阿德福韋酯及其結(jié)構(gòu)類似物的體外藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)比較研究.pdf

1、乙型肝炎是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病之一，但目前仍缺乏療效特異的抗病毒藥物。阿德福韋酯(ADV)是一種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有廣譜抗病毒活性，目前已被臨床上廣泛用于慢性乙型肝炎的治療。然而，動(dòng)物和人體試驗(yàn)研究表明口服ADV具有明顯的濃度依賴腎臟毒性，毒性作用和嚴(yán)重程度與濃度及用藥時(shí)間呈正相關(guān)，嚴(yán)重限制了臨床應(yīng)用。 本研究的目的是對(duì)設(shè)計(jì)和合成的一系列新的阿德福韋前體藥物進(jìn)行早期藥代動(dòng)力學(xué)研究。針對(duì)該藥物的設(shè)計(jì)目的，首先建立大鼠血

2、漿和肝9000×g上清(S-9)體外篩選模型，為ADV及其系列結(jié)構(gòu)類似物的體外快速篩選建立篩選體系；進(jìn)而對(duì)設(shè)計(jì)和合成的系列ADV的前體藥物，進(jìn)行大鼠體外血漿和肝S-9穩(wěn)定性比較，從中篩選出在血液中保持穩(wěn)定，能夠在肝被酶特異性水解，釋放活性結(jié)構(gòu)的化合物。為尋找抗病毒療效高、腎毒性低、肝臟靶向性強(qiáng)和生物利用度好的ADV類似物的研發(fā)提供試驗(yàn)依據(jù)。通過比較該系列前體藥物的體外代謝特性，探索該類化合物的結(jié)構(gòu)-代謝特性之間的關(guān)系。論文分為兩部分：

3、 第一部分，建立了快速、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確的RP-HPLC-UV測(cè)定生物樣品(大鼠血漿和肝S-9)中ADV及其系列結(jié)構(gòu)類似物的原型和水解產(chǎn)物濃度的方法。該方法靈敏度較高，專屬性、重復(fù)性好，符合藥代動(dòng)力學(xué)研究的要求，可用于ADV及其結(jié)構(gòu)類似物的體外血漿和肝S-9中穩(wěn)定性評(píng)估篩選。 綜合評(píng)價(jià)了化合物Ⅰ(ADV)、Ⅱ、Ⅲ在體外大鼠血漿和肝S-9兩種模型中的代謝性質(zhì)，其中化合物Ⅱ在血漿中穩(wěn)定性較好，并能在肝S-9中釋放活性結(jié)構(gòu)，且代謝途徑

4、較為簡(jiǎn)單，即原型-單酯-PMEA。與藥物設(shè)計(jì)的目的一致，因此可作為較好的苗頭候選化合物，提示其具有繼續(xù)改構(gòu)研究的價(jià)值。 第二部分，綜合評(píng)價(jià)了化合物Ⅱ系列的7個(gè)結(jié)構(gòu)類似物在體外大鼠血漿和肝S-9兩種模型中的體外藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。結(jié)果表明該系列7個(gè)化合物在肝S-9中的代謝轉(zhuǎn)化速率和活性成分濃度均較血漿中高，即該系列7個(gè)化合物在血漿中較為穩(wěn)定，在肝臟中能被酶特異性水解，符合前藥設(shè)計(jì)思路，與預(yù)期研究目的一致。 在血漿模型中，化合物

5、Ⅱ的代謝轉(zhuǎn)化速率和活性成分濃度較其余6個(gè)化合物高，即化合物Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3、Ⅱ-4、Ⅱ-5和Ⅱ-6這六個(gè)三重修飾的前藥化合物較化合物Ⅱ更穩(wěn)定。從血漿代謝穩(wěn)定性的角度來分析，本系列6個(gè)新的前藥化合物基本達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)目的。 通過比較這些化合物在體外大鼠血漿和肝S-9兩種模型中的代謝性質(zhì)，結(jié)果表明7種化合物在兩種模型中的代謝轉(zhuǎn)化途徑與ADV相比有較大差異，其中部分化合物或是代謝產(chǎn)物多，或是活性成分PMEA生成較慢、甚至不生成，這