腫瘤內(nèi)科梁明杰

1、,腫瘤治療及輔助用藥,梁明杰赤峰市醫(yī)院藥劑科,什么是腫瘤,機(jī)體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的控制，導(dǎo)致克隆性異常增生和分化障礙而形成的新生物。,概述,多因素作用 長(zhǎng)時(shí)間積累 多步驟發(fā)展 多基因參與,腫瘤的病因,正常細(xì)胞 ↓細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化 ↓瘤細(xì)胞增生 ↓腫瘤形成 ↓血管新生 ↓侵襲和轉(zhuǎn)移

2、,腫瘤的多步驟發(fā)展,惡性腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn),增殖失控侵略性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移,癌細(xì)胞增殖周期,,,,,,,,,,,,,,,增殖周期中細(xì)胞（使腫瘤增大）,暫不分裂的細(xì)胞（腫瘤復(fù)發(fā)根源）,G2,S,G1,M,無(wú)增殖能力細(xì)胞,死亡,G0,腫瘤：三種細(xì)胞,分裂增殖的細(xì)胞（大部分藥物作用對(duì)象）增殖細(xì)胞群生長(zhǎng)比率處于G0期的細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源無(wú)分裂增殖能力的細(xì)胞：無(wú)害,一、腫瘤化療的歷史,殷墟甲骨文-----瘤古埃及：砷化物油膏治療皮膚癌186

3、5年Lissauer亞砷酸溶液治療慢性白血病1939年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治療1942年“巴里災(zāi)難”，氮芥成功治療淋巴肉瘤 ----開(kāi)創(chuàng)了惡性腫瘤近代化療的時(shí)代,抗腫瘤化學(xué)藥品,干擾核酸生物合成的藥物：甲氨蝶呤等。 破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物：烷化劑等。嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物：放線菌素D干擾蛋白質(zhì)合成的藥物：長(zhǎng)春堿類等。 激素藥物：腎上腺皮質(zhì)激素,1.根據(jù)作用

4、機(jī)制,抗腫瘤藥物分類,2.根據(jù)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)角度,細(xì)胞周期非特異性藥物,細(xì)胞周期特異性藥物,3.根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源,烷化劑：氮芥類等。 抗代謝物：葉酸、嘧啶等?？鼓[瘤抗生素：絲裂霉素等。 抗腫瘤植物藥：長(zhǎng)春堿類等。 激素：雌激素等。 雜類：鉑類配合物和酶等。,(一)影響核酸生物合成的藥物,為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期,常見(jiàn)的抗腫瘤藥物,機(jī)制:化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似而抑制二氫葉酸還原酶，阻止葉酸還原成四氫葉酸，導(dǎo)致DNA合成受阻

5、 應(yīng)用:兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌;可作為免疫抑制劑應(yīng)用,甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）,機(jī)制:細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?－氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸變成脫氧胸苷酸，使DNA合成受阻; 應(yīng)用：對(duì)多種腫瘤有效，特別對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好,氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）,機(jī)制:阻止肌苷酸轉(zhuǎn)化為腺苷酸和鳥(niǎo)苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成 應(yīng)用:急性淋巴細(xì)胞白血病的維持治療

6、，大劑量治療絨毛上皮癌有效,巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）,機(jī)制：抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸還原為脫氧胞苷酸，從而抑制DNA合成應(yīng)用：用于慢性粒細(xì)胞白血病和黑色瘤,羥基脲（hydroxycarbamide，HU,機(jī)制：可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可摻入DNA中干擾其復(fù)制，使細(xì)胞死亡應(yīng)用:對(duì)成人急性粒細(xì)胞白血病或單核細(xì)胞白血病效果好,阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）,(二)、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功

7、能的藥物,1.烷化劑 抗瘤機(jī)制 具有活潑的烷化基團(tuán)，能與DNA或蛋白質(zhì)的某些基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂；還可使核堿配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害,常見(jiàn)烷化劑環(huán)磷酰胺（ＣＴＸ）噻替派（ＴＳＰＡ）白消安（馬利蘭）洛莫司汀、司莫司汀,代表藥:順鉑（cisplatin） 機(jī)制：烷化作用應(yīng)用：抗瘤譜廣，對(duì)非精原細(xì)胞性睪丸腫瘤最有效,2.金屬化合物,絲裂霉素（mitomycin C） 具有

8、烷化作用,為破壞DNA的抗生素主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等,3.抗生素類,博萊霉素,爭(zhēng)光霉素,平陽(yáng)霉素與銅或鐵離子絡(luò)合，使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞繁殖用于鱗狀上皮癌,可用于淋巴瘤的聯(lián)合治療,作用機(jī)制：通過(guò)嵌入DNA雙鏈，阻礙RNA多聚酶，抑制mRNA的合成常用藥物：放線菌素Ｄ阿霉素阿柔比星／多柔比星,（三）、干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物,代表藥:長(zhǎng)春堿（VLB）和長(zhǎng)春新堿（VCR）機(jī)制:抑制微管聚合和紡錘絲的形

9、成，中止細(xì)胞有絲分裂。主要作用于M期應(yīng)用:前者主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮癌，后者對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效好。,１.長(zhǎng)春堿類,（四）、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物,2.紫杉醇類,代表藥:紫杉醇和紫杉特爾機(jī)制:促進(jìn)微管聚合并抑制其解聚，使紡錘體失去正常功能，細(xì)胞有絲分裂停止用途:對(duì)卵巢癌和乳腺癌有獨(dú)特的療效。,3.干擾核蛋白體功能藥物,代表藥:三尖杉酯堿機(jī)制:通過(guò)分解核蛋白體，干擾核蛋白體功能發(fā)揮作用,對(duì)S期細(xì)胞作用明顯

10、，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。用途:對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效較好,4.影響氨基酸供應(yīng)的藥物,代表藥: L-門冬酰胺酶機(jī)制:水解血清中的門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏這一重要氨基酸的供應(yīng)而阻止其生長(zhǎng)用途:急性淋巴細(xì)胞白血病,(五)、激素類,代表藥:糖皮質(zhì)激素／雌激素／雄激素等機(jī)制:一些腫瘤生長(zhǎng)與激素有關(guān)，改變激素水平可抑腫瘤生長(zhǎng)應(yīng)用:對(duì)激素依賴性腫瘤有效,胃腸道反應(yīng)骨髓抑制心、肺毒性肝、腎功能損害神經(jīng)毒性泌尿生殖系統(tǒng)毒性皮膚粘膜

11、損害局部刺激、靜脈炎過(guò)敏及其它的不良反應(yīng),抗癌化療藥物的不良反應(yīng),急性反應(yīng)：化療結(jié)束后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的惡心嘔吐。延遲性反應(yīng)：化療結(jié)束24小時(shí)后發(fā)生的惡心嘔吐。預(yù)期性反應(yīng)：既往接受化療的患者受到視覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)以及環(huán)境等多種與以往化療相關(guān)刺激因素的影響而發(fā)生的惡心嘔吐反應(yīng)。,腫瘤治療的止吐藥物,腫瘤化療所致的嘔吐，其形成嘔吐反射的神經(jīng)遞質(zhì)主要為多巴胺、乙酰膽堿、組胺、5-羥色胺（5-HT）和神經(jīng)激肽(NK)。其針對(duì)性藥物主要是早期

12、的多巴胺受體拮抗劑、乙酰膽堿受體拮抗劑、皮質(zhì)類激素類的地塞米松、吩噻嗪類、甲氧氯普胺和大麻素等。,1、 作用機(jī)制 化療藥物 ↓ 腸粘膜嗜鉻細(xì)胞 ↓ 5-HT ↙↘傳入迷走神經(jīng) 化學(xué)感受器 ↓ 嘔吐中樞 ↓

13、 嘔吐,,5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑,人類的5-HT受體至少存在7種類型。其中 5-HT3受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周期組織起著重要作用，對(duì)焦慮、多種精神障礙及細(xì)胞毒藥物引起的嘔吐等有廣泛的影響。 5-HT3受體拮抗劑主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷消化道黏膜釋放出的5-HT與5-HT3受體結(jié)合，從而具有抗嘔吐的作用。,2、 種類 恩丹司酮（Ondansetron） 格拉司瓊（Gramisetron）

14、 托烷司瓊（Tropisetron） 拉莫司瓊（Ramosetron） 阿扎司瓊（Azasetron） 多拉司瓊(Dolasetrone)等。 其差異性主要體現(xiàn)在與受體的作用方式、親和力、量效曲線關(guān)系和藥代動(dòng)力學(xué)特征及藥物代謝酶的差異。,3 、不良反應(yīng) 5-HT3受體拮抗劑的耐受性良好，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為便秘、頭痛、眩暈、腹瀉及輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高等。過(guò)量可能出現(xiàn)幻視和血壓升高。也有引起一過(guò)性心電圖改變的

15、報(bào)道。,1 、作用機(jī)制 P物質(zhì)是一種神經(jīng)激肽，具有多種生物活性。它與3種G蛋白偶聯(lián)的神經(jīng)激肽受體結(jié)合，分別為神經(jīng)激肽－1受體（NK－1R）、神經(jīng)激肽－2受體（NK－2R）和神經(jīng)激肽－3受體（NK－3R）。P物質(zhì)與NK－1R的親和力最強(qiáng)。針對(duì)性的研究表明，NK－1受體參與了急性嘔吐和延遲性嘔吐。NK－1受體拮抗劑可特異性阻斷這一過(guò)程。臨床試驗(yàn)表明，它對(duì)化療引起的急性嘔吐作用與5-HT3受體拮抗劑相當(dāng)，對(duì)延遲性嘔吐則療效更優(yōu)。,神

16、經(jīng)激肽1（NK-1）受體拮抗劑,2.藥物及特點(diǎn) 阿瑞吡坦為2003年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)NK－1受體拮抗劑。該藥物為口服膠囊制劑，藥代動(dòng)力學(xué)顯示，其口服后4小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，平均絕對(duì)生物利用度為60%，不受食物影響。其與5-HT3受體拮抗劑、地塞米松合并被列為高致吐化療和延遲性嘔吐的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案。,腫瘤化療藥物的致吐級(jí)別：⑴高度致吐化療藥物：嘔吐頻次>90%，如順鉑、氮芥、環(huán)磷酰胺等。⑵中度致吐化療藥物

17、：嘔吐頻次為30%－90%，如奧沙利鉑、卡鉑、阿糖胞苷、異環(huán)磷酰胺和蒽環(huán)類化療藥物等。⑶低度致吐化療藥物：嘔吐頻次<30%，如紫杉醇、長(zhǎng)春新堿類及單克隆抗體類藥物等。,腫瘤化療止吐藥物定位為：⑴較高治療指數(shù)藥物 5-HT3受體拮抗劑、皮質(zhì)激素類（地塞米松）和NK－1受體拮抗劑（阿瑞吡坦）。上述3類藥物均高效，在化療的高度、中度致吐的止吐治療中可聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)極少，使用安全。⑵較低治療指數(shù)藥物 甲氧氯普胺、丁酰苯

18、類、吩噻嗪類和大麻酯類藥物。這些藥物適用于使用較高治療指數(shù)藥物不能耐受的患者，作為替代藥物。⑶輔助藥物 苯二氮卓類（氯羥安定、阿普唑侖）和抗組胺藥物（苯海拉明）。上述藥物作為止吐治療的輔助藥物，但不單獨(dú)用于止吐治療。,在腫瘤化療中，多種因素可以影響止吐藥物的療效。如化療藥物致吐性的強(qiáng)弱、藥物的劑量、用法；患者方面的因素包括既往是否接受過(guò)化療、年齡、性別、酗酒史等。故在腫瘤化療止吐藥物應(yīng)用中要充分了解各類藥物的藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、耐

19、受性及療效，合理使用止吐藥，更好地實(shí)行個(gè)體化治療。,1、CSFs的生物學(xué)功能及藥理作用 CSFs是作用于造血細(xì)胞的糖蛋白，是造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子。它與特殊的細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、分化及促進(jìn)一些終末細(xì)胞功能活化。腫瘤化療中應(yīng)用的CSFs主要是重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）和重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（rhGM-CSF）。,造血細(xì)胞集落刺激因子（CSFs）,rhG-CSF能特異地作用

20、于骨髓中性粒細(xì)胞系的造血干細(xì)胞，促進(jìn)其分化和增殖，加速成熟中性粒細(xì)胞的生成，并促進(jìn)其從骨髓向外周血釋放，增強(qiáng)成熟的中性粒細(xì)胞游走、吞噬及殺菌能力。 rhGM-CSF對(duì)中性粒細(xì)胞的作用與G-CSF大致相同，二者聯(lián)用可增強(qiáng)外周血干細(xì)胞動(dòng)員效果。rhGM-CSF常用于骨髓造血功能較差或單用rhG-CSF效果不佳者。,2、臨床應(yīng)用 ?。?）預(yù)防常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少 一級(jí)預(yù)防：對(duì)于初次接受細(xì)胞毒性藥物化療的患者，如

21、果預(yù)期化療后可能出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，則應(yīng)用CSFs可使這種并發(fā)癥發(fā)生率下降50%。但對(duì)骨髓抑制較輕，不會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的患者，預(yù)防性應(yīng)用CSFs則沒(méi)有多大價(jià)值。 　　二級(jí)預(yù)防：對(duì)于經(jīng)歷過(guò)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的患者，預(yù)防性應(yīng)用CSFs。它能顯著降低再次出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，同時(shí)，也不會(huì)因骨髓抑制減少藥物劑量或使化療延期。 （2）治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少 （3）通過(guò)增加藥物劑量和/或縮短化療間隔時(shí)

22、間來(lái)增加化療的劑量強(qiáng)度,3、用法 　　 一般在化療結(jié)束后24－72小時(shí)內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用，應(yīng)持續(xù)用到中性粒細(xì)胞最低點(diǎn)過(guò)后計(jì)數(shù)>10X109/L為止，亦可根據(jù)具體情況適當(dāng)縮短給藥時(shí)間。必須指出的是，CSFs不能與化療或放療同時(shí)應(yīng)用。,4、不良反應(yīng) 　　主要副作用是骨痛，劑量提高后，這種反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)更高。另外常見(jiàn)的反應(yīng)還有發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛、皮疹，大多能耐受。其它罕見(jiàn)的副作用有低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過(guò)敏、毛細(xì)血管滲漏綜合征、呼

23、吸困難等。,1、作用機(jī)制 　　氨磷?。ˋmifostine ，Ethyol）是一種有機(jī)硫代磷酸鹽，在體內(nèi)經(jīng)堿性磷酸酶（AKP）的作用下脫去磷酸化集團(tuán)，變?yōu)楹坞x巰基的活性物質(zhì)。游離巰基一方面通過(guò)清除化療藥物產(chǎn)生的氧自由基、過(guò)氧化物；另一方面可與鉑類、烷化劑的活性部分結(jié)合或中和而保護(hù)正常組織。,氨磷汀,堿性磷酸酶（AKP）是一種PH值依賴的與細(xì)胞膜結(jié)合的酶。腫瘤組織中PH值較正常組織低，堿性磷酸酶的濃度比正常組織中的濃度明顯降低。因而

24、正常組織細(xì)胞內(nèi)含有脫磷酸后的游離巰基的濃度較高，而腫瘤組織的濃度較低。游離巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺和心臟中的濃度可達(dá)到腫瘤組織中濃度的100倍。正是利用其在正常組織與腫瘤組織中的濃度差別，達(dá)到選擇性地保護(hù)正常組織免受化療的細(xì)胞毒作用，而不影響療效。,2、臨床應(yīng)用 （1）減輕化療導(dǎo)致的腎毒性 　　美國(guó)FDA將減輕化療所致的腎毒性作為氨磷汀的首要適應(yīng)癥。（2）減輕血液學(xué)毒性 研究表明，氨磷汀可明顯減輕化療所致的粒細(xì)

25、胞減少癥。 （3）減輕神經(jīng)毒性和耳毒性,3、用法用量 　　推薦劑量為910 mg/m2，溶于0.9%的氯化鈉溶液?；熐?0分鐘，靜脈滴注15分鐘。由于可能會(huì)出現(xiàn)低血壓，因此患者應(yīng)在輸注過(guò)程中保持臥床，并每隔3-5分鐘測(cè)血壓一次。如果患者的血壓明顯下降或出現(xiàn)相關(guān)癥狀，應(yīng)立即停止輸注。低血壓一般發(fā)生在輸注將近結(jié)束時(shí)，停藥同時(shí)維持補(bǔ)液，患者的血壓大多會(huì)自行恢復(fù)。由于氨磷汀有胃腸道反應(yīng)，療前可應(yīng)用止吐藥物。,4、不良反應(yīng)　　 總的

26、來(lái)說(shuō)耐受性良好。主要的不良反應(yīng)為低血壓，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，極少患者由于低血壓需要降低藥物劑量。其它不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口中有金屬味，偶有過(guò)敏反應(yīng)。也有一過(guò)性低鈣血癥的報(bào)道。,骨轉(zhuǎn)移在晚期惡性腫瘤中頗為常見(jiàn)，常導(dǎo)致病人出現(xiàn)頑固性疼痛、功能障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等一系列問(wèn)題，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者的治療，目前臨床上除了常規(guī)的抗腫瘤治療（化療、放療、同位素治療）外，雙膦酸鹽類藥物也是常用的

27、藥物之一。,雙膦酸鹽,1、藥理作用 　　雙磷酸鹽對(duì)骨有高度親和力，可有效地抑制羥磷灰石的溶解，抑制破骨細(xì)胞的活性，抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞。因此，能阻止腫瘤引起的溶骨性病變、減少骨吸收、減輕疼痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其它并發(fā)癥。,目前還認(rèn)為腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，而破壞的骨質(zhì)釋放的細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子又能刺激腫瘤細(xì)胞的活性和生長(zhǎng)。雙膦酸鹽類藥物能阻斷這種作用，減慢骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展。雙磷酸鹽對(duì)骨質(zhì)疏松癥也有一定療效。,2、臨

28、床應(yīng)用過(guò)程中注意的問(wèn)題： （1）雙磷酸鹽類藥物對(duì)腫瘤患者的總生存率沒(méi)有影響。對(duì)影像學(xué)證實(shí)有溶骨性骨轉(zhuǎn)移的患者推薦使用雙磷酸鹽是基于設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果。所有研究均未能發(fā)現(xiàn)改善生存。主要是減少骨骼并發(fā)癥如病理性骨折、脊髓壓迫癥、高鈣血癥。,（2）美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)建議對(duì)經(jīng)影像學(xué)X線片、CT或MRI檢查證實(shí)有明確骨破壞的患者應(yīng)用此類藥物；有或沒(méi)有疼痛不作為使用雙磷酸鹽類藥物依據(jù)。對(duì)僅有骨掃描異常，而無(wú)影像學(xué)確診的骨破壞沒(méi)有充分理由

29、應(yīng)用這類藥物；對(duì)沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移的患者，即使出現(xiàn)骨外其它器官的轉(zhuǎn)移，也不應(yīng)使用雙磷酸鹽類藥物。,（3）雙磷酸鹽在輔助治療方面作用的研究結(jié)果尚不一致。對(duì)于任何期別的非骨性病變，無(wú)論其將來(lái)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性有多高，目前均不推薦應(yīng)用雙磷酸鹽。（4）可用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。,（5）雙磷酸鹽的應(yīng)用還不能代替目前癌痛的止痛藥物治療和局部放療。對(duì)于全身治療或放療后仍有疼痛的患者應(yīng)用雙磷酸鹽類藥物。,3、不良反應(yīng) 　　 有較好的耐受性。主要的不良反

30、應(yīng)為體溫增高、流感樣癥狀、一過(guò)性疼痛、胃腸道反應(yīng)、一過(guò)性肌病、關(guān)節(jié)病等，偶有注射部位的輕度反應(yīng)。很少有患者因不良反應(yīng)而中斷治療。未見(jiàn)到有長(zhǎng)期的不良反應(yīng)。,1、藥理學(xué) 　　美斯那（Mesna）靜脈注射后，藥物主要集中于腎臟，與環(huán)磷酰胺（CTX）和異環(huán)磷酰胺（IFO）代謝產(chǎn)生的具有腎毒性的產(chǎn)物丙烯醛結(jié)合，生成無(wú)毒化合物，由尿中迅速排出體外。其對(duì)腫瘤無(wú)治療作用。,美斯那,2、臨床應(yīng)用 烷化劑IFO和CTX在治療多種惡性腫瘤中有重

31、要作用，但是IFO和大劑量的CTX會(huì)導(dǎo)致出血性膀胱炎的發(fā)生，成為這二種藥物的劑量限制性毒性。Mesna是特異性的尿路保護(hù)劑，它的應(yīng)用顯著減少了出血性膀胱炎的發(fā)生率。,（1）與IFO合用 　　美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)推薦Mesna用于減輕IFO所致的泌尿系毒性。 　　與標(biāo)準(zhǔn)劑量的IFO（2.5g/m2以下）合用時(shí)，如果IFO采用短時(shí)靜脈注射的方法，則Mesna每天的總劑量應(yīng)達(dá)到IFO用量的60%，分別在IFO應(yīng)用前15分鐘、應(yīng)用后4小時(shí)和8

32、小時(shí)分3次靜脈沖入。,（2）與CTX合用 　　大劑量CTX化療時(shí)，出血性膀胱炎的發(fā)生率可高達(dá)30%。Mesna的應(yīng)用有效地減少了出血性膀胱炎的發(fā)生。與水化、利尿、膀胱沖洗等方法合用效果更好。（3）對(duì)既往應(yīng)用CTX時(shí)出現(xiàn)過(guò)出血性膀胱炎的患者或曾接受過(guò)盆腔放療的患者應(yīng)用Mesna也有一定的保護(hù)作用。,1、生理活性 CF（N5-甲酰亞葉酸）是四氫葉酸的甲酰衍生物，是葉酸的活性形式。在體內(nèi)經(jīng)維生素B12的作用形成四氫葉酸。后者

33、在絲氨酸轉(zhuǎn)羥甲基酶的作用下生成N-甲酰四氫葉酸。N-甲酰四氫葉酸能促使脫氧尿苷酸（dUMP）生成脫氧胸苷酸（dTMP），而dTMP是參與DNA合成的重要成分。因此，葉酸與嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代謝密切相關(guān)。,亞葉酸鈣,2、臨床應(yīng)用 （1）與5-氟尿嘧啶（5-FU）合用提高5-FU的療效 臨床上5-FU與CF的合用常見(jiàn)于各種消化道的惡性腫瘤，如胃癌、大腸癌等。有研究發(fā)現(xiàn)，在晚期大腸癌患者中單用5-FU與5-FU、CF合用的有

34、效率存在顯著性差異。 與5-FU合用時(shí)的最合適劑量目前尚不明確。常規(guī)的方法是200-500mg/m2，在5-FU之前靜脈輸注2小時(shí)，隨后靜脈應(yīng)用5-FU。 （2）大劑量氨甲蝶呤（MTX）的解救治療 MTX主要作用是在細(xì)胞內(nèi)與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，從而抑制DNA的合成。CF進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，從而有效的拮抗MTX的作用。,CF解救一般在大劑量MTX治療后2-18小時(shí)（最晚不超過(guò)24小時(shí)

35、）開(kāi)始，劑量為6-12mg/m2，隨后每隔3-6小時(shí)重復(fù)同樣劑量給藥。一般解救應(yīng)持續(xù)到72小時(shí)以上或血中MTX的濃度降到安全值以下。如果MTX的毒性較大或血藥濃度較高時(shí)，CF的解救時(shí)間應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)至5-7天，劑量也應(yīng)加大。 CF解救治療的同時(shí)，還要水化、堿化尿液并給予一定的支持治療。,3、不良反應(yīng) 　　大劑量應(yīng)用后可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等。極少發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。,臨床腫瘤化療的原則,姑息性化療：選擇化療方案時(shí)要權(quán)衡療

36、效與毒副作用的關(guān)系，本著減輕痛苦、緩解并發(fā)癥、提高生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期為目的。根治性化療：目的是盡可能地殺滅腫瘤細(xì)胞，并采用鞏固和強(qiáng)化化療，以期達(dá)到治愈，根治性化療的對(duì)象必須是對(duì)化療敏感的腫瘤。輔助化療： 針對(duì)腫瘤原發(fā)灶被手術(shù)切除或放療后的化療，也稱為術(shù)后或放療后化療。目的是消滅術(shù)后或放療后殘留的腫瘤病灶或亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，有助于減少術(shù)后或放療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高治愈率。新輔助化療：又稱術(shù)前輔助化療，是在手術(shù)前或放療前應(yīng)用

37、化療使腫瘤縮小并降期，增加手術(shù)切除機(jī)會(huì)或縮小手術(shù)切除范圍；同時(shí)還可消滅亞臨床灶及遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶，減少局部復(fù)發(fā)和全身轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)。,化療目的,確定治療目標(biāo)：根治性化療還是姑息性化療，術(shù)后化療（輔助化療）還是術(shù)前化療（新輔助化療）等。了解類型及分期：根據(jù)各項(xiàng)檢查結(jié)果進(jìn)行臨床分期，針對(duì)不同類型、不同分期腫瘤的臨床及生物學(xué)特點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)，制定具體的化療方案。了解患者的既往治療：既往從未化療過(guò)的患者，應(yīng)選用一線有效率較高的化療方案；若為復(fù)治病人，

38、應(yīng)考慮改用二線化療方案。腫瘤化療的個(gè)體化：了解患者的一般身體狀況及重要臟器功能以確定每種藥物的用量，藥物劑量的調(diào)整應(yīng)兼顧其既往化療有效性、不良反應(yīng)等各個(gè)方面因素。盡可能采用聯(lián)合化療：在病人身體允許的前提下盡可能采用聯(lián)合化療以提高療效，延緩耐藥性，減少藥物毒性的重疊。,制定化療方案的原則,●化療敏感腫瘤的首選治療（包括急性白血病、淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、絨癌、睪丸腫瘤等）； ●術(shù)前或放療前化療能提高治愈率的腫瘤 ●需要術(shù)后輔助

39、化療提高愈率的腫瘤； ●已無(wú)手術(shù)和放療指征的晚期腫瘤或術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者的姑息性化療； ●采用特殊給藥途徑局部化療的腫瘤（包括腔內(nèi)注射化療藥物) ●腫瘤引起的上腔靜脈壓迫、呼吸道壓迫、顱內(nèi)壓增高者，需要急癥化療減輕癥狀,惡性腫瘤化學(xué)治療的適應(yīng)癥,化療禁忌征●一般情況很差(KPS評(píng)分<50分)，或有衰竭、高熱、嚴(yán)重惡液質(zhì)狀態(tài)者；●肝、腎、肺和心血管功能等重要臟器功能嚴(yán)重障礙者；●白細(xì)胞低于3.0×

40、;109/L或血小板低于60×109/L者或嚴(yán)重貧血未被糾正者；停藥指征●血象下降：白細(xì)胞低至3.5×109/L或血小板低至60×109/L●嘔吐頻繁影響電解質(zhì)平衡；腹瀉超過(guò)5次/日或有血性腹瀉；●發(fā)熱超過(guò)38℃以上（除外由腫瘤引起的發(fā)熱）；●出現(xiàn)重要臟器的毒性，如心肌損害、藥物性肝炎、腎炎或膀胱炎、消化道出血、穿孔、化學(xué)性肺炎或肺纖維化。,,Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態(tài)評(píng)分

41、標(biāo)準(zhǔn),●所選擇藥物應(yīng)是在單一用藥時(shí)有肯定較高療效者，通常有效率在20％以上；●選擇作用于細(xì)胞周期中不同時(shí)相或影響不同代謝環(huán)節(jié)的藥物；●藥物作用機(jī)理盡量不同，藥物間不能有交叉耐藥現(xiàn)象；●各藥物的毒性不相重疊或不在同一時(shí)間出現(xiàn)；●給藥順序應(yīng)符合細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的原理，以達(dá)到殺滅更多腫瘤細(xì)胞。,聯(lián)合化療的藥物組合原則,化療的劑量強(qiáng)度和個(gè)體化原則,劑量強(qiáng)度（Dose intensity, DI）： 按體表面積每平方米用藥的毫克數(shù)（