醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)11章腫瘤遺傳

1、學(xué)習(xí)要求掌握:標(biāo)記染色體、原癌基因、癌基因、抗癌基因 原癌基因的激活方式和機(jī)理。熟悉:腫瘤發(fā)生的遺傳因素。 細(xì)胞癌基因分類。了解:腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說。 腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說。 多步驟遺傳損傷學(xué)說。,第十一章 腫瘤遺傳學(xué),概述,腫瘤遺傳學(xué)-研究腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系的學(xué)科。 腫瘤(tumor)泛指生長失控細(xì)胞群形成的贅生物。 腫瘤細(xì)胞是積累了不同突變增殖失控的細(xì)

2、胞群。 腫瘤有明顯種族差異；不同種族好發(fā)腫瘤不同。 鼻咽癌發(fā)病率中國人:馬來人:印度人13.3:3:0.4。 松果體瘤日本人發(fā)病率比其他民族高12倍。,腫瘤發(fā)生的種族差異不因民族混居或生活習(xí)慣、社 會環(huán)境改變而消失，說明遺傳對腫瘤發(fā)生重要性。,惡性腫瘤(癌；Ca)一般都有遺傳物質(zhì)的突變。 腫瘤的始動(dòng)和發(fā)展涉及的遺傳物質(zhì)的改變主要 有染色體和基因兩方面。 腫瘤細(xì)胞由永

3、生性，分化差的細(xì)胞組成，一般有良性、惡性之分。 惡性腫瘤幾乎涉及所有類型的細(xì)胞、組織及器 官系統(tǒng)，約85%為癌，起源于上皮組織；2%為肉瘤，來源于間葉組織；5%為淋巴瘤，來源于免疫 系統(tǒng)；3%為白血病，來源于骨髓造血細(xì)胞。,第一節(jié) 染色體畸變與腫瘤,,,一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體畸變 (一)腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn) 腫瘤多是具有染色體畸變的缺陷細(xì)胞。

4、 有染色體畸變的缺陷細(xì)胞易演變成腫瘤。,由一個(gè)細(xì)胞分裂而來的細(xì)胞群稱克隆。 同一腫瘤的惡性細(xì)胞群起源于一個(gè)突變細(xì)胞。 環(huán)境影響，細(xì)胞演化、變異成不同核型細(xì)胞系。 腫瘤細(xì)胞群是一個(gè)突變細(xì)胞克隆化發(fā)展的結(jié)果。,在腫瘤發(fā)展演變過程中，有的細(xì)胞被逐漸淘汰， 有的細(xì)胞則逐漸形成了增殖優(yōu)勢細(xì)胞群(干系)。,惡性腫瘤細(xì)胞群在選擇和演變過程中,逐漸占據(jù) 主導(dǎo)地位(數(shù)量最多)的細(xì)胞(群)系

5、稱干系。 干系之外的細(xì)胞系稱旁系。 干系細(xì)胞的染色體數(shù)稱眾數(shù)。,腫瘤在演變過程中，干系和旁系可相互轉(zhuǎn)化。 有的腫瘤無明顯干系，有的2或2個(gè)以上干系。,(二)腫瘤細(xì)胞的染色體畸變 1、腫瘤細(xì)胞染色體數(shù)目的畸變 腫瘤細(xì)胞多是非整倍性的改變。 如； 超二倍體、亞二倍體、假二倍體、 亞三倍體、超三倍體

6、 亞四倍體、超四倍體 等。,,,腫瘤染色體數(shù)目畸變,實(shí)體瘤(良性)多在三倍體范圍內(nèi)變化。 腫瘤染色體數(shù)目增減并不是完全隨機(jī)改變。 常見8、9、12、21增多和7、22、Y減少。 染色體非整倍體改變是腫瘤的主要標(biāo)記之一。 腫瘤的惡性程度、發(fā)展速度、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、復(fù)發(fā)率 與非整倍體細(xì)胞占的比例呈正相關(guān)。,2、腫瘤染色體結(jié)構(gòu)的畸變

7、 在56種人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)3152種染色體結(jié)構(gòu)異常。 缺失、易位、倒位、重復(fù)、環(huán)狀、雙著絲粒 等。 不同類型的腫瘤細(xì)胞常有不同的染色體結(jié)構(gòu)異常 稱腫瘤標(biāo)記性染色體。 標(biāo)記染色體可分為特異性和非特異性兩類。 經(jīng)常出現(xiàn)在同一類腫瘤細(xì)胞內(nèi)，對該腫瘤具有代 表性的標(biāo)記染色體稱特異性標(biāo)記染色體。,,,雙微體,雙著絲粒,,無著絲粒片段,腫瘤染色體的結(jié)構(gòu)畸變,二、Ph1標(biāo)記性染色體

8、 (參P139),約95%以上CML患者的染色體易位發(fā)生在9和22 之間，少數(shù)發(fā)生在22和其它染色體之間。,1960年在慢性粒細(xì)胞白血病(CML)患者細(xì)胞 發(fā)現(xiàn)一個(gè)比22號還小的近端著絲粒染色體。 是22和9染色體間相互易位后，形成一條衍生 小染色體，稱費(fèi)城1號(Ph1) 。 兩染色體的斷裂點(diǎn)分別在9q34和22q11 。 （22P

9、ter→cen→q11::9q34→qter) Ph1 是診斷 (CML)的特異性標(biāo)記染色體。,CML核型(Ph1),19 20 21 22 X Y,46,(9;22),t(9q34;22q11),9,22,,,6 7 8 9 10 11 12,13

10、 14 15 16 17 18,ph1,9q34,22q11,9/22,22,46,t(9;22)(9pter?9q34::22q11?22qter),(22pter?22q11::9q34?9qter),CML的特異標(biāo)記染色體Ph1,,9q34的C-abl與22q11的bcr(酪氨酸激酶基因)易位后 在22上形成融合基因“abl/bcr

11、”，生產(chǎn)210kD多肽。,Ph1染色體致病的分子機(jī)制,雜合多肽酪氨酸激酶活性↑, 增強(qiáng)了C-abl基因轉(zhuǎn) 錄功能,致abl產(chǎn)物增多，血細(xì)胞分裂加快→癌變。,原癌基因,(酪氨酸激酶基因),,,,,,9q,22q,C-bcr基因,C-abl基因,,,C-abl酪氨酸激酶基因,C-bcr原癌基因,融合基因,22q11,9q34,斷裂點(diǎn),,,部分腫瘤常見的非隨機(jī)特異性標(biāo)記結(jié)構(gòu)異常染色體,,慢性髓細(xì)胞白血病 t(9;22)

12、急性早幼粒細(xì)胞白血病 t(15;7) 前列腺癌 del(10q-)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 del(13)(q14-)惡性淋巴瘤(Burkitt) t(8;14)(q24;q23)/ t(8;22)(q24;q11)軟組織肉瘤 t(12;22)(q13;q12)腎母細(xì)胞瘤(Wilms) d

13、el(11)(p13-14)小細(xì)胞肺癌 del(3)(p14q23)肺腺癌 del(6)(q23qter)胃癌 del(7)(p15;q22)/t(1;3)(p11;q11)卵巢乳頭狀腺癌 t(3;8),,染色體結(jié)構(gòu)畸變易導(dǎo)致多種細(xì)胞癌變。 如；Bloom綜合征(AR)患者染色體斷裂、重排將 易患白血病

14、； Fanconi貧血(先天性全血細(xì)胞減少癥, AR)染色 體自發(fā)斷裂后可導(dǎo)致鱗狀上皮瘤或白血??； 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤-13q14-； 腦膜瘤------22q-或-22； 黑色素瘤-----+7/+22 等。,第二節(jié) 癌基因(oncogene；onc),能引發(fā)細(xì)胞癌變的DNA序列片段稱癌基因。 首報(bào)Rous病毒(RNA病毒)基因組中。,調(diào)節(jié)啟 動(dòng)轉(zhuǎn)錄,病毒核 心蛋白

15、,逆轉(zhuǎn)錄酶 和整合酶,病毒外 殼蛋白,酪氨酸 激酶,長末端重復(fù) 序 列,正常病毒基因,癌基因,,,,,,,雞肉瘤病毒(RSV)基因組結(jié)構(gòu)圖,一、癌基因、原癌基因及其功能,,,病毒基因組中能致細(xì)胞癌變的核苷酸序列稱 病毒癌基因(V-oncogene；V-onc)。,脊椎動(dòng)物及人正常細(xì)胞內(nèi)與V-onc相似的同源 DNA序列稱原癌基因(proto-oncogne)。 原癌基

16、因在胚胎發(fā)育階段是細(xì)胞生長、繁殖、 發(fā)育、分化的必須基因。 發(fā)育成熟后原癌基因多處于無或低活性狀態(tài)。,原癌基因被異常激活致細(xì)胞癌變時(shí)稱細(xì)胞癌 基因(C-oncogne； C-onc )。,通用名： 病毒癌基因: V-onc； 細(xì)胞癌基因: C-onc 。 具體名： 病毒學(xué)名縮寫，用3

17、個(gè)斜體小寫字母。 如；雞Rous肉瘤病毒的癌基因；縮寫src 。 其產(chǎn)物蛋白第一個(gè)字母用大寫字母表示； 如; src 基因的產(chǎn)物蛋白—Src 。,癌基因的命名原則,雞肉瘤病毒,,原癌基因特點(diǎn)： ①廣泛存在(800余種)基因組中。 ②基因的堿基序列高度保守, ③基因的作用經(jīng)表達(dá)的產(chǎn)物體現(xiàn)。 ④調(diào)控正常細(xì)胞的生長、分化起重要 作用,是細(xì)胞必需

18、基因。 ⑤原癌基因→異常激活→癌基因,二、原癌基因的分類 (書141-142)　　 依基因產(chǎn)物的功能和生化特性分5類：,1、生長因子類 生長因子是細(xì)胞分泌的多肽，作為外源信號 促進(jìn)靶細(xì)胞分裂。 生長因子不斷分泌，靶細(xì)胞就不斷分裂。 如；sis、int2、hst基因產(chǎn)物是類生長因子， 能與靶細(xì)胞生長因子受體結(jié)合，

19、促細(xì)胞增殖。 異常激活↑→產(chǎn)物增多↑→無限增殖。,2、生長因子受體類 生長因子與酪氨酸激酶受體結(jié)合，促細(xì)胞分裂。 一些癌基因產(chǎn)物即為類生長因子受體(酪氨酸激 酶活性)。 異常表達(dá)時(shí)，會自發(fā)激活酪氨酸激酶活性，不 斷的給細(xì)胞傳遞分裂信號致靶細(xì)胞無限增殖。,原癌基因家族成員： erbB、fms、kit、met、ert、ro

20、s、trk 。 如erbB; (鳥類溶血病毒癌基因，其產(chǎn)物類似 生長因子受體--成纖維肉瘤)。,3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子(信號傳遞因子)類 基因產(chǎn)物多是蛋白質(zhì)激酶(酪氨酸激酶、絲氨酸 /蘇氨酸激酶)，是級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成部分， 可把ATP的磷酸基轉(zhuǎn)到其它氨基酸上(磷酸化作用), 引發(fā)系列信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(腺苷酸環(huán)化酶; ATP→cAMP

21、) 改變，原癌基因→癌基因→細(xì)胞無限分裂。 與膜受體相關(guān)：src、abl、ros、yes、 fes、 ras 癌基因。 與胞質(zhì)受體相關(guān)：有mos、raf 和pim 癌基因。,4、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(核內(nèi)癌基因)類,產(chǎn)物是核蛋白(DNA結(jié)合蛋白),促目的基因轉(zhuǎn)錄。 癌基因產(chǎn)物與目的基因結(jié)合，把細(xì)胞外信號轉(zhuǎn) 換為調(diào)節(jié)基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄的效應(yīng)，稱轉(zhuǎn)錄因子(

22、AP)。 家族成員：erbA、ets、fos、jun、myc 等。 如；C-fos和C-jun合成轉(zhuǎn)錄因子-1 ，促進(jìn)多種 目的基因表達(dá)，最終促進(jìn)細(xì)胞分裂。 在造血系統(tǒng)，具轉(zhuǎn)錄因子功能的原癌基因常因 染色體易位被激活(ph1)→細(xì)胞癌變。,5、細(xì)胞凋亡調(diào)控因子 個(gè)體發(fā)育胚胎和正常組織，細(xì)胞增殖與死亡 (凋亡)受機(jī)體的精密調(diào)控，維持動(dòng)態(tài)平衡。

23、凋亡是機(jī)體維持細(xì)胞平衡最重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。 研究發(fā)現(xiàn)；不受凋亡調(diào)節(jié)的細(xì)胞易獲得無限 增殖能力并形成腫瘤。 發(fā)現(xiàn)唯一與細(xì)胞凋亡有關(guān)的癌基因-C-bcl-2。 bcl-2異常高表達(dá)，B淋巴細(xì)胞凋亡程序破壞， →B淋巴細(xì)胞瘤。,三、原癌基因的激活機(jī)制,1、突變,如；ras家族的不同成員均編碼P21蛋白(信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)因子；G蛋白激酶，GTP→GDP)。 C-H-ra

24、s基因點(diǎn)突變→膀胱癌； C-K-ras基因點(diǎn)突變→肺腺癌30%及結(jié)腸癌50%。 C-N-ras基因點(diǎn)突變→急粒25%等。,原癌基因突變(置換、缺失、插入)→癌基因。,致癌的機(jī)理； 點(diǎn)突變致P21蛋白氨基酸類型改變， 空間構(gòu)型改變，GTP→GDP過程失活，GTP始終維持 激活狀態(tài)，不斷傳遞分裂信號→細(xì)胞過度增殖。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，15%~20%腫瘤患者有一個(gè)r

25、as基因突變； 30%的肺腺癌、 50%的結(jié)腸癌、 90%的胰腺癌中有K-ras的突變。 急粒及骨髓異常增生綜合征25%有N-ras突變。 多數(shù)甲狀腺癌H-ras 、K-ras、N-ras 3種突變。 突變結(jié)果是ras具信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能產(chǎn)物(Ras)

26、增高。,2、基因擴(kuò)增,如;腫瘤細(xì)胞C-myc基因可擴(kuò)增數(shù)十-數(shù)百倍?！　?N-myc基因擴(kuò)增導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞瘤。,原癌基因的拷貝數(shù)增多(擴(kuò)增)，致產(chǎn)物增多。,原癌基因擴(kuò)增→基因產(chǎn)物過量表達(dá)。 胚胎神經(jīng)組織的發(fā)生腫瘤細(xì)胞內(nèi)可見基因擴(kuò)增后, 在分裂期形成的均質(zhì)染色區(qū)(HSR)和雙微體(DMs)。,,,,,,3、染色體易位 染色體易位導(dǎo)致原癌基因的異常激活或 基因重排→融合基因，產(chǎn)生異常的蛋

27、白質(zhì) 使細(xì)胞惡變→無限增殖。 (1) 啟動(dòng)子插入→原癌基因異常激活 (2) 基因融合→異常活性的雜合蛋白,(1)啟動(dòng)子的插入,如：C-myc由8號染色體易位到14號免疫球蛋 白重鏈基因(IgH)附近。,易位致原癌基因內(nèi)或附近插入強(qiáng)大啟動(dòng)子， 或原癌基因插入到強(qiáng)大啟動(dòng)子附近。 原癌基因被異常激活，高度表達(dá)致產(chǎn)物增多。,免疫球蛋白基因功能活躍，有一

28、非常強(qiáng)大的 啟動(dòng)子，致易位來的C-myc 轉(zhuǎn)錄活性明顯提高， 產(chǎn)物增多，淋巴細(xì)胞惡變?yōu)锽urkitt's淋巴瘤。,75％的Burkitt淋巴瘤14q＋染色體,46,t(8;14)(q24;q32),,,,,(2) 融合基因 9和22染色體之間 易位，組成一異常的 融合基因abl-bcr。 融合基因→210KD 異常蛋白致正常粒細(xì)胞

29、 惡變→慢粒白血病。,9,22,,原癌基因的激活機(jī)制,原癌基因,,,DNA,,細(xì)胞增殖 精確調(diào)控,,增殖平衡,,正常生長分化凋亡,,,,異常激活,突變,易位,擴(kuò)增,,,,癌基因,,細(xì)胞過度增殖,,腫瘤,易位 (癌基因；啟動(dòng)子),第三節(jié) 腫瘤抑制基因(抗、抑癌基因),抗癌基因丟失或突變，細(xì)胞癌變, 因此抗癌 基因也稱隱性癌基因。如RB、P53等。,左圖：無p53的myc和ras基

30、因表達(dá)物增多 右圖：有p53的myc和ras基因表達(dá)物極少,抑制細(xì)胞增殖和腫瘤形成的基因。,無p53時(shí),有p53時(shí),抗癌基因p53對myc和ras基因表達(dá)的影響,一、抗癌基因的發(fā)現(xiàn)(略） 二、部分重要的抗癌基因 1、p53基因,鑒定和分離的第一個(gè)抗癌基因。 基因定位：17p13.1，長20kb。 產(chǎn)物分子量：393aa；53×103蛋白，故稱P53。 功能：P53蛋白是轉(zhuǎn)錄因子，

31、參與細(xì)胞周期調(diào)控。,P53主要執(zhí)行DNA損傷“檢查點(diǎn)”功能，DNA損傷時(shí), P53蛋白水平迅速升高，并激活其下游一系列與細(xì) 胞周期運(yùn)行有關(guān)的基因，抑制細(xì)胞分裂，使細(xì)胞停 滯在G1期(G1→//→S)，執(zhí)行DNA修復(fù)。 若修復(fù)失敗，則通過激活與細(xì)胞凋亡有關(guān)的基因 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，避免細(xì)胞癌變而起到抗癌作用。 突變(丟失或失活)的P53基因則有致癌作用。

32、 結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等均有P53的突變。 約50%左右人類惡性腫瘤中存在著P53基因變異， 占第一位。,P53基因功能失活的機(jī)制： ①P53基因突變：P53缺失，抑制分裂功能喪失。 ②MDM2癌基因的負(fù)調(diào)控： P53蛋白→促M(fèi)DM2基因表達(dá)→MDM2蛋白合成 →MDM2蛋白-P53蛋白復(fù)合物→P53蛋白失活。

33、 MDM2蛋白有催化P53蛋白降解的作用。 ③癌蛋白與P53蛋白的拮抗作用： 研究發(fā)現(xiàn)；SV40大T抗原、腺病毒E1B轉(zhuǎn)化蛋白、 人乳頭瘤病毒E6蛋白等致癌蛋白均可與P53蛋白結(jié) 合，抑制其抗癌功能并促P53蛋白降解。,2、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（RB基因） 基因定位：13q14.1 基因長度：27個(gè)外顯子； 105Kb 分 子 量

34、：105×103~110×103；含928AA。 RB蛋白是核內(nèi)磷蛋白(P105),腫瘤細(xì)胞缺乏。 RB基因功能： RB蛋白是周期調(diào)節(jié)因子，未磷酸化或低磷酸 化時(shí)與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合，阻止細(xì)胞G1→//→S。 當(dāng)有絲分裂源刺激活化CDK后，CDK使RB蛋白磷 酸化，E2F與RB蛋白解離，E2F復(fù)活，細(xì)胞G1→S。,抗基因及產(chǎn)物(書p

35、147-150)基因 定 位 失活或丟失發(fā)生的腫瘤 Rb 13q14 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、 小細(xì)胞肺癌、乳腺癌 等. WT1 11p13 兒童腎細(xì)胞瘤、肺癌 等. P53 17p13.1 多種腫瘤 NF1 17q11.2 神經(jīng)纖維瘤、肉瘤、膠質(zhì)瘤 P21 6p21.1 多種腫瘤 A

36、PC 5q21 家族性腺瘤息肉 DCC 5q21-22 家族性腺瘤息肉,,,,第四節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說 (P153),一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源學(xué)說,“單克隆學(xué)說”認(rèn)為：同一腫瘤的惡性細(xì)胞群 起源于一個(gè)突變細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞群是一個(gè)突變細(xì)胞克隆化發(fā)展的結(jié)果。 因環(huán)境影響，細(xì)胞不斷發(fā)生變異，進(jìn)而演化成 不同核型細(xì)胞系。,★腫瘤組織起源于單個(gè)突變細(xì)胞(單克

37、隆)。 ★瘤細(xì)胞群的細(xì)胞經(jīng)常處于選擇和變異之中。★瘤細(xì)胞群通過淘汰和保留，可逐漸演變出占 主導(dǎo)地位的干系細(xì)胞群。,二、癌基因理論 癌基因的發(fā)現(xiàn)是腫瘤研究的重大突破。 癌基因理論認(rèn)為； 癌細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展與體細(xì)胞積累的各種遺傳 物質(zhì)的突變相關(guān)。 原癌基因→異常激活→癌基因； 癌基因在表達(dá)時(shí)間

38、、部位、產(chǎn)物數(shù)量及產(chǎn)物的 結(jié)構(gòu)和功能方面都發(fā)生了異常。 原癌基因→癌基因→細(xì)胞無限增殖→癌變。,三、腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(Knudson;努森)　　 努森 “二次突變學(xué)說” 主要論點(diǎn)：　　 正常細(xì)胞→癌細(xì)胞，須經(jīng)2或2次以上突變。　　 第一次突變；在生殖細(xì)胞或父母遺傳而來， 也可發(fā)生在體細(xì)胞。　　 第二次突變；均發(fā)生在體細(xì)胞。

39、 依突變時(shí)間的不同；惡性腫瘤可分為遺傳型和 非遺傳型，它們有各自臨床特點(diǎn)。,二次突變假說,,,生殖 細(xì)胞,體細(xì)胞,第1次突變,第1次突變,第2次突變,遺傳性腫瘤,非遺傳性腫瘤,惡性腫瘤都是基因突變(染色體畸變)的結(jié)果， 一些惡性腫瘤常遵循孟德爾規(guī)律遺傳。,較為常見的遺傳性惡性腫瘤有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤等。 如；RB臨床有遺傳型和散發(fā)型。

40、,,RB遺傳型腫瘤特點(diǎn)； 突變在配子和體細(xì)胞；早發(fā)，多雙眼。 RB散發(fā)型腫瘤特點(diǎn)； 突變2次均在體細(xì)胞；晚發(fā)，多單眼。,RB的2種類型,遺傳型 非遺傳型,,,,,,四、腫瘤發(fā)生的染色體理論(Boveri;博韋里) 博韋里認(rèn)為；染色體畸變是引發(fā)正常

41、細(xì)胞→ 癌細(xì)胞的主要原因。 腫瘤細(xì)胞多是非整倍性的改變。如超二倍體、 亞二倍體、假二倍體、亞三倍體、亞四倍體等。 腫瘤細(xì)胞染色體結(jié)構(gòu)異常亦常見；缺失、易位、 倒位、重復(fù)、環(huán)狀、雙著絲粒等。 不同類型腫瘤細(xì)胞常有不同染色體結(jié)構(gòu)異常。 染色體漸進(jìn)累積的畸變可能對腫瘤克隆的演進(jìn) 起促進(jìn)作用？,五、腫瘤發(fā)生的多步驟損傷學(xué)說,正常

42、細(xì)胞需多步驟變化才能發(fā)展演變成癌細(xì)胞。 多數(shù)腫瘤發(fā)生與原癌基因異常激活或抗癌基因 的丟失或突變失活有關(guān)。 是多種癌相關(guān)基因間共同作用結(jié)果。,如；用C-ras癌基因轉(zhuǎn)染大白鼠胚胎成纖維細(xì)胞 →細(xì)胞過量增殖，不癌變。 用ras + myc共同轉(zhuǎn)染成纖維細(xì)胞→癌變。 說明細(xì)胞癌變至少需兩種癌基因的聯(lián)合作用。,多步驟假說

43、認(rèn)為，細(xì)胞癌變需要多個(gè)癌相關(guān) 基因的協(xié)同作用下，經(jīng)多階段的演變。 惡性腫瘤的起始階段，原癌基因激活的方式 主要是病毒的插入和點(diǎn)突變。 當(dāng)發(fā)生染色體重排、基因重組和基因擴(kuò)增時(shí)，則意味著腫瘤進(jìn)入惡性演進(jìn)階段。,多步驟致癌學(xué)說的基本觀點(diǎn)； 不同腫瘤發(fā)生的癌基因活化途徑不同；,一是轉(zhuǎn)錄水平的改變(量變) 主要是強(qiáng)啟動(dòng)子插入和基因擴(kuò)增激活方式。 癌基因活性增高，產(chǎn)物過量→細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。 原癌基因激活后

44、，只有基因產(chǎn)物數(shù)量變化而 沒有基因產(chǎn)物質(zhì)量的改變。,二是轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的功能改變(質(zhì)變) 主要是點(diǎn)突變和基因重組激活方式。 生產(chǎn)結(jié)構(gòu)異常的致癌蛋白→細(xì)胞惡性增殖。 原癌基因激活后，涉及基因產(chǎn)物的質(zhì)變。,結(jié)腸直腸腫瘤—癌變模式圖,結(jié)腸或直腸腺瘤經(jīng)一系列連續(xù)遺傳改變→癌變 【12的癌基因(Ras)激活和5、17、18抗癌基因(APC、 DCC、P53)的丟失】,,染色體,改變方式,基因作用,抗癌基因,,,原癌

45、基因,,,,,DNA 甲基化,結(jié)直腸腺瘤發(fā)生癌變的多步過程圖解,,,12p,,APC 突變失活,,5q,,DCC 突變失活,,P53 突變失活,,ras 突變激活,,17p,,18,,DNA,正常基因被抑制,腫瘤的形成是同一細(xì)胞多次突變的累積，病變 的細(xì)胞逐漸演變最終導(dǎo)致癌變。,基因突變→增生→癌前病變(瘤)→突變→癌,細(xì)胞突變→腸息肉(良性)→突變→結(jié)、直腸癌 細(xì)胞突

46、變→基底細(xì)胞瘤(良)→突變→黑色素瘤 細(xì)胞突變→神經(jīng)纖維瘤(良)→突變→纖維肉瘤、 鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)纖維肉瘤 等。,人類腫瘤發(fā)生的多種遺傳損傷,,,,腫瘤 顯 性 隱 性,乳腺癌 neu、myc RB1、11P-、3P-結(jié)腸癌

47、 K-ras FAP、P53、DCC肺癌 myc、c-myc P53、RB1、3P21星狀細(xì)胞瘤 erbB1、gli P53、11、13、22 myc、neu、N-myc 染色體畸變 ras、sis、TGFα神經(jīng)母細(xì)胞瘤

48、 N-myc、N-ras 1P36.1,,癌發(fā)生多是癌基因、抗癌基因及染色體畸變聯(lián)合作用,第五節(jié) 遺傳性惡性腫瘤,一、AD遺傳的惡性腫瘤綜合征,罕見（1/15000），AD,1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma；RB),早期經(jīng)瞳孔可見黃白色反光稱“貓眼”，后期結(jié)膜充血。,遺傳性RB；占20-25% 非遺傳性RB；占75-80%,RB臨床表現(xiàn)： （參書P150）,2歲前發(fā)病的占70%；

49、 多雙側(cè),2歲后發(fā)病的占75-80%； 常單側(cè),視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,RB基因：13q14.1； rb∥rb 或-∥-發(fā)?。?雜合子(RB∥rb或RB∥-)不發(fā)病。蛋白質(zhì)： 105kD，核內(nèi)磷蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。 RB蛋白低磷酸化時(shí)抑制細(xì)胞增殖；

50、 磷酸化高時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增殖。,2、腎母細(xì)胞瘤(Wilms瘤; WT）,嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀腫塊。發(fā)病率為1/10000；占嬰兒腫瘤的8%，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲前，90%發(fā)生在20歲前。 分遺傳型和非遺傳型。 遺傳性 非遺傳性（散發(fā)型） AD遺傳 散發(fā) 雙側(cè) 單側(cè) 早發(fā) 晚發(fā) 3

51、8% 62%,,,,Wilms瘤患者del(11)(p13)，丟失抗癌基因(WT1)?；蚨ㄎ唬?WT1-11p13 Wilms瘤患者腫瘤組織為WT基因 純合缺失(11p-//11p-) 。 患者正常組織細(xì)胞為雜合子 (11p//11p-) , 符合二次突變論。,發(fā)現(xiàn)多個(gè)與該病相關(guān)的基因；WT2-11p15.5、 WT3-16q、WT4-17q1

52、2-21、WT5-7p14.1,,3、家族性腺瘤性息肉綜合征 以結(jié)腸、直腸息肉為特征；息肉100%癌變。 遺傳方式：AD 基因定位：5q22.2(抗癌基因；APC),,,,,,,息肉多出現(xiàn)于20歲前， 息肉屬癌前病變。 息肉→癌-平均39歲。 該病一變異型；息肉增 長緩慢→癌，平均55歲。,二、AR遺傳的惡性腫瘤綜合征,（1）布盧姆

53、(Bloom綜合征；BS) 遺傳方式：AR 基因定位：15q26.1 (BLM ）,猶太人多見；共報(bào)導(dǎo)200余例?；颊甙? 免疫缺 陷，對日光過敏，日照后面部皮膚出現(xiàn)蝴蝶紅斑。 患者易患白血病、淋巴肉瘤和其它惡性腫瘤。 自發(fā)姐妹染色體單體互換(SCE)率是正常人10倍。 主要因 DNA內(nèi)切酶缺陷所致。

54、 BLM有60余種致病突變。,Bloom綜合征,日照后面部蝴蝶紅斑,Bloom綜合征核型；SCE增高,交換致減數(shù)分裂時(shí)出現(xiàn)多數(shù)四射體,(2)Fanconi貧血(FA; 范康尼綜合征Ⅰ型；AR) 先天性再生不良性貧血； 全血細(xì)胞減少癥 再生障礙性貧血-先天畸形綜合征,基因定位：9P13(FANC ) 有13種基因突變型可能與發(fā)病相關(guān)； FAN

55、C- A、B、C-CI/CJ/CL/CM/CN等。 發(fā)病率: 1/35萬；雜合子頻率1/300。,病因：特異性核酸內(nèi)切酶功能低下。 染色體自發(fā)斷裂、重組、核內(nèi)復(fù)制率均↑。,拇指畸形,患者全血細(xì)胞減少，淋巴結(jié)萎縮，免疫缺陷，生長遲緩，肢體多發(fā)畸形。 貧血多發(fā)生在5-10歲，血小 板減少。

56、患白血病概率高于正常人20倍，易患惡性淋巴瘤。,★染色體自發(fā)斷裂率高，多單體斷裂、裂隙， 雙著絲粒、斷片、核內(nèi)復(fù)制也常見。 ★約10%患者→白血病。,（3)毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)癥(AT；AR遺傳）,基因定位：11q22-23發(fā) 病 率：1/4萬。,患者進(jìn)行性小腦共濟(jì) 失調(diào)，皮膚毛細(xì)血管擴(kuò) 張，嚴(yán)重免疫缺陷。 患惡性淋巴瘤和淋巴性白血病機(jī)率高1200倍。 患者對γ線敏感。 病因：缺乏

57、γ核酸內(nèi)切酶，切除修復(fù)功能缺陷。 γ線照射后，染色體SCE和斷裂率增加。,(4)著色性干皮病(Xp；A-G-7型；MIM278700～50）,遺傳方式：AR 基因定位：XPA-9q22.3; XPC-3q25 發(fā) 病 率：1/25萬；女略多于男。,病 因：DNA內(nèi)切酶缺陷。 損傷后的DNA不能修復(fù)，故日照后SCE增加。,出生到

58、青少年期均可發(fā)病。 皮膚對日光過敏，日照后皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫、 色素沉著、干燥、角化過度及萎縮等皮損。 易患基底細(xì)胞癌、鱗癌、惡性黑色素瘤等。,著色性干皮病(XP),皮膚日照后出現(xiàn)紅斑、水腫、色素沉著、干燥、角化過度及萎縮等。,第六節(jié) 腫瘤與環(huán)境,研究表明；處于不同環(huán)境的同一群體的不同個(gè)體， 患癌的風(fēng)險(xiǎn)不同。 如；感染乙肝病毒

59、的個(gè)體；肝癌的發(fā)生率高100倍； 乙肝高發(fā)地區(qū)肝癌的發(fā)生率明顯增高。 因飲食習(xí)慣不同，北美和東歐人群結(jié)腸癌患病率明 顯高于亞洲和非洲人群。 研究表明50%的癌癥發(fā)生與環(huán)境的三致因子有關(guān)。 環(huán)境因素；化學(xué)、生物和物理因素?！韭浴?從遺傳學(xué)觀點(diǎn)看人類惡性腫瘤,人類癌癥的發(fā)生從目前已知的資料可概括如下： 單基因遺傳的癌癥是罕見的；許多良性腫瘤是符

60、 合孟德爾遺傳。 如神經(jīng)纖維瘤、家族腺瘤性息肉、多發(fā)內(nèi)分泌 腫瘤綜合癥等；它們常惡變?yōu)榘?惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)會大小可能與受累細(xì)胞增殖能力 有關(guān)，分裂越頻繁的細(xì)胞就越易發(fā)生癌變。 如迅速更替的大腸上皮細(xì)胞，結(jié)腸癌必定出現(xiàn) 在良性的息肉之后，這可能不是巧合？,染色體畸變、原癌基因激活、抗癌基因失活等都證明與癌的發(fā)生有關(guān)。

61、 癌的家族聚集現(xiàn)象也說明癌的發(fā)生與遺傳有關(guān)。 雖然腫瘤發(fā)生演變與致癌或促癌因子、營養(yǎng)、激素、免疫狀態(tài)及遺傳因素均密切相關(guān)，但從正常細(xì)胞一旦惡變?yōu)榘┘?xì)胞后，只復(fù)制癌細(xì)胞，并具有浸潤和轉(zhuǎn)移的特性來說，癌變的本質(zhì)是遺傳物質(zhì)或遺傳信息的變化。 當(dāng)然，癌與引發(fā)遺傳物質(zhì)改變的環(huán)境因子也相關(guān)。 總之；癌的發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)，其發(fā)病機(jī)理有待于更多研究來闡明。,本章節(jié)重點(diǎn)回顧,腫瘤的家族聚集現(xiàn)象 遺傳性腫

62、瘤： 染色體異常與腫瘤： 數(shù)目異常、結(jié)構(gòu)異常、特異性標(biāo)記染色體 癌基因、原癌基因、抗癌基因的概念 原癌基因激活的途徑 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說,目前對特異性影響腫瘤轉(zhuǎn)移的基因改變所知甚少。 經(jīng)轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)證明，腫瘤轉(zhuǎn)移過程與兩類基因有關(guān)， 腫瘤轉(zhuǎn)移基因與腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。,對腫瘤轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用的稱腫瘤轉(zhuǎn)移基因； 對腫瘤轉(zhuǎn)移起抑制作用的稱腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因； 腫瘤轉(zhuǎn)移即取決于對轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用基因的激活，

63、 又取決于對轉(zhuǎn)移起抑制作用基因的失活。,四、腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因,腫瘤的轉(zhuǎn)移是多基因 協(xié)同作用的結(jié)果。,一、癌家族與家族性癌,1、癌家族(cancer family),不同類型惡性腫瘤發(fā)病率高的家族稱癌家族。,癌家族綜合癥,癌家族特點(diǎn)： ① 某類腫瘤的發(fā)病率較高(腺癌)； ② 多發(fā)性、原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)病率高(約20%)； ③ 發(fā)病年齡較早； ④ 多AD方式遺傳。,ⅠⅡⅢⅣⅤ,李姓-癌家族,,2、家

64、族性癌(familial carcinoma) 家族內(nèi)多個(gè)成員患同種惡性腫瘤的現(xiàn)象。,特 點(diǎn)： ① 多是常見腫瘤，乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等。 ② 患者一級親屬發(fā)病率高于一般人群3~5倍。 ③ 有多基因基礎(chǔ)。,家族性腺瘤性息肉綜合征,腫瘤不像單基因病那樣垂直傳遞，有癌家族史的 不一定都患癌。 有一定遺傳缺陷的個(gè)體易患某類腫瘤。 如：先天愚型易患急性粒細(xì)胞白血病； 無丙種球