糖尿病腎病

1、糖尿病腎病,20171009,Diabetic Nephropathy & Diabetic Kidney Disease,一、糖尿病腎病概況二、糖尿病腎病流行病學(xué)三、糖尿病腎病的發(fā)病機制四、糖尿病腎病病理五、糖尿病腎病臨床表現(xiàn)六、糖尿病腎病診斷及鑒別診斷七、糖尿病腎病的治療,糖尿病(Diabetes Mellitus) ： 遺傳、環(huán)境（飲食、感染等）及自身免疫因素共同作用 以糖代謝

2、紊亂綜合征為主要表現(xiàn)的綜合征糖尿病腎?。―KD）： 糖尿病主要致死致殘原因之一 終末期腎?。?End-stage kidney disease ）首要原因之一,一、糖尿病腎病定義,2007 年美國腎臟病基金會（NKF）制定了腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南，簡稱 NKF/KDOQI。該指南建議用 DKD（diabetic kidney disease）取代 DN。2014 年美國糖尿病協(xié)會（ADA）與 NKF

3、達(dá)成共識，認(rèn)為 DKD（diabetic kidney disease）是指由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球濾過率（GFR）低于 60 ml·min-1·1.73 m2 或尿白蛋白 / 肌酐比值（ACR）高于 30 mg/g 持續(xù)超過 3 個月。,二、糖尿病及糖尿病腎病流行病學(xué),2、糖尿病腎病現(xiàn)況,40%,30年內(nèi)1型DM30%發(fā)展為DKD10年內(nèi)2型DM20%-25%出現(xiàn)微量白蛋白尿DM 中90%是2型D

4、M,ESRD,糖基化終末產(chǎn)物的生成多元醇代謝通路的活化蛋白激酶C活性升高細(xì)胞因子氧化應(yīng)激內(nèi)皮系統(tǒng)足細(xì)胞自噬遺傳......,高糖刺激,蛋白尿腎臟受損,,,三、糖尿病腎病發(fā)病機制,四、糖尿病腎病病理,2010 年，腎臟病理學(xué)會研究委員會首次提出了糖尿病腎病病理分級標(biāo)準(zhǔn)，在 1 型和 2 型糖尿病患者中均適用。根據(jù)光鏡、電鏡及免疫熒光染色的改變將腎小球損傷分為 4 級：Ⅰ級：GBM 增厚；Ⅱa 級：輕度系膜增生；Ⅱ

5、b 級：重度系膜增生；Ⅲ級：一個以上結(jié)節(jié)性硬化（K-W 結(jié)節(jié)）；Ⅳ級：晚期糖尿病腎小球硬化。腎小管間質(zhì)用間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮、間質(zhì)炎癥的程度評分。腎血管損傷按血管透明變性和大血管硬化的程度評分。,五、糖尿病腎病臨床表現(xiàn),按 Mogensen 分期（適用于1型DM，2型DM可參照):Ⅰ期：急性腎小球高濾過期。 腎小球入球小動脈擴張，腎小球內(nèi)壓增加，GFR 升高，伴 或不伴腎體積增大。病理

6、：腎小球肥大，基底膜和系膜正常。Ⅱ期：正常白蛋白尿期，UAE 正常（<20μg/min 或＜ 30mg/24h）（如休息時），或呈間歇性微量白蛋白尿 （如運動后、應(yīng)激狀態(tài)）。病理：檢查可發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜輕度增厚。,五、糖尿病腎病臨床表現(xiàn),Ⅲ期：早期糖尿病腎病期。 UAE 20-200μg/min 或 30-300 mg/24h，以持續(xù)性 微量白蛋白尿為

7、標(biāo)志。病理：腎小球基底膜（GBM）增厚及系膜進一步增寬。Ⅳ期：臨床（顯性）糖尿病腎病期，進展性顯性白蛋白尿，部分 可進展為腎病綜合征。病理：腎小球病變更重，如腎小球硬化，灶性腎小管萎縮及間質(zhì) 纖維化。Ⅴ期：腎衰竭期。病理：腎小球廣泛硬化、荒廢，腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化。,HbA1c：國際公認(rèn)的糖尿病診斷金標(biāo)準(zhǔn) OGTT 與 FPG 診斷糖尿病的符合率存在明顯差異，變異率較高且

8、重復(fù)性差，可能造成漏診。 英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）和美國糖尿病控制及并發(fā)癥試驗（DCCT）充分證實 HbA1c 與糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展風(fēng)險呈顯著正相關(guān)：HbA1c 每降低 1%，糖尿病周圍血管病變發(fā)生風(fēng)險下降 43%（包括視網(wǎng)膜病變、腎臟損害等）和糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險也均明顯降低。,六、糖尿病腎病診斷及鑒別診斷,2009 年，美國糖尿病學(xué)會（ADA）、歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）、國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）和國

9、際臨床化學(xué)家聯(lián)合會（IFCC）共同推薦將 HbA1c 用于糖尿病診斷。同時，國際專家委員會建議將 HbA1c ≥ 6.5% 作為診斷非妊娠相關(guān)的糖尿病的切點，將 HbA1c ≥ 6.0% 和 ≤ 6.5% 范圍內(nèi)的個體定義為高危的亞糖尿病狀態(tài)。 2010 年，ADA 指南將 HbA1c ≥ 6.5% 正式納入糖尿病診斷指標(biāo)。 2011 年，世界衛(wèi)生組織（WHO）建議在條件具備的國家和地區(qū)采用這一切點診斷糖尿病

10、。,1 、糖尿病風(fēng)險增加（糖尿病前期）的分類及T2DM（1）在無癥狀的成年人用風(fēng)險因素評估或已認(rèn)證的工具篩查。（2）超重或肥胖（BMI ≥ 25 kg/m2 或亞裔美國人 ≥ 23 kg/m2）且有一個或以上其他危險因素?zé)o癥狀成人應(yīng)查。（3）對所有病人，應(yīng)從 45 歲開始應(yīng)進行篩查。（4）如果篩查結(jié)果正常，宜每 3 年至少重復(fù)篩查一次。（5）使用空腹血糖、75g OGTT 、2h血糖或 HBA1C 篩查糖

11、 尿病前期及糖尿病都是合適的。（6）對于糖尿病前期的人群，評估并治療其他心血管疾病 （CVD）危險因素。（7）超重或肥胖且伴有 2 項或 2 項以上其他糖尿病危險因素的 兒童和青少年，應(yīng)考慮篩查糖尿病前期及T2DM。,2、T1DM 胰島β細(xì)胞破壞，胰島素絕對缺乏的自身免疫性疾病（1）在有高血糖癥狀的個體應(yīng)該用血糖而不是 HbA1C 診斷急 性起病的 1

12、 型糖尿病。（2）用自身抗體組套篩查 1 型糖尿病目前僅建議在臨床研究機 構(gòu)或有 1 型糖尿病先證者的親屬中進行。（3）兩種或多種自身抗體持續(xù)陽性預(yù)測臨床糖尿病并且在臨床 研究機構(gòu)可以作為干預(yù)指征。干預(yù)結(jié)局可能包括自身抗體 轉(zhuǎn)陰、預(yù)防血糖進展在正?；蛱悄虿∏捌诜秶㈩A(yù)防臨床 糖尿病或保留殘存 C- 肽的分泌。 胰島素抗體（IAA）、胰島細(xì)胞抗體

13、（ICA）、谷氨酸脫羧 酶抗體(GAD)等。,美國糖尿病及慢性腎臟病臨床實踐指南：6個月內(nèi)連續(xù)2次微量白蛋白尿排泄率高于20-200ug/min或尿蛋白定量＞30-300mg/d。,,,,,,,（1）無糖尿病視網(wǎng)膜病變,出現(xiàn)上述之一排出,（2）腎小球濾過率短 期內(nèi)快速下降,（3）短期內(nèi)蛋白尿明顯增加 或表現(xiàn)腎病綜合征,（4）頑固性高血壓,（5）尿沉渣見紅細(xì)胞,（6）其他系統(tǒng)的 癥狀

14、和體征,------,鑒別診斷：1、各類原發(fā)及繼發(fā)性腎小球疾病急慢性腎小球腎炎、IgA腎病等2、糖尿病合并惡性小動脈硬化由惡性高血壓引起的腎損害，主要侵犯腎小球前小動脈。3、糖尿病合并腎動脈疾?。ㄖ鄻佑不皙M窄或動脈瘤）,DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：國際通用的WHO糖尿病專家委員（1999）,糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：國際通用的WHO糖尿病專家委員（1999）,糖代謝狀態(tài)分類,六、糖尿病腎病治療,（一）、飲食治療1、限制蛋白質(zhì)攝

15、入： （動物蛋白為主）（1）、腎功能正常：0.8g/(kg·d)（2）、腎功能不全：0.6g/(kg·d)2、控制熱量攝入：成人休息狀態(tài)下:25~30kcal/kg 輕體力：30~35kcal/kg 中體力：35~40kcal/kg 重體力：40kcal/kg原則：保證熱量供應(yīng)，防止?fàn)I養(yǎng)不良。,注意：兒童、孕婦乳母、營養(yǎng)不良

16、及伴有消耗性疾病者應(yīng)酌情增加；肥胖者酌減，直至理想體重的±5%。,3、營養(yǎng)物質(zhì)含量 碳水化合物 50%~60% 蛋白質(zhì)（Scr正常） 10%~15%(0.8~1.2g/kg) （Scr異常） 小于0.8g/kg （血BUN升高） 小于0.6g/kg 保證至少1/3

17、蛋白質(zhì)來源于動物 脂肪總量≤ 30%，飽和脂肪酸≤7%，膽固醇≤300mg/d。 膳食纖維≥14g/kcal（其可延緩食物吸收，降低餐后血糖） 每日食鹽應(yīng)限制在6g以下4、運動、戒酒、戒煙、控制體重 糖、蛋白質(zhì):4kcal/g，脂肪:9kcal/g，,（二）、控制血糖血糖控制目標(biāo)： 遵循個體化原則。 糖化血紅蛋白（HbA1c）不超過 7%。 中老年Hb

18、A1c 不超過 7%-9%。 由于 CKD 患者的紅細(xì)胞壽命縮短，HbA1c 可能被低估。 在 CKD 4-5 期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血 糖控制水平更可靠。 空腹血糖控制在3.9~7.2mmol/l,非空腹血糖≤10mmol/l。,2、常用降糖藥物：（1）、胰島素（2）、口服降糖藥 磺脲類、雙胍類、胰島素增敏劑、 α- 糖苷酶抑制劑與餐

19、時血糖調(diào)節(jié)劑（3）、其它新型降血糖藥 以胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）為作用靶點的藥物； 胰淀粉樣多肽類似物,（1）、胰島素適應(yīng)癥： T1DM；DKA、高血糖高滲；嚴(yán)重DM的急慢并發(fā)癥；T2DM：β細(xì)胞明顯減退；DM患者手術(shù)、妊娠；某些特殊類型的DM。,分類：1、胰島素注射劑速效胰島素中效胰島

20、素長效胰島素單組分胰島素2、胰島素吸入劑,1、胰島素注射劑（1）速效胰島素（Rapid，標(biāo)志字母R）： 0.5h起效，1.5小時高峰，維持6-8小時。 諾和靈R、優(yōu)泌林R、RI（普通胰島素）、諾和銳（短效， 但無R字樣）。 只有短效胰島素可以靜脈用。（2）中效胰島素（標(biāo)志字母N）： 2h起效，維持10~24小時。 諾和靈N，優(yōu)泌林

21、N。（3）長效胰島素 甘精胰島素，維持24小時，一般10u開始起用。,（4）單組分胰島素 高純度胰島素（＞90%），主要包括豬胰島素和牛胰島素。（5）預(yù)混胰島素 諾和靈30r、優(yōu)泌林（預(yù)混）。 AC1/2h打，2-8h達(dá)峰，可維持24小時。 諾和銳30（30%超短效+70%中效），AC1/4h打?？偨Y(jié)：短效多用于控制餐后血糖，中長效多用于控

22、制夜間或是全天 血糖。2、胰島素吸入劑 將重組胰島素與適宜輔料制備的溶液經(jīng)噴霧干燥后，通過專用吸入器給藥，經(jīng)肺吸收。,（2）胰島素的用法起始短效胰島素，控制滿意后改用或加用中長效胰島素。改為短效+中效（比例1:1左右，中效可略多）。加用長效：兩次短效胰島素之和，按長效：短效=1:2~1:4的比例改為混合胰島素，長效≤1/2短效。 睡覺前長效胰島素≤8u；單用長效胰島素療效不佳。每次加減

23、總量≤8u。,胰島素計算確定每日總量： 體重（單位kg）×0.7u/kg/d T1DM：0.5~1u/kg/d T2DM：0.3~0.8/kg/d② 確定基礎(chǔ)胰島素及速效胰島素的起始量。 多采用1:1，遵循個體化原則，也可以4:6。 基礎(chǔ)胰島素可以2-3天調(diào)整一次，直到FPG達(dá)標(biāo)。 FPG≥10mmol/l，每次胰島素+4u FPG在7~10m

24、mol/l之間，每次胰島素+2u。 胰島素敏感性高或血糖控制比較嚴(yán)格，每次調(diào)整劑量為±1u,胰島素計算③計算餐時胰島素的量1、計算餐時的基本起始劑量： 餐時胰島素劑量=0.1u/kg/meal（80kg的人餐時需要8u。）2、明確胰島素注射時間 速效餐前15min，但餐前血糖低于4.5mmol/L，吃第一口飯之前注射。,胰島素計算3、允許患者根據(jù)自己進食量來調(diào)整胰島素,進食量大于以往

25、進食量且飯后有甜點大于以往進食量沒有餐后甜點小于平時進食量,餐時劑量調(diào)整在以往基礎(chǔ)上+3u在以往基礎(chǔ)上+1~2u在以往基礎(chǔ)上-1~2u,同時注意監(jiān)測血糖，根據(jù)血糖靈活調(diào)整。,（2）、口服降糖藥1、磺酰脲類 對胰島功能尚存患者有效，但對T1DM及切除胰腺的動物無效。 刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，降低血清糖原水平，增加胰島素與靶組織結(jié)合的能力。（可降正常人血糖。） 有抗利尿作用，但只用氯磺丙脲0

26、.125~0.5g/d，可使患者尿量明顯減少。注意：可致肝損害；易引起低血糖。 老年、孕婦、哺乳、及腎功能不全患者禁用。 不宜使用2中磺酰脲類，不宜與其他胰島素促分泌劑合用。,2、雙胍類 可降低DM患者血糖，對正常人血糖無影響。 多用于輕癥DM患者，尤適用于肥胖及飲食控制無效者。 單用不理想可加用一種降糖藥。 每天不超過2g。 副作用：食欲下降、

27、惡心、腹瀉、乳酸性酸中毒及酮血癥。 注意：肝腎功能不全者禁用、缺氧、孕婦、哺乳、酗酒及高熱禁用；靜脈碘劑造影前后至少停用大于48h。,3、胰島素增敏劑 改善胰島素抵抗而降低高血糖，改善脂代謝紊亂、血管情況及胰島β細(xì)胞功能。 主要用于胰島素抵抗和T2DM。 肝毒性的曲格列酮下架，潛在心血管風(fēng)險的羅格列酮限制使用，F(xiàn)DA認(rèn)為1年以上吡格列酮有增加膀胱癌的風(fēng)險，但尚未限制使用。,4、α- 糖

28、苷酶抑制劑（阿卡波糖） 降低餐后血糖。5、餐時血糖調(diào)節(jié)劑 第一個瑞格列特 促進糖尿病患者胰島素生理性分泌曲線的恢復(fù)。 T2DM、老年DM及DKD患者；不含硫，對磺脲類過敏者可用。,（3）、其它新型降血糖藥1、以胰高血糖素樣肽-1為作用靶點的藥物（依克那肽） 抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，促進胰島β細(xì)胞增殖分化及胰島素合成；延緩胃內(nèi)容物排空，抑制食欲與攝食。 二甲雙胍

29、、磺酰脲類制劑或兩種藥物聯(lián)合治療不理想患者。 早餐及晚餐之前注射。 禁用：嚴(yán)重胃腸道疾病及明顯的腎功能不全（肌酐清除率小于30ml/min）。,2、胰淀粉樣多肽類似物（醋酸普蘭林肽） 繼胰島素之后第二個可治療T1DM的藥物。 用于胰島素治療的輔助治療，不可以替代胰島素。 關(guān)節(jié)痛、咳嗽、頭暈、疲勞、頭痛及咽炎等。 禁用：胰島素治療及監(jiān)測血糖依從性差的患者；

30、 與胰島素注射部位隔開。,（三）、控制血壓血壓控制目標(biāo)： 糖尿病患者的血壓控制目標(biāo)為 140/90 mmHg 年輕患者或合并腎病者的血壓控制目標(biāo)為 130/80 mmH 2. 降壓藥物的選擇： ACEI 或 ARB 可控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能進展的作用，是目前治療糖尿病腎病的藥物中臨床證據(jù)最多的，被推薦作為治療糖尿病腎病的一線藥物。 可聯(lián)合使用鈣通道阻滯劑

31、（CCB）、噻嗪類或袢利尿劑、β受體阻滯劑等降壓藥物。,（四）糾正脂質(zhì)代謝紊亂血脂控制目標(biāo)值： 治療目標(biāo)：LDL-C 水平降至 2.6 mmol/L 以下（并發(fā)冠心病將至 1.86 mmol/L 以下），TG 降至 1.5 mmol/L 以下。2. 降脂藥物的選擇： 研究表明他汀類藥物可減少糖尿病血管疾病的發(fā)生率和腎功能減退，建議所有糖尿病患者均應(yīng)首選口服他汀類藥物，以 TG 升高為主時可首選貝特類降脂藥。

32、 2 型糖尿病患者常見混合性高脂血癥，可聯(lián)合應(yīng)用降血脂藥物，必要時可謹(jǐn)慎聯(lián)合，但劑量應(yīng)小；兩藥分開時間服用；他汀類和貝特類聯(lián)用時，首選非諾貝特。,（1）三羥基三甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類）： 抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期階段的限速酶，使細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇減少，并通過反饋性上調(diào)細(xì)胞表面 LDL 受體的表達(dá)，因而使細(xì)胞 LDL-C 受體數(shù)目增多及活性增強，加速了循環(huán)極低密度脂蛋白（VLDL）殘

33、粒或中間密度脂蛋白（IDL）和 LDL-C 的清除。,（1）三羥基三甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類）： 輕至中度腎功能不全患者無需調(diào)整辛伐他汀、氟伐他汀等他汀類的藥物用量重度腎功能不全（如 Ccr<30 ml/min）時需減量或禁用。 腎臟疾病不影響阿托伐他汀的血漿濃度和其降低 LDL-C 的效果，無需調(diào)整其用藥劑量，其與血漿蛋白的廣泛結(jié)合，血液透析并不能顯著提高其清除率，故仍需謹(jǐn)

34、慎用藥。,（2）膽汁酸螯合劑： 包括考來烯胺、考來替泊等。 主要為堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)能與膽酸呈不可逆結(jié)合，因而阻斷膽酸的腸肝循環(huán)，促進膽酸隨大便排出體外，阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收，能降低血總膽固醇（TC）及 LDL-C 水平，但對 TG 無降低作用。 膽汁酸螯合劑在此腸道內(nèi)不吸收，不參與腎臟代謝。,（3）煙酸： 作用機制尚不明確，可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少

35、肝臟中 VLDL 合成和分泌有關(guān)。 煙酸還具有促進脂蛋白酶的活性，加速脂蛋白中 TG 的水解的作用，降低 TG 的作用明顯。副作用：煙酸可導(dǎo)致糖代謝異?；蛱悄土繍夯话悴煌扑]在糖 尿病患者中使用，若必須使用，應(yīng)該定期監(jiān)測血糖水平。 煙酸和阿昔莫司在腎功能減退患者中應(yīng)用證據(jù)有限，應(yīng)謹(jǐn) 慎或減量使用。,（4）苯氧芳酸類： 能

36、增強脂蛋白酯酶的活性，加速 VLDL 分解代謝，并能抑制肝臟中 VLDL 的合成與分泌，可降低 TG 22%-43%、TC 6%-15%，并有不同程度升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的作用。副作用：有證據(jù)顯示貝特類藥物將會升高增加心血管事件風(fēng)險的血 清肌酐和同源半胱氨酸（Hcy）水平。,（4）苯氧芳酸類： 腎功能減退的糖尿病患者應(yīng)根據(jù)其 GFR 水平減少非諾貝特、吉非貝齊及苯扎貝特等貝特類藥

37、物，并在嚴(yán)重的腎功能不全患者中禁用。eg:非諾貝特不能用于透析，且當(dāng) GFR<50 ml·min-1·1.73 m-2 時禁用。 吉非貝齊在患者的 GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2 時應(yīng)將的用量減其至 600 mg/d。 當(dāng) GFR<15 ml·min-1·1.73 m-2 時禁用吉非貝齊。,（5）膽固醇吸收抑制劑：

38、 依折麥布附著于小腸絨毛刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而降低小腸中的膽固醇向肝臟中的轉(zhuǎn)運，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽固醇的清除。 不增加膽汁分泌（如膽酸螯合劑），也不抑制膽固醇在肝臟中的合成（如他汀類）。 依折麥布在不同腎功能水平下均無需調(diào)整劑量。,（五）腎臟替代治療 GFR 低于 15 ml·min-1·1.73 m-2 的糖尿病腎病患者在條件允許的情況下

39、可選擇腎臟替代治療. 包括血液透析、腹膜透析和腎臟移植等。,（六）其他治療藥物應(yīng)用、研制及展望1. 微循環(huán)擴張劑：（1）胰激肽原酶腸溶片（怡開）：改善微循環(huán)作用。 主要用于微循環(huán)障礙性疾病，如糖尿病周圍神經(jīng)病等。 腦出血及其他出血性疾病的急性期禁用。（2）羥苯磺酸鈣（導(dǎo)升明）:可用于糖尿病性微血管病變. 視網(wǎng)膜病及腎小球硬化癥（基 - 威氏綜合征）

40、嚴(yán)重腎功能不全需透析的患者應(yīng)減量。,（六）其他治療藥物應(yīng)用、研制及展望2. 探索中藥和中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病： 中藥抽提物（如大黃酸、雷公藤甲素等） 中成藥（如復(fù)方血栓通膠囊、金水寶等）3. 開發(fā)針對糖尿病腎病發(fā)病機制的藥物： 如抗 AGE 藥物 Pyridorin、抗纖維化類藥物舒洛地昔，內(nèi)皮受體拮抗劑阿曲生坦進入臨床試驗，但其應(yīng)用尚缺乏經(jīng)驗。,,,,,,,圖片與標(biāo)題版式