),含N堿基胸腺嘧啶T胞嘧啶C腺嘌呤A鳥嘌呤G,第三章遺傳的分子基礎(chǔ),第一節(jié)DNA組成與結(jié)構(gòu),,第三章遺傳的分子基礎(chǔ),第一節(jié)DNA組成與結(jié)構(gòu),,堿基配對ATCG,DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模式圖,第三章遺傳的分子基礎(chǔ),第一節(jié)DNA組成與結(jié)構(gòu),1953WATSON和CRICKDNA雙螺旋結(jié)構(gòu),DNA分子中堿基的排列順序就是DNA序列，遺傳信息就儲存在DNA分子的堿基排列順序中DNA分子的雙螺旋堿基互補結(jié)構(gòu)是復(fù)制和修復(fù)的基礎(chǔ)DNA分子雙鏈的互補性是DNA分析技術(shù)的基礎(chǔ),據(jù)DNA的堿基排列順序重復(fù)程度不同分類,第二節(jié)真核基因的分子結(jié)構(gòu),一、人類基因組的組成,1、高度重復(fù)序列,由很短的堿基序列重復(fù)而成，長度2～200BP，重復(fù)次數(shù)106～108。,功能高度重復(fù)序列不轉(zhuǎn)錄，主要參與染色體結(jié)構(gòu)的維持、形成結(jié)構(gòu)基因的間隔并可能在減數(shù)分裂過程中同源染色體的聯(lián)會有關(guān)。,①衛(wèi)星DNASATELLITEDNA,1、高度重復(fù)序列,串聯(lián)排列，約占基因組的56。如（GT）N、（CA）N、（GATA）N,②小衛(wèi)星DNAMINISATELLITEDNA625BP重復(fù)組成。,微衛(wèi)星DNAMICROSATELLITEDNA26BP，又稱為短串聯(lián)重復(fù)（STR）。具有高度多態(tài)性。,①衛(wèi)星DNASATELLITEDNA,1、高度重復(fù)序列,②小衛(wèi)星DNAMINISATELLITEDNA,微衛(wèi)星DNAMICROSATELLITEDNA,③反向重復(fù)序列,回文序列PALINDROME,,,十字結(jié)構(gòu),①衛(wèi)星DNASATELLITEDNA,1、高度重復(fù)序列,②小衛(wèi)星DNAMINISATELLITEDNA,微衛(wèi)星DNAMICROSATELLITEDNA,③反向重復(fù)序列,2、中度重復(fù)序列,由長度300BP～7000BP的序列重復(fù)而成，拷貝數(shù)102～105。,短分散元件長分散元件,長達(dá)300BP，在一個基因組中重復(fù)30萬～50萬次。,ALU家族,①短分散元件短序列型，300500BP，105,★參與DNA復(fù)制的啟動、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、HNRNA的加工。,KPNI家族,②長分散元件LINE長序列型，50007000BP，拷貝數(shù)102104,長64KB，拷貝數(shù)在3000～4000個。,3、多基因家族,多基因家族MULTIGENEFAMILY由一個祖先基因經(jīng)過重復(fù)和變異形成的一組來源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)的基因。,◆由一個基因產(chǎn)生多次拷貝，具有幾乎相同的堿基順序，成簇地排列在同一條染色體上，形成一個基因簇GENECLUSTER。它們同時發(fā)揮作用，合成某些蛋白質(zhì)。如組蛋白基因家族7Q3236,◆一個多基因家族的不同成員成簇地分布在幾條不同的染色體上，成員間序列有所不同，編碼一組關(guān)系密切的蛋白質(zhì)。如珠蛋白基因7個Α珠蛋白基因16PTERP1336個Β珠蛋白基因11P155,3、多基因家族,組蛋白基因家族,7Q32Q36,珠蛋白基因家族,擬基因,擬基因PSEUDOGENE也稱假基因，指在多基因家族中，某些成員不產(chǎn)生有功能的基因產(chǎn)物，這些基因稱為擬基因，常用Ψ表示。,大多數(shù)真核生物的基因由編碼序列和非編碼序列兩部分組成，非編碼序列將編碼序列隔開，因此稱為斷裂基因SPLITGENE。,外顯子內(nèi)含子側(cè)翼序列,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,GTAG法則,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,側(cè)翼序列,,TATA框–19至27BP，與RNA聚合酶形成復(fù)合物，準(zhǔn)確識別轉(zhuǎn)錄起始位點,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,,,CAAT框–70至80BP，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,GCBOXGGCGGG,,,GC框CAAT框兩側(cè)，激活轉(zhuǎn)錄，增強起始轉(zhuǎn)錄效率,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,,,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,啟動子TATA框、CAAT框、GC框,,,,增強子上游下游內(nèi)含子內(nèi)增強基因轉(zhuǎn)錄活性,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,,,,,終止子基因末端提供轉(zhuǎn)錄的終止信號,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,復(fù)制子REPLICON,復(fù)制叉REPLICATIONFOLK,第三節(jié)DNA復(fù)制,雙向復(fù)制,半不連續(xù)復(fù)制,前導(dǎo)鏈LEADINGSTRAND后隨鏈LAGGINGSTRAND岡崎片段OKAZAKIFRAGMENT,第三節(jié)DNA復(fù)制,第三節(jié)DNA復(fù)制,半保留復(fù)制,第四節(jié)基因表達(dá),DNA,MRNA,蛋白質(zhì),剪接,戴帽,加尾,U的加入或刪除,C→U、A→G或G→A的RNA堿基轉(zhuǎn)換,C→G、G→C或U→A的RNA堿基顛換,RNA編輯及意義,RNA編輯RNAEDITING一種與RNA剪接不同的RNA加工形式，導(dǎo)致生成的MRNA分子在編碼區(qū)的核苷酸序列不同于其DNA模板序列的過程。,◆遺傳印記,這是由于基因在生殖細(xì)胞分化過程中受到不同程度的修飾的結(jié)果。,遺傳印記GENETICIMPRINTING不同性別的親體傳給子代的同一染色體或基因，當(dāng)發(fā)生改變時可引起不同表型的現(xiàn)象，也稱為基因組印記或親代印記。,PRADERWILLI綜合征PWSANGLEMAN綜合征AS,PWS和AS的發(fā)生都涉及15Q1213的基因異常,母系印記使位于15Q1213的某些基因失活或父方15號染色體的單親二體，導(dǎo)致AS的發(fā)生,父系印記使位于15Q1213的某些關(guān)鍵基因失活或者母方的15號染色體的單親二體導(dǎo)致PWS的發(fā)生,◆遺傳印記,PRADERWILLI綜合征ANGLEMAN綜合征,一、基因突變的概念,第五節(jié)基因突變,基因突變GENEMUTATION基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生堿基對組成或排列順序的改變。,突變基因MUTANTGENE基因突變后在原有基因座上出現(xiàn)的新基因。,特點稀有性、重演性、可逆性、多向性、有害性和有利性、突變的時期,轉(zhuǎn)換TRANSITION同類堿基之間的替換。,顛換TRANVERSION不同類堿基之間的替換。,二、基因突變的分子機制,按點突變引起的效應(yīng)不同分類,1、堿基替換,2、移碼突變指DNA分子中插入或缺失一個或幾個堿基對，從而使該堿基對下游的DNA讀碼順序發(fā)生改變所造成的突變。,二、基因突變的分子機制,1、堿基替換,2、移碼突變,二、基因突變的分子機制,3、動態(tài)突變是指存在于基因編碼區(qū)或非翻譯區(qū)中的短串聯(lián)重復(fù)序列（尤其是三核苷酸重復(fù)序列）的重復(fù)次數(shù)在一代一代傳遞過程中明顯增加的現(xiàn)象，其結(jié)果將導(dǎo)致某種遺傳病的發(fā)生。,脆性X綜合征（CGG）N,N6～54；正常人群,N60～200；無臨床癥狀的攜帶者,N200～230；有臨床癥狀的患者,,作業(yè)與思考題,1、什么是基因突變基因突變的類型有哪些2、什么是LYON假說3、劑量補償效應(yīng)、X染色質(zhì)、斷裂基因、外顯子、內(nèi)含子、側(cè)翼序列、啟動子、終止子、增強子、遺傳印記、基因家族,

簡介：染色體和染色體病,商璇,PHD,講師,教學(xué)秘書EMAILSHANG80FIMMUCOM辦公室電話61648510手機13632445978基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室,人類染色體研究簡史,1888，WALDEYER提出“染色體”名詞1956，TIJO，LEVEN確認(rèn)人類體細(xì)胞染色體數(shù)目為461959，LEJEUNE確診DOWN綜合癥病因為21三體1960，PH小體發(fā)現(xiàn)1968，Q顯帶技術(shù)問世1976，高分辨顯帶技術(shù)出現(xiàn)20世紀(jì)80年代末，分子細(xì)胞遺傳學(xué)出現(xiàn),第一節(jié)正常核型,WHATARECHROMOSOMES,HUMANSHAVE23PAIRSOFCHROMOSOMES,WITHONECHROMOSOMEFROMEACHPARENTTHECHROMOSOMESARECOILEDUPDNAUNDERNORMALCONDITIONSALLOFTHECHROMOSOMESAREINHERITEDINTACT,THISISANORMALKARYOTYPEOFHUMANCHROMOSOMESAKARYOTYPEISAPICTUREOFCHROMOSOMESLINEDUPTOLOOKATANDCOMPARE,,一、人類染色體的形態(tài),染色單體,,次級縊痕,,短臂（P）,,長臂（Q）,,隨體,,常染色質(zhì)區(qū),,端粒異染色質(zhì)區(qū),,隨體柄次級縊痕,,著絲粒初級縊痕,中期染色體結(jié)構(gòu),,,異染色質(zhì),常染色質(zhì),Y染色質(zhì),X染色質(zhì)X小體，BARR小體）,染色體的分類根據(jù)著絲粒位置,中央著絲粒（1/25/8）1,3,16,19,20,,亞中著絲粒（5/87/8）2,412,17,18,X,,二、核型分析,（一）非顯帶核型,ADENVER體制按染色體長度和著絲粒的位置編號B非顯帶染色體的分類依據(jù)1相對長度2臂比率3著絲粒指數(shù),人類染色體核型特點（DENVER）,（二）顯帶核型,1常用的顯帶技術(shù),用特殊的顯帶技術(shù)，使染色體的長軸上顯出一條條明暗相間的條紋，稱為染色體帶,1Q顯帶熒光染料氮芥喹吖因特點帶紋清晰準(zhǔn)確，熒光持續(xù)時間短051H，不易長期保存,2G顯帶胰酶處理后再GIEMSA染色優(yōu)點方法簡便,帶型清晰,可長期保存,正常男性染色體46,XY,正常女性染色體46，XX,3R顯帶REVERSE，反帶高溫或5BRDU加紫外線處理，GIEMSA染色特點與G帶相反，染色體末端深染，研究末端結(jié)構(gòu)改變,5T顯帶末端顯帶加熱，GIEMSA染色6N顯帶NOR、隨體顯帶AGNO3,4C顯帶著絲粒顯帶NAOH和BAOH2預(yù)處理,7高分辨顯帶技術(shù),氨甲喋呤和胸腺嘧啶核苷處理→細(xì)胞分裂同步化555至上千、數(shù)千、上萬條,,550BANDKAROTYPES,,650BANDKAROTYPES,2、顯帶染色體的命名和書寫,界標(biāo)染色體顯著且穩(wěn)定的特征，包括端粒、著絲粒、特征性深淺帶區(qū)兩個界標(biāo)之間的區(qū)域帶染色深淺可辨的區(qū)域，有深帶、淺帶亞帶、次亞帶高分辨顯帶技術(shù),描述要求（1）染色體號（2）臂的符號（3）區(qū)號（4）帶號（亞帶、次亞帶）由著絲粒向遠(yuǎn)端依次標(biāo)號帶和亞帶之間加小數(shù)點,人類顯帶染色體的命名及亞帶表示方法,,第二節(jié)分子細(xì)胞遺傳學(xué),20世紀(jì)80年代，標(biāo)志著分子細(xì)胞遺傳學(xué)的出現(xiàn)探針（單鏈DNA分子）與染色體或間期核上的靶序列（變性互補序列）在特異性位點上退火，經(jīng)熒光可在雜交位點觀察到所要研究的序列。簡化了基因定位、染色體結(jié)構(gòu)分析,一、熒光原位雜交（FLUORESCENCEINSITUHYBRIDIZATION，F(xiàn)ISH）,二、引物原位標(biāo)記（PRIMERINSITULABELING，PISL）,三、DNA纖維熒光原位雜交（DNAFIBERFISH）,四、比較基因組雜交（COMPARATIVEGENOMICHYBRIDIZATION,CGH）,五、染色體涂染（CHROMOSOMEPAINTING）,第三節(jié)染色體畸變,染色體畸變由于遺傳或環(huán)境因素（化學(xué)/物理/生物/育齡）的影響，導(dǎo)致體細(xì)胞或生殖細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常改變。,染色體畸變分為數(shù)目畸變和結(jié)構(gòu)畸變兩大類。,當(dāng)一個個體細(xì)胞有兩種或兩種以上不同核型的細(xì)胞系時，這個個體就被稱為嵌合體。,人類染色體的多態(tài)性,主要發(fā)生在結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)區(qū)，包括大、小Y隨體的有無、大小、重復(fù)次縊痕的有無、大小1、9、16著絲粒長臂近著絲粒區(qū)可作為遺傳標(biāo)志,染色體畸變發(fā)生的原因,自發(fā)突變、誘發(fā)突變、遺傳因素,化學(xué)因素藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑等物理因素電離輻射生物因素生物毒素、生物體母親年齡,單倍體二倍體生物的配子具有的全部染色體，為一個染色體組。,染色體數(shù)目異常及其產(chǎn)生機制,二倍體正常人的體細(xì)胞含有兩個染色體組。,分類染色體數(shù)目整組的增加或減少整倍體染色體數(shù)目增加/減少1數(shù)條非整倍體,1單倍體HAPLOID染色體數(shù)減少一組2多倍體POLYPLOID染色體數(shù)整倍地增加,一、整倍體EUPLOID改變,徐道覺19773194例自發(fā)流產(chǎn)中染色體畸變42三倍體184四倍體5,三倍體易于流產(chǎn)的原因胚胎發(fā)育的有絲分裂中，形成三極紡錘體，染色體在中、后期分布、分配紊亂,子細(xì)胞中染色體數(shù)目異常，嚴(yán)重干擾胚胎的正常發(fā)育。,,一雙雄受精DIANDRY可形成69,XXX；69,XXY；69,XYY三種類型的受精卵,三倍體的發(fā)生機制,二雙雌受精DIGYNY第二次減數(shù)分裂時，第二極體留在卵內(nèi)，形成69,XXX或69,XXY的受精卵,一核內(nèi)復(fù)制ENDOREPLICATION一次細(xì)胞分裂，染色體復(fù)制二次，形成雙倍染色體，2個子細(xì)胞均為四倍體細(xì)胞。核內(nèi)復(fù)制和四倍體形成是腫瘤細(xì)胞常見的異常特征。,四倍體發(fā)生機制,二核內(nèi)有絲分裂細(xì)胞分裂時，染色體正常地復(fù)制一次，但中期無核膜破裂、消失，無紡錘體形成，后、末期無胞質(zhì)分裂，結(jié)果細(xì)胞內(nèi)的染色體成為四倍體。,二、非整倍體ANEUPLOID改變,染色體數(shù)增、減1條或幾條不成整倍數(shù),一亞二倍體HYPODIPLOID2N,三體型TRISOMY2N1，47條染色體，人類最常見的染色體畸變類型,常染色體惟有17號未見報道絕大多數(shù)見于流產(chǎn)胚胎或胎兒；少數(shù)存活，但壽命短、伴嚴(yán)重畸形,細(xì)胞分裂中、后期，某一對同源染色體或姐妹染色單體未分別向兩極移動，進(jìn)入一個子細(xì)胞中，結(jié)果子細(xì)胞一個形成超二倍體，一個形成亞二倍體。圖,三、非整倍體的發(fā)生機制,一染色體不分離CHROMOSOMENONDISJUNCTION,減數(shù)分裂不分離發(fā)生于配子形成的減數(shù)分裂過程中，形成N1和N1的配子。有絲分裂不分離發(fā)生于受精卵的卵裂早期或在體細(xì)胞的有絲分裂過程中，形成二倍體和三體型或單體型的鑲嵌體。,,,,,,,46,46,46,46,46,45,47,45,,46,46,46,46,46,47,45,,,,,,,不分離,卵裂早期染色體不分離鑲嵌體,在細(xì)胞分裂的后、末期，個別染色體由于某種原因（如著絲粒未與紡錘體相連）未能進(jìn)入子細(xì)胞核，滯留在細(xì)胞質(zhì)中逐漸解體，導(dǎo)致子細(xì)胞丟失染色體。,二染色體丟失CHROMOSOMELOSS,發(fā)生于配子形成過程，可產(chǎn)生N和N1配子,發(fā)生于受精卵的卵裂早期，可形成正常細(xì)胞和單體型細(xì)胞組成的鑲嵌體46,XX/45,X和46,XY/45,X臨床多見。,,46,45,46,45,45,46,46,,,,,,,染色體丟失鑲嵌體,丟失,45,45,45,染色體結(jié)構(gòu)畸變及其產(chǎn)生機制,染色體結(jié)構(gòu)畸變的產(chǎn)生基礎(chǔ)染色體斷裂，造成斷片缺失或斷裂后引起的重排,中間缺失INTERNALDELETION兩次斷裂,中間節(jié)段丟失末端缺失TERMINALDELETION斷裂一次,無著絲粒的末端部分丟失,一、染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型及其產(chǎn)生機制,一缺失DELETION,DEL染色體臂部分丟失,,INTERNALDELETION,TERMINALDELETION,原因同源染色體在不同部位斷裂后，斷片互換重接，造成一條染色體某節(jié)段重復(fù)，另一條染色體該節(jié)段缺失。不等交換。,二重復(fù)DUPLICATION,DUP同一染色體的某一節(jié)段有兩份或兩份以上。,臂內(nèi)倒位（PARACENTRICINVERSION）兩處斷裂在同一臂內(nèi)臂間倒位（PERICENTRICINVERSION）兩處斷裂分別在長、短臂,三倒位INVERSION,INV染色體上中間某段斷裂后倒轉(zhuǎn)180度后重新連接。,臂內(nèi)倒位,臂間倒位,由于無遺傳物質(zhì)的丟失，表型一般無影響，故稱倒位攜帶者。但其配子在同源染色體配對時會形成倒位環(huán)，如發(fā)生交換，可形成有缺失或重復(fù)的配子。（片段短不育；長畸胎）,臂間倒位PERICENTRICINVERSION形成倒位環(huán),臂間倒位染色體在減數(shù)分裂中的行為倒位后減數(shù)分裂形成倒位環(huán),四易位TRANSLOCATION,T某條染色體斷下的節(jié)段連接到另一染色體上,插入易位單方易位僅有一條染色體的斷片接到另一染色體上,相互易位RECIPROCALTRANSLOCATION,RCP兩條染色體的斷片互換后重接，產(chǎn)生平衡易位攜帶者。只有基因位置的改變，無數(shù)量的增減，表型可正常，但子女可出現(xiàn)部分三體型或單體型。,相互易位所致四射體,羅伯遜易位ROBERTSONIANTRANSLOCATION,ROB；著絲粒融合兩條近端著絲粒染色體（D組和G組）均在著絲粒處斷裂，然后二者的長臂在著絲粒處相接，形成45條染色體的平衡易位攜帶者。圖12,整臂易位近端著絲粒染色體與非近端著絲粒染色體之間，或非近端著絲粒染色體之間發(fā)生整個臂的交換。復(fù)雜易位涉及3條或3條以上染色體的易位易位攜帶者（需具體分析生育風(fēng)險）,五插入INSERTION,INS易位的一種特殊形式。一條染色體片段插入到另一染色體中,正位插入插入節(jié)段的順序與染色體區(qū)帶編號方向一致倒位插入插入節(jié)段的順序與染色體區(qū)帶編號方向相反,六環(huán)狀染色體RINGCHROMOSOME,R同一染色體兩臂斷裂后相接。,七雙著絲粒染色體DICENTRICCHROMOSOME,DIC兩條染色體斷裂后，含著絲粒的節(jié)段相接。,,兩個著絲粒可能分別向兩極牽引，形成染色體橋。,八等臂染色體（ISOCHROMOSOME，I）染色體的兩臂在形態(tài)和遺傳上均相同。見于同源染色體間發(fā)生整臂易位或細(xì)胞分裂時染色體著絲粒處發(fā)生橫裂。,,,,,,1染色體數(shù)目畸變的核型描述染色體總數(shù)，性染色體組成，染色體數(shù)目增減異常47，XY，2147，XXY,二、人類染色體畸變核型的描述方法,①染色體總數(shù)②性染色體組成③染色體畸變情況,2繁式寫明重排染色體號，斷裂位點的區(qū)帶號，完整描述重排染色體區(qū)帶組成46，XX，DEL1PTER→Q2146，XY，T252PTER→2Q215Q31→5QTER5PTER→5Q312Q21→2QTER,2染色體結(jié)構(gòu)畸變的核型描述,1簡式染色體總數(shù)，性染色體組成，染色體結(jié)構(gòu)畸變異常，括號表示染色體重排方式只寫明重排染色體號，斷裂位點的區(qū)帶號46，XX，DEL1Q2146，XY，T25Q21Q31,第四節(jié)染色體病及其分類,涉及較多基因，大部分流產(chǎn)或死產(chǎn)；患者多發(fā)畸形，生長發(fā)育遲緩，智力低下，有的還有特異的皮膚紋理改變性染色體異常，還將出現(xiàn)內(nèi)、外生殖器異常或畸形，如性腺發(fā)育不良、第二性征不發(fā)育、外生殖器畸形（尿道下裂、陰蒂肥大）、男子女性乳房等絕大多數(shù)患者的雙親均正常，少數(shù)雙親之一為染色體異常攜帶者,染色體病的一般臨床特征,常染色體病,男女均可發(fā)病發(fā)育遲緩肌張力低下智力低下，缺少抽象思維特殊呆滯面容；伸舌樣癡呆特殊皮紋先天性心臟病約50房室聯(lián)合通道、室缺常無生殖能力30歲腦組織ALZHEIMER樣改變，易患白血病，免疫缺陷短壽10歲（7585），840歲,一、先天愚型DOWN’S綜合征,1臨床表現(xiàn),游離型標(biāo)準(zhǔn)型約925；47,XXXY,21；95由于卵子發(fā)生的減數(shù)分裂中，21號染色體不分離，形成了含2條21號染色體的卵細(xì)胞,2遺傳分型,易位型約5；21號染色體不獨立存在，而是以易位染色體形式存在。多見D/G及G/G易位，如46,XXXY,14,T14Q21Q,嵌合型約25；46,XXXY/47,XXXY,21,男女13；發(fā)育遲緩肌張力↑重度智力低下；顏面畸形小眼,眼距寬耳低位,耳廓畸形小頜等手握拳3、4指貼掌心；搖椅形足底；先心（如室缺）；羊水過多壽命短，平均70天；1歲（510）,二、18三體綜合征（EDWARD綜合征）,95自然流產(chǎn)孕10周出生發(fā)病率1/35008000,臨床表現(xiàn),83自然流產(chǎn)孕10周出生；發(fā)病率1/50007600顏面畸形小眼或無眼，眼距寬；唇裂或腭裂多指、趾，足內(nèi)翻；通貫手，手指彎曲，握拳似18三體先心（室缺）；單臍動脈；腹股溝疝或臍疝5壽命6個月,三、13三體綜合征PATAU綜合征,頭皮受損,手指彎曲,隱睪,搖椅足,足跟后突，足掌中凸,四、5P綜合征,生長發(fā)育遲緩小頭滿月臉下頜小、后縮耳低位眼距寬等,,1/5萬,,,性染色體病,一、性染色體數(shù)目畸變引起的疾病,發(fā)生機制配子發(fā)生中，X染色體不分離,1、先天性睪丸發(fā)育不全KLINEFELTER綜合征,發(fā)生率1/5001000男性新生兒,臨床表現(xiàn)身材瘦長，睪丸小，第二性征發(fā)育不全，不育,核型8090為47,XXY；1015為嵌合型46,XY/47,XXY或46,XY/48,XXXY。少數(shù)為48,XXXY、49,XXXXY及48,XXYY,2、先天性卵巢發(fā)育不全TURNER綜合征,99流產(chǎn)；活嬰中的1/25005000,臨床表現(xiàn)矮小，第二性征發(fā)育不良，原發(fā)閉經(jīng)，不孕，面容呆板，蹼頸，肘外翻,核型55為45,X；少數(shù)為45,X/46,XX,發(fā)生機制配子發(fā)生中，性染色體不分離形成O型配子；75發(fā)生于父方,TURNERSYNDROME,發(fā)病率為1/900,3、XYY綜合征超雄,身材高大，性格暴躁，有攻擊性,女性精神病患者中占為4/1000,4、X三體綜合征超雌,發(fā)病率為1/1000女性新生兒,常身材高大，少數(shù)不育，智力稍低（70學(xué)習(xí)教育障礙）,5脆性X染色體綜合征,1/1000的男性帶有致病基因，20％不發(fā)病，實際發(fā)病率1/1250～1/13501/3的女性雜合子為輕度智力低下，出現(xiàn)率約1/2000僅次于先天愚形的智力低下性疾病臨床表現(xiàn)智力低下、長臉、方額、頭大、耳大、下頜大而突出、嘴大唇厚、巨大睪丸、語言發(fā)音障礙、性情孤僻,基因組?。ㄗ詫W(xué)）,AMJHUMGENET2009JUN84680713EPUB2009MAY21COPYNUMBERMUTATIONSONCHROMOSOME17Q242Q243INCONGENITALGENERALIZEDHYPERTRICHOSISTERMINALISWITHORWITHOUTGINGIVALHYPERPLASIASUNM,LIN,DONGW,CHENZ,LIUQ,XUY,HEG,SHIY,LIX,HAOJ,LUOY,SHANGD,LVD,MAF,ZHANGD,HUAR,LUC,WENY,CAOL,IRVINEAD,MCLEANWH,DONGQ,WANGMR,YUJ,HEL,LOWH,ZHANGX,小結(jié),核型分析染色體畸變類型及機制染色體病主要原因及臨床表現(xiàn),高齡孕婦與21三體風(fēng)險（％）,,30歲時，風(fēng)險率1/10001/1500,,精子形成過程中染色體的正常分離,卵子形成過程中染色體的不分離導(dǎo)致三體型的形成,,,45,XX,ROB13,14,,