2017.9藥物與橫紋肌溶解

1、藥物與橫紋肌溶解,主要內(nèi)容,橫紋肌溶解定義藥物導(dǎo)致肌病的原因有直接肌毒性的藥物他汀,,,一、橫紋肌溶解,,橫紋肌是什么,橫紋肌溶解是什么,橫紋肌溶解癥(rhabdomyolysis，RM)是指各種原因引起的橫紋肌(骨骼肌)細(xì)胞受損、溶解，從而使細(xì)胞膜的完整性發(fā)生改變，肌細(xì)胞內(nèi)容物（包括鉀、磷酸鹽、肌紅蛋白、肌酸激酶和尿酸）釋放進(jìn)入細(xì)胞外液及血液循環(huán)，并可致死的一組臨床綜合征。該綜合征可出現(xiàn)局部及全身癥狀，可能發(fā)生早期或晚期并發(fā)癥

2、。,美國(guó)國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)RM年發(fā)病率約為2/10000人總體死亡率5%,橫紋肌溶解-臨床表現(xiàn),觸診肌肉有“注水感”。因本病大約30%會(huì)出現(xiàn)急性腎衰竭，當(dāng)急性腎衰竭病情較重時(shí)，可見(jiàn)少尿、無(wú)尿及其他氮質(zhì)血癥的表現(xiàn)。,肌痛,乏力,深色尿,橫紋肌溶解-病因,擠壓肌肉過(guò)度活動(dòng)（包括癲癇）創(chuàng)傷（電擊、燒傷）,藥物毒品酒精,體溫過(guò)高感染結(jié)締組織病遺傳因素（代謝障礙）電解質(zhì)/內(nèi)分泌異常,獲得性病因就有190余種，遺傳性相關(guān)的病因40余種。

3、,地震、戰(zhàn)爭(zhēng)、新兵訓(xùn)練,細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高。細(xì)胞內(nèi)鈣超載對(duì)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白產(chǎn)生病理性影響,激活細(xì)胞內(nèi)蛋白酶，引起肌肉破壞和肌纖維壞死。,,共同通路,,,,,,橫紋肌溶解-機(jī)制,主要表現(xiàn)為血清肌酸激酶、肌紅蛋白、尿酸、鉀和磷 增高，影響內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，導(dǎo)致急性腎衰竭 嚴(yán)重患者可出現(xiàn)昏迷、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、肝損害、呼吸窘迫綜合征、循環(huán)衰竭等多器官功能障礙，甚至死亡,,,,橫紋肌溶解-機(jī)制,大

4、量骨骼肌細(xì)胞破壞,肌紅蛋白經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，腎小管內(nèi)濃度升高,肌細(xì)胞內(nèi)肌紅蛋白入血,分解為亞鐵血紅素和珠蛋白,尿液酸性環(huán)境下,誘發(fā)氧自由基形成,小管上皮細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損傷,清除血管舒張因子NO,小管缺血性損傷,,,,,,,急性腎衰竭,,,形成管型阻塞腎小管,管腔內(nèi)壓力增高,腎小球?yàn)V過(guò)受阻,,,,,,橫紋肌溶解-機(jī)制,橫紋肌溶解-治療,對(duì)橫紋肌溶解癥的早期診斷和干預(yù)是防止晚期并發(fā)癥的關(guān)鍵。核心——去除誘因，保護(hù)腎功能預(yù)防急性腎小管壞死：①

5、及時(shí)、積極地補(bǔ)液、充分水化；②堿化尿液；③應(yīng)用抗氧化劑保護(hù)腎小管細(xì)胞；④血液透析或血液濾過(guò)：若已發(fā)生急性腎衰則可能需要腎替代治療直至腎功能恢復(fù)。處理并發(fā)癥。,,,二、藥物導(dǎo)致肌病的原因,藥物導(dǎo)致肌病的原因,藥物引起的肌病是肌肉疾病最常見(jiàn)的原因之一。它的范圍從輕度肌痛或乏力到急性腎功能衰竭、慢性肌病無(wú)力及大規(guī)模橫紋肌溶解癥。,藥物導(dǎo)致肌病的原因,間接的肌肉毒性,藥物引起的的激動(dòng)狀態(tài)，如震顫瞻望、癲癇、張力障礙，以及可卡因引起的過(guò)熱可能

6、會(huì)引起肌肉能量需求過(guò)量。藥物導(dǎo)致昏迷后的肌肉壓迫缺血。藥物性低血鉀（如利尿劑）有時(shí)是綜合的機(jī)理，例如狂歡酗酒引起的橫紋肌溶劑可能與低鉀、低磷、昏迷、激動(dòng)以及直接的肌肉毒性有關(guān)。,,,三、直接引起肌毒性的藥物,具有肌毒性的藥物,酒精,急性疾病——通常發(fā)生在大量酗酒之后。更常見(jiàn)于空腹酗酒。發(fā)病機(jī)制可能涉及酒精或其代謝產(chǎn)物對(duì)肌肉細(xì)胞代謝的影響，以及對(duì)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的影響，從而影響了水和離子的跨膜通透性。,酒精,慢性肌病——表現(xiàn)為彌漫性

7、的，通常是近端的肌肉無(wú)力，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。彌漫性肌肉萎縮是常見(jiàn)的。CK和其他肌肉酶通常是正?；騼H輕度升高。通常不會(huì)發(fā)生腎衰。機(jī)制不完全清楚——酒精或其代謝產(chǎn)物對(duì)骨骼肌和心肌的直接毒性作用，慢性營(yíng)養(yǎng)不良，慢性廢用和慢性電解質(zhì)異常。終生累積劑量超過(guò)13kg/kg體重，超過(guò)一半出現(xiàn)慢性肌病,糖皮質(zhì)激素,可能與短期腸外、大劑量給藥有關(guān)糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼肌的分解代謝有直接的影響?？赡芘c糖皮質(zhì)激素受體的激活有關(guān)。,糖皮質(zhì)激素,引起肌無(wú)力的治療劑

8、量和療程有很大的個(gè)體差異。一般來(lái)說(shuō)：<10mg/d時(shí)不太會(huì)引起肌無(wú)力40-60mg/kg時(shí)，可能在2周內(nèi)引起肌無(wú)力，當(dāng)使用超過(guò)1個(gè)月時(shí)多數(shù)會(huì)出現(xiàn)不同程度的肌無(wú)力激素減量后通常3-4周肌力可開(kāi)始恢復(fù)，停藥后幾乎所有患者都可痊愈。,可卡因,通常在用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，癥狀為肌痛。機(jī)制1：引起神經(jīng)系統(tǒng)興奮，動(dòng)脈血管嚴(yán)重收縮導(dǎo)致骨骼肌缺血或梗死。機(jī)制2：抑制兒茶酚胺再攝取，使肌肉細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，最終引起肌細(xì)胞損傷和橫紋肌溶解

9、。靜脈注射時(shí)更常見(jiàn)。,抗精神病藥,精神病藥物——引起惡性綜合征 ，癥狀為高熱、肌肉強(qiáng)直，可能有CK升高或肌紅蛋白尿。尤其是高效價(jià)低劑量的抗精神病藥物，其中以氟哌啶醇居多肌注及靜脈注射時(shí)更易于發(fā)生多發(fā)生在用藥1周以內(nèi),秋水仙堿,神經(jīng)肌病，可發(fā)生在急性大劑量應(yīng)用和長(zhǎng)期維持劑量用藥時(shí)表現(xiàn)：近端肌無(wú)力，CK升高10-20倍可能機(jī)制：可能與秋水仙堿對(duì)微管功能的影響有關(guān)，導(dǎo)致外周神經(jīng)軸突運(yùn)輸受損和改變了細(xì)胞內(nèi)溶酶體正常運(yùn)動(dòng)所必需的肌肉細(xì)

10、胞骨架危險(xiǎn)因素：慢性腎病、CYP3A4酶抑制劑,秋水仙堿,停藥后幾天~幾周肌無(wú)力和CK水平可恢復(fù)正常，神經(jīng)損傷的恢復(fù)要緩慢一些。,抗瘧藥,抗瘧藥引起的神經(jīng)肌病和心肌病以氯喹最常見(jiàn)，也有羥氯喹、阿莫地喹的報(bào)道。引起肌病似乎與用藥時(shí)間、劑量關(guān)系不大。機(jī)制：藥物在溶酶體中蓄積，從而抑制溶酶體酶，使溶酶體中磷脂和糖原累積。停藥數(shù)月后，乏力、神經(jīng)功能損傷、心力衰竭等癥狀會(huì)緩解。,逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,齊多夫定等核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可導(dǎo)致線粒體肌

11、病肌酶升高、乏力停藥后通?？筛纳?化療藥,導(dǎo)致的急性肌病通常與先前暴露于輻射的部位有關(guān)主要局限于皮膚吉西他濱等通常會(huì)涉及肌肉損傷，也可能使沒(méi)暴露于輻射的患者發(fā)生急性肌病。,,,四、藥物導(dǎo)致免疫介導(dǎo)性肌病,藥物導(dǎo)致免疫介導(dǎo)性肌病,腫瘤壞死因子抑制劑α-干擾素伊匹單抗他?。ㄒ才c免疫介導(dǎo)的壞死性肌病有關(guān)）青霉胺,青霉胺,與一些自身免疫性疾病相關(guān)，包括：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎炎綜合征、重癥肌無(wú)力及炎性肌病與治療劑量和療程沒(méi)有明顯關(guān)

12、系表現(xiàn)：對(duì)稱性近端肌無(wú)力，皮肌炎皮疹，肌酶升高，肌電圖、活檢等。停藥且用大劑量糖皮質(zhì)激素后，肌無(wú)力、肌酶可在數(shù)周至數(shù)月恢復(fù)正常。,用于肝豆?fàn)詈俗冃浴㈩愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病,,,五、他汀,他汀,機(jī)制流行病學(xué)危險(xiǎn)因素藥物相互作用臨床特征及診斷監(jiān)護(hù)及處理預(yù)防,他汀相關(guān)肌肉不良事件分級(jí),肌痛——包括鈍痛、酸痛、僵硬、壓痛、痛性痙攣，而CK正常。肌病——肌無(wú)力（并非由疼痛引起），伴或不伴CK升高。肌炎——肌肉炎癥肌壞

13、死——同基線水平或者正常上限相比肌酶升高CK 升高3-10倍CK 升高10-50倍CK 升高>50倍橫紋肌溶解——肌壞死伴隨肌紅蛋白尿或急性腎衰（血肌酐至少增加0.5mg/dl即44μmol/𝐿）,——2014年美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)他汀類藥物肌肉安全性工作組,他汀-機(jī)制,輔酶Q10一些研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠降低骨骼肌和血漿中的輔酶Q濃度，而輔酶Q10的合成對(duì)肌肉細(xì)胞能量代謝有重要作用。長(zhǎng)期服用辛伐他汀

14、治療（10?40 mg / d> 12個(gè)月）可減少骨骼肌輔酶Q含量，降低線粒體氧化磷酸化能力。,他汀-機(jī)制,其他：高劑量他汀類藥物使患者骨骼肌中植物甾醇水平升高，尤其是谷甾醇增加了約50％，導(dǎo)致脂肪合成減少和β氧化增加，洛伐他汀會(huì)增加脂肪酸氧化（FAO）。肌肉特異性泛素蛋白連接酶Atrogin-1，可能在他汀類藥物毒性中起重要作用。洛伐他汀誘導(dǎo)Atrogin-1在他汀類肌病和幾種體外模型中的表達(dá)。,他汀-流行病學(xué),阿托伐他汀每

15、天80 mg治療患者的肌痛發(fā)生率高于安慰劑（9.3％vs 4.6％）用阿托伐他汀，普伐他汀或辛伐他汀單藥治療的患者，橫紋肌溶解患者平均住院率為0.44 / 10,000/患者年，普伐他汀風(fēng)險(xiǎn)似乎較低。西立伐他汀單藥治療的發(fā)生率較高（每萬(wàn)名患者年為5.34）。,他汀-臨床表現(xiàn),2/3出現(xiàn)肌病的時(shí)間在6個(gè)月內(nèi)，但在治療期間任何時(shí)候都可能發(fā)生停藥后58%的人在一個(gè)月內(nèi)癥狀緩解，93%的人在6個(gè)月內(nèi)癥狀緩解,他汀-監(jiān)測(cè),在開(kāi)始他汀治療前，建

16、議測(cè)量CK基線不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)血清肌酸激酶（CK）水平應(yīng)告知使用他汀的患者警惕肌痛、乏力等癥狀除橫紋肌溶解需要治療外，其他肌病不需要特殊治療。,他汀-處理（無(wú)橫紋肌溶解）,CK水平大于10倍正常上限時(shí)應(yīng)停藥大量飲水以促進(jìn)肌紅蛋白排泄當(dāng)癥狀和CK恢復(fù)正常后，建議：評(píng)估相互作用，重新啟動(dòng)他汀治療（可選擇較少相互作用的他?。┰u(píng)估維生素D水平和甲狀腺功能是否減退，若有則先糾正；若無(wú)上述異常，選擇普伐他汀或氟伐他汀治療若切換他汀治

17、療不成功，則減少劑量或隔日給藥。密切監(jiān)測(cè),他汀-處理（有橫紋肌溶解）,總體上，出現(xiàn)過(guò)他汀引起的橫紋肌溶解的患者，不應(yīng)再使用他汀治療。某些情況，因其他急性可逆事件導(dǎo)致的橫紋肌溶解（如未發(fā)現(xiàn)的甲狀腺功能減退、急性腎功能衰竭、膽道梗阻、藥物相互作用），可考慮重新嘗試他汀治療。,他汀-處理,關(guān)于輔酶Q10有報(bào)道使用30-250mg/d沒(méi)有足夠證據(jù)支持服用輔酶Q10能改善或預(yù)防他汀類藥物相關(guān)的肌病。,他汀-危險(xiǎn)因素,肌炎的發(fā)生與較高的劑

18、量有關(guān)已存在的神經(jīng)肌病甲狀腺功能減退、急慢性腎功能衰竭、梗阻性肝病遺傳因素——轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá),他汀-危險(xiǎn)因素,運(yùn)動(dòng)——不需要避免運(yùn)動(dòng)，建議逐步增強(qiáng)訓(xùn)練強(qiáng)度，減少突然的劇烈運(yùn)動(dòng)。馬拉松、老年跑步者更容易出現(xiàn)CK升高，但屬于亞臨床，不需要停用他汀。種族（中國(guó)肌病發(fā)生率高于歐洲）其他病人因素包括高齡（大于80歲）、虛弱、女性、身體框架小,他汀-危險(xiǎn)因素,藥物協(xié)同作用（糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、達(dá)托霉素，齊多夫定）藥物相互作用：

19、氟伐他汀、普伐他汀的風(fēng)險(xiǎn)似乎較低親水性強(qiáng)的他汀對(duì)肌肉影響似乎較?。ㄈ鹗娣?、普伐他?。?他汀-相互作用,CYP3A4強(qiáng)抑制劑：克拉霉素、酮康唑、伏立康唑、阿扎那韋等鈣通道阻滯劑：地爾硫卓、維拉帕米、氨氯地平葡萄柚,他汀-相互作用,夫西地酸——增加辛伐他汀、阿托伐他汀濃度（抑制葡糖醛酸化，葡糖醛酸為親脂性他汀類藥物腎排泄的重要途徑）環(huán)孢素——抑制CYP3A4、2C9、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATP)——影響肝臟對(duì)氟伐、瑞舒伐、匹

20、伐他汀的攝取，因此聯(lián)用時(shí)氟伐他汀最大劑量40mg/d，瑞舒伐、匹伐他汀避免聯(lián)用。,他汀-相互作用,煙酸合用時(shí)肌病風(fēng)險(xiǎn)輕微增加，不常見(jiàn)，中國(guó)患者中報(bào)道的多。謹(jǐn)慎合用，避免與辛伐他汀合用貝特吉非羅齊增加他汀藥物濃度，增加肌毒性；非諾貝特不影響他汀濃度，與他汀合用未觀察到肌肉不良事件增加。,,,番外篇橫紋肌與小龍蝦不得不說(shuō)的故事,2010年南京小龍蝦事件,2010年8月，南京23例橫紋肌溶解確診與食用龍蝦及其食用量有關(guān)(一起進(jìn)餐

21、未吃龍蝦或吃得較少的人沒(méi)有發(fā)病)，但致病因素、發(fā)病原因不明。與國(guó)際上有報(bào)道的HAFF病(哈夫病)基本一致。而所謂哈夫病，其實(shí)就是國(guó)際上對(duì)人在食用水產(chǎn)品后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的不明原因的橫紋肌溶解癥的一個(gè)通稱。,可能原因,洗蝦粉——草酸？寄生蟲(chóng)？污染物——重金屬等？美國(guó)懷疑耐熱性毒素？個(gè)體差異，易感人群？,國(guó)家疾控中心等單位的專家還對(duì)南京市場(chǎng)的小龍蝦以及患者的血液、尿液進(jìn)行了采樣，篩查了900多種有關(guān)化學(xué)物質(zhì)，并未發(fā)現(xiàn)已知的可致橫紋肌溶

22、解的化學(xué)物質(zhì)。專家懷疑小龍蝦等水產(chǎn)品中可能含有導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的未知毒素。,2016年南京首推“龍蝦險(xiǎn)”,2016年8月18日，南京向店家推出小龍蝦保險(xiǎn)食用小龍蝦12小時(shí)以內(nèi)發(fā)生的橫紋肌溶解。需要保存的單據(jù)包括：印有小龍蝦消費(fèi)的就餐票據(jù)；醫(yī)院掛號(hào)單，橫紋肌溶解癥診斷報(bào)告；醫(yī)療費(fèi)用清單和發(fā)票。,小龍蝦-橫紋肌溶解注意事項(xiàng),食用小龍蝦時(shí)切不可過(guò)量在食用小龍蝦期間，應(yīng)該注意避免其他的可能引起橫紋肌溶解的危險(xiǎn)因素，例如大量飲酒、過(guò)量運(yùn)動(dòng)、