右旋蘭索拉唑脈沖腸溶膠囊的研制.pdf

1、目的：右旋蘭索拉唑是傳統(tǒng)質(zhì)子泵抑制劑（PPI）類藥物蘭索拉唑的右旋異構(gòu)體，與其消旋體相比具有體內(nèi)保留時間長、消除速率快、療效顯著等優(yōu)點。臨床上主要用于與胃食管反流性疾病（GERD）相關(guān)的胃灼熱和糜爛性食管炎（EE）的治療。本研究旨在利用兩種不同pH敏感的尤特奇材料（Eudragit）進行腸溶包衣，制備兩種在腸內(nèi)不同部位釋放的微丸，從而研制出一種能夠延長體內(nèi)滯留時間且對 GERD患者胃灼熱癥狀療效顯著的右旋蘭索拉唑膠囊。
　　方法：

2、⑴右旋蘭索拉唑脈沖腸溶膠囊體外分析方法的建立和評價：通過查閱相關(guān)文獻，分別建立HPLC法測定右旋蘭索拉唑脈沖腸溶膠囊的含量方法學(xué)，HPLC法測定右旋蘭索拉唑脈沖腸溶膠囊的有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)和UV法測定右旋蘭索拉唑脈沖腸溶膠囊釋放度方法學(xué)，主要內(nèi)容包括檢測波長、色譜條件、系統(tǒng)適用性、專屬性、線性與范圍、回收率、精密度、重復(fù)性和穩(wěn)定性等，并進行三批制劑含量、有關(guān)物質(zhì)及釋放度考察。⑵右旋蘭索拉唑脈沖腸溶膠囊制備：通過流化床底噴包衣技術(shù)對空白微

3、晶纖維素微丸分別進行含藥層、隔離層和腸溶層包衣，制備兩種pH敏感的腸溶微丸，并按照一定比例裝膠囊，在各個包衣過程中以載藥率和釋放度為評價指標(biāo)，篩選最佳處方。在進行含藥層包衣時，采用HPMC為黏合劑，十二烷基硫酸鈉（SDS）為增溶劑，氫氧化鎂為酸堿調(diào)節(jié)劑，水為溶劑，設(shè)計三因素三水平的正交試驗表，以載藥率為考察指標(biāo)，篩選三種輔料的最佳配比；在進行隔離層包衣時，以歐巴代為隔離材料，水為溶劑，以釋放度為考察指標(biāo)，篩選最佳增重；在進行腸溶層包衣時

4、，在隔離微丸的基礎(chǔ)上分別采用不同型號的尤特奇材料制備腸溶微丸A和腸溶微丸B。制備腸溶微丸A時，以滑石粉為潤滑劑，檸檬酸三乙酯為增塑劑， Eudragit L30D-55為包衣材料，水為溶劑，考察最佳增重；制備腸溶微丸B時，以滑石粉為潤滑劑，以Eudragit S100和Eudragit L100為包衣材料，95％乙醇為溶劑，篩選增塑劑，并考察兩種材料的配比及最佳包衣增重，在整個包衣過程中，應(yīng)不斷摸索并確定最佳進風(fēng)溫度、進風(fēng)量、物料溫度、

5、霧化壓力、噴液速度等工藝參數(shù)。最后按照主藥含量設(shè)計不同比例裝膠囊，并確定最佳比例。⑶右旋蘭索拉唑脈沖腸溶膠囊的穩(wěn)定性考察：通過影響因素試驗及加速試驗，以外觀、含量和有關(guān)物質(zhì)測定及體外藥物釋放度為考察指標(biāo)，對按最優(yōu)處方制得的膠囊進行穩(wěn)定性試驗。其中影響因素試驗包括高溫試驗（60℃±2℃及40℃±2℃）、高濕度試驗（90%±5%及75%±5%）和強光照射試驗（4500Lx）；而加速試驗是將制劑置于溫度為40℃±2℃、相對濕度為75%±5%的

6、環(huán)境中6個月后考察其穩(wěn)定性。⑷右旋蘭索拉唑脈沖腸溶膠囊在Beagle犬體內(nèi)藥物動力學(xué)研究：以Beagle犬為試驗動物，建立了血樣處理方法和HPLC法測定血漿中右旋蘭索拉唑含量方法學(xué)，并進行評價。采用兩周期兩制劑交叉試驗設(shè)計，對Beagle犬空腹分別服用自制和市售膠囊，在設(shè)計時間點取后肢靜脈血，處理血漿樣品并分析，記錄并繪制兩種制劑的藥-時曲線。最后利用DAS軟件計算相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)，考察相對生物利用度，并進行生物等效性研究。
　　

7、結(jié)果：①建立了HPLC法測定右旋蘭索拉唑脈沖腸溶膠囊的含量和有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)以及UV法測定右旋蘭索拉唑脈沖腸溶膠囊釋放度方法學(xué)，經(jīng)方法學(xué)驗證后輔料和雜質(zhì)對主藥均無干擾。通過三種方法對三批制劑含量、有關(guān)物質(zhì)及釋放度進行考察，結(jié)果均滿足要求。②載藥層包衣液：MCC200g、右旋蘭索拉唑20g、HPMC3.5%、SDS1.0%（0.16g）、氫氧化鎂0.5%、溶劑為純化水，包6批。隔離層包衣液：含藥微丸200g、歐巴代、溶劑為純化水，包衣增

8、重15%。腸溶層A包衣液：隔離微丸200g、Eudragit L30D-55、增塑劑為檸檬酸三乙酯，溶劑為純化水，包衣增重40%。腸溶層B包衣液：隔離微丸200g、Eudragit S100、增塑劑為檸檬酸三乙酯，溶劑為95%乙醇，包衣增重55%。裝膠囊：計算腸溶微丸A與B的含量，將其按照主藥含量比25%:75%(A:B)裝于2號膠囊，含量為30mg/粒。③當(dāng)投料200g時，進風(fēng)溫度45-50℃，進風(fēng)量110-130m3·h-1，物料溫

9、度35-36℃，霧化壓力1.8-2.0kg·cm3，噴液速度15-20r·min-1。其中腸溶包衣時進風(fēng)溫度為42-45℃，物料溫度30-33℃，噴液速度5-8r·min-1。④在影響因素試驗高溫試驗過程中，將右旋蘭索拉唑脈沖腸溶膠囊在高溫（60℃）條件下分別放置5天和10天時，微丸顏色加深、含量降低、雜質(zhì)增多、耐酸性降低，累計釋放速率降低；在高濕（RH90%）試驗時微丸吸潮較嚴(yán)重，并出現(xiàn)黏丸現(xiàn)象；而在強光照射（4500Lx）試驗時，藥

10、物較穩(wěn)定。在加速試驗中，當(dāng)溫度為40℃±2℃，相對濕度為75%±5%的條件下，制劑各項考察指標(biāo)比較穩(wěn)定。⑤在Beagle犬體內(nèi)藥物動力學(xué)研究中，建立了血樣處理方法和HPLC法測定血漿中右旋蘭索拉唑含量方法學(xué)，結(jié)果均符合要求。通過藥-時曲線可以看出自制制劑和參比制劑其釋藥行為基本一致，自制制劑釋藥行為略有提前，相對生物利用度為90.86%，通過對兩種制劑的主要藥動學(xué)參數(shù)AUC0-∞、Cmax和Tmax進行生物等效性研究，兩種制劑無顯著性差