抗生素的臨床合理應(yīng)用中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院

1、抗生素的臨床合理應(yīng)用中國醫(yī)學科學院 中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院王愛霞,,抗生素在各領(lǐng)域內(nèi)應(yīng)用：除醫(yī)學外涉及農(nóng)、林、牧、副（禽類）、漁均在應(yīng)用抗生素，有些是治療但絕大部分是預(yù)防。如防止細菌、病毒、和昆蟲的繁殖，影響動植物的生長，直接影響經(jīng)濟的收獲。少量有限的應(yīng)用是有益的，但大量廣泛的用帶來的后果不堪設(shè)想。如BMJ報道鮭魚池塘內(nèi)一英畝放50-60kg，可造成長期危害。另外我國出口的蟹等因抗生素超標而被退回。此外在人體內(nèi)進

2、食含抗生素的肉（雞鴨魚肉）進入暢內(nèi)釋放抗生素使腸腔內(nèi)的細菌，不斷因抗生素的刺激產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致臨床用藥無效。,目前抗生素應(yīng)用狀況：應(yīng)用范圍 應(yīng)用類型 有疑問的應(yīng)用人類用（50%）醫(yī)院20% 20%-50%不需要 社區(qū)80% 農(nóng)業(yè)用（50%） 治療性20% 40%-80%高度懷疑

3、 預(yù)防或促生長 80%（BMJ 1998;317:609）,抗生素濫用的后果： 1、耐藥性-耐藥基因的傳播 2、實驗失敗 用市售雞蛋不能獲培養(yǎng)結(jié)果 3、經(jīng)濟損失 大量產(chǎn)品退回消毀 4、歸罪于醫(yī)師 病人化了高昂醫(yī)療費用未能挽救生命，表現(xiàn)在G(-)、G(+)、結(jié)核

4、桿菌耐藥 5、真菌感染迅速增加 臨床診治難度大 6、影響機體免疫功能,,細菌耐藥機制：1、降低細菌胞膜的通透性或改變porin 通道2、產(chǎn)霉使抗生素滅活--產(chǎn)?內(nèi)酰胺酶、AG滅活 酶等3、變抗生素的靶位--PBP、DNA旋轉(zhuǎn)酶、 RNA 多聚酶4、使抗生素泵出增加--細胞膜上的改變,嚴重感染患者的抗生素選用,對非發(fā)酵菌，如綠膿等，先使用喹諾酮類藥物，可以使細胞膜及其通透

5、性發(fā)生改變，抗生素進入細菌菌體內(nèi)減少，泵出增加，這種現(xiàn)象可以影響其他抗生素的使用，也產(chǎn)生耐藥。頭孢三代的使用可以誘導(dǎo)ESBL的產(chǎn)生，而頭孢四代相對少些。伊米培南和美羅培南長期大劑量使用可誘發(fā)真菌感染。應(yīng)用抗生素以前，必須要有痰、分泌物、血等送檢做培養(yǎng)，以便日后更改抗生素。,嚴重感染患者的抗生素選用,必須Appropriate 和AdequateAppropriate 合適的抗生素 是指所分離的細菌對該抗生素敏感的。Adeq

6、uate 是指不僅敏感而且劑量要足夠例如：伊米培南 1g q8h, 0.5q6h IV 美洛培南 1g q6-8h IV環(huán)丙沙星 400mg q8h 左氧氟沙星 750mg QD萬古 15mg/kg q12h 利乃唑酮 600mg q12h頭胞他定 2g q8h 頭胞吡肟 2g q8-12h阿米卡星

7、20mg/kg/d,,,抗生素的作用機制,1.阻斷細胞壁的合成 3. 損傷細胞漿膜影響通透性 如B內(nèi)酰胺類、萬古、 如多粘菌素、兩性霉素和制

8、 桿菌肽 霉菌素

9、 5.阻斷RNA 2..阻斷核糖體蛋白合成DNA的合成

10、 4.影響葉酸代謝 如氨基糖苷類、四環(huán)喹諾酮類、利福平 如磺胺類、異菸肼、 素、紅和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素、甲硝唑 乙胺丁醇,,,,,,,,,?內(nèi)酰胺類,,,,,,,,,,,,,,RCONH,RCONH,RCONH,RCONH,O,O,O,O,CO2,CO2,CH2R,CH2R

11、,S,S,,,,,BL,CH3,CH3,CH3,CH3,,,CO2,CO2,青霉素,頭孢菌素,,影響b內(nèi)酰胺類抗生素的因素 1.抗生素的濃度 2.抗生素透過細胞膜的能力 3.對酶作用的抵抗力 4.對靶酶的親和力,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,B內(nèi)酰胺酶,肽糖層,細胞漿膜層,青霉素結(jié)合蛋白,革藍陽性菌的結(jié)

12、構(gòu),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,革蘭陰性菌的結(jié)構(gòu),Porin通道,,,細胞壁,,b內(nèi)酰胺酶,,肽糖層,細胞膜層,,,青霉素結(jié)合蛋白,,,,,,,?內(nèi)酰胺類抗生素的給藥方法,A.頭孢唑啉 B.頭孢唑啉 C.頭孢唑啉 2g IV小壺入

13、 2g+5%葡糖液100ml IV 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴濃度 時 間間隔時間: Tid 9-3-9

14、 Q8h 9-5-1 Q12h 9-9 (對半衰期長的),,,,,,,,,,,,,預(yù)防給藥:手術(shù)前一小時,值麻醉誘導(dǎo)時給頭孢唑啉1-2g, 必要時術(shù)中或術(shù)后再加1g,預(yù)防給藥要和治療 用藥有區(qū)別,預(yù)防可只給一次藥,而治療用藥 需連續(xù)給藥,按Q8h或Q6H,一.各種b

15、內(nèi)酰胺類抗生素,1. 青霉素類 2. 頭孢菌素類 3. 頭霉素 4. b內(nèi)酰胺酶抑制劑 5. 其他,1. 青霉素類,口服: 青霉素VK, 羥胺芐青霉素注射: 青霉素G: 劑量160-960萬U/日,個別腦膜炎用量可>1000萬U/日,要分次給,每次<500萬U,主要用于G(+)菌. 新青II: (苯甲異惡唑青霉素)劑量4-8g

16、/日 氨芐青霉素: 劑量4-12g/日 氧哌嗪青霉素: 劑量4-8g/日,已替代了羧芐和磺芐青霉 素,對G(-)桿菌,綠膿桿菌和厭氧菌有效,但對產(chǎn)酶金葡菌無效.,2. 頭孢菌素類,口服: 頭孢菌素羥胺芐(cefadroxil) 頭孢胺芐(cefalexin) 頭孢拉丁(cephradine) 頭孢克洛

17、(cefaclor), ?？虅?頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil) 頭孢丙烯(cefprozil) 頭孢克肟(cefixime) 頭孢布烯(ceftibuten),注射劑,第一代頭孢菌素: 主要針對G(+)球菌 頭孢唑啉(cefazolin) 頭孢拉丁(ce

18、phradine) 第二代頭孢菌素: 對G(+)球菌和G(-)桿菌均有效，但 　　對G(-)桿菌不如第三代頭孢菌素 頭孢孟多(cefamandol) 頭孢呋辛(cefuroxime) 頭孢噻乙胺唑(cefotiam),第三代頭孢菌素：主要針對G(-)桿菌　　　　頭孢哌酮 (cefoperazone)主要由膽道排

19、泄(80%)　　　　頭孢噻肟 (cefotaxime)代謝產(chǎn)物對G(+)菌有效　　　　頭孢唑肟 (ceftizoxime)對G(-)桿菌殺菌作用強　　　　頭孢曲松 (ceftriaxone)半衰期長達８小時　　　　頭孢他定 (ceftazidime)對綠膿桿菌效果明顯 頭孢地嗪 (cefodizime)有提高細胞免疫功能 頭孢甲肟 (cefmenoxime)蛋白結(jié)合

20、力高(77-　　　　 85%)，主要由腎排泄 頭孢匹胺 (cefpiramide)對綠膿桿菌作用同頭孢 哌酮，半衰期為4-5h,24h尿中排出22.5%,糞中 排出0-36.9%,第四代頭孢菌素：　　 頭孢吡肟（Cefepime）對多種B內(nèi)酰酶穩(wěn)定，抗菌活性較第三代頭孢菌素強，t1/2為1.2

21、-1.7h,80-92%由腎排出，蛋白結(jié)合力為5-10%. 頭孢匹羅（cefpirome)與三代頭孢菌素比抗菌譜廣，對G(+)球菌作用強，對某些染色體介導(dǎo)的B內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定,t1/2為２h,80-90%由腎排出, 頭孢克?。╟efclidin)對綠膿桿菌較頭孢他定強4-16 倍，對大多數(shù)腸桿菌科細菌較三代強，對各種B內(nèi)酰 胺酶高度穩(wěn)定.,3）頭霉素,是由頭霉素（Cephamycin

22、C)經(jīng)半合成而得的一類抗生素，其結(jié)構(gòu)上和頭孢菌素有區(qū)別。1.頭孢西丁(cefoxotin)2.頭孢美唑（Cefmetazon)3.頭孢米諾(Cefminoxine)4.頭孢拉他（Moxilactam),,,相當于二代頭孢,,,相當于三代頭孢,4）b內(nèi)酰胺酶抑制劑,舒巴坦（sulbactam): 優(yōu)立新（unasyn):是氨芐青霉素和舒巴坦的合劑，比例為2:1 ，750mg的

23、 優(yōu)立新含氨芐500mg和舒巴坦250mg 舒普深（sulperazon)：頭孢哌酮0.5g和舒巴坦0.5g以1:1 的合劑棒酸 (clavulanic acid): 安滅菌(augmentin):是羥氨芐青霉素 250mg和棒酸 125mg 2:1 的合劑 力百汀注射劑0.6g 是阿莫西林 0.5g加棒酸0.1g 的合劑 特美汀(timentin):是替卡西林(ticarci

24、llin) 3g和棒酸 0.1-0.2g 的合劑他唑巴坦(tazobactam)： 他唑新(tazocin) 是他唑巴坦和哌拉西林以1:8 合劑,5）其他b內(nèi)酰胺類,1.伊米培南（Imipenem)又名泰能，要和cilastatin以1：1組成，減少對腎毒性，對G(+)菌、腸桿菌科、綠膿桿菌、厭氧菌均有較強的作用，用量1-1.5g/d.2.美洛培南（Meropenem)作用基本同泰能，對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不良反應(yīng)少。不需加西司他

25、丁。劑量０.５－１g/d3.帕尼培南(Panipenem)和倍他米?。╞etamipron)以1：1配制的合劑，對G+、G-、需氧菌和厭氧菌均有強大的抗菌活性。4.氨曲南（aztreonam)對腸桿菌科和綠膿桿菌作用強。,二.喹諾酮類,第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。第二代：諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星 左旋氧氟沙星。用于腸道感染。第三代：司巴沙星、托氟沙星、加替沙星、格

26、 帕沙星. 對肺炎球菌等革蘭陽性菌活性增大。第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星Du68090 對革蘭陽性菌和厭氧菌具強的活性大,喹諾酮類的適應(yīng)證,1.最適合用于腸道感染：如傷寒、痢疾、 霍亂。2.對布氏桿菌、軍團菌、結(jié)核桿菌也有效3.對綠膿桿菌感染有效 一、二代對革蘭陽性球菌無效，對厭氧菌、奴卡菌無效，對MRS

27、A不如萬古霉素 三、四代對革蘭陽性球菌和厭氧菌有效,喹諾酮類的不良反應(yīng),1.皮疹2.胃腸道不適3.欣快感和失眠4.淤膽性肝炎5.與茶堿有相互竟爭排泄6.交叉耐藥性7.影響小兒軟骨發(fā)育，孕婦慎用。,三.大環(huán)內(nèi)酯類,老的大環(huán)內(nèi)酯類 新的大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素 羅紅霉素 麥迪霉素 甲紅霉素 螺旋霉素

28、 阿奇霉素 白霉素 地紅霉素 交沙霉素,新大環(huán)內(nèi)酯類的優(yōu)點,1.半衰期長2.胃腸道反應(yīng)少3.對肝功能影響小,四.磺胺類,復(fù)方磺胺嘧啶甲唑（SMZ+TMP)磺胺嘧啶（SD) 五.四環(huán)素四環(huán)素土霉素多西環(huán)素,六.氯霉素,氯霉素 七.氨基糖甙類

29、鏈霉素 丁胺卡那慶大 妥布霉素卡那 萘替米星,八.多肽類,萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧 九.抗結(jié)核藥異菸肼、異菸腙乙胺丁醇利福平、利福定、利福布丁、利福噴丁吡嗪酰胺衛(wèi)非寧（異菸肼0.15+利福平0.3）衛(wèi)非特（異菸肼0。05+利福平0。12+吡嗪酰胺0。3）,十、抗厭氧菌藥,甲硝唑及替硝唑

30、 十一、磷霉素國內(nèi)于1972年試制成功，1980年用于臨床。本品具廣譜抗菌作用，對葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。對綠膿、變形、產(chǎn)氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但較B內(nèi)酰胺類稍差，體內(nèi)的抗菌活性較體外強，由于結(jié)構(gòu)的特點，與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。本品口服30-40%由胃腸道吸收，半衰期1.5-2h,不良反應(yīng)少。,十二.抗真菌藥,兩性霉素B、脂質(zhì)體兩性霉素B三唑類

31、：酮康唑、咪康唑、氟康唑 伊曲康唑、伏立康唑卡泊芬凈 Cancidas或Carspofungin制霉菌素5氟胞嘧啶,十三.抗病毒藥,無環(huán)鳥苷 丙氧鳥苷拉米夫定、阿糖腺苷、干擾素抗艾滋病藥 ：1,NRTI-AZT、ddI、 ddc、 3TC、 d4T 、 ABC2,NNRTI-Nevirapine、 Delavirdine Efavirenza3,PI-ID

32、V 、RIV 、SQT、 NVP,抗生素的不良反應(yīng),1.皮疹2.血象的變化3.肝功能損傷4.腎功能損傷5.藥物熱6.軟骨發(fā)育受影響7.過敏性休克,美羅培南給藥時間的延長可以延長MIC>16mg/L的AUC%,輸入時間 劑量 500mg 1g

33、 2g,0.5hr75.5％82.5％89.4％1hr76％85.1％91.2％2hr82.6％89.1％94.4％3hr87.9％93.4％96.7％,,,,用降階梯療法（De Escalation）,主要特點： 1、早期對病原菌清楚的，直接選針對的抗生素，不需用降階梯療法。 2、早期對病原菌不清楚的，結(jié)合本單位的常見菌選擇一個廣譜足量的抗生素，一旦培養(yǎng)陽性再進行修正。

34、 3、用廣譜抗生素后2-3天，從癥狀、體征、化驗及X光的結(jié)果可以進行調(diào)整。 4、一般給藥7天，對于綠膿桿菌等感染或敗血癥，可以延長至10－14天。 5、對于嚴重感染的病人可以使用抗生素的聯(lián)合治療。要及時根據(jù)病情調(diào)整用藥。,控制抗生素濫用的方法,1、明確診斷，找到病原菌再使用2、開放應(yīng)用，只要存在感染就可使用3、降階梯治療上述方法中，方法1和方法2均不正確，應(yīng)該采取方法3降階梯治療，這樣可以有效的控制感染，防

35、止耐藥性產(chǎn)生，不會引起惡性循環(huán)，但必須及時調(diào)整和停用抗生素?？股財?shù)量不宜超過3-4個。,病例討論一： 患者 女性 51歲因反復(fù)中上腹痛6年，來我院門診，經(jīng)纖維胃鏡檢查和活檢診斷為低分化胃腺癌，于1993年3月8日行胃大部分切除，乃用菌必治 1g q12h，共用10天體溫上升達40 C°，經(jīng)會診考慮為藥物熱，于93年3月24日停菌必治，停藥二天

36、后體溫正常而出院。,菌必治,↑,↓,菌必治,病例討論二： 患者女性，63歲，因發(fā)熱6天，排尿不暢3天，于92年7月25日住院。入院體檢：T：38℃，心肺(-)，腹軟肝脾未及，實驗室檢查尿中大量WBC，診斷泌感。住院后開始用氧哌嗪青霉6g/天，用藥9天體溫不見下降，最高達40.5℃，尿鏡檢正常，血培養(yǎng)(-)，G-CSF(-)，經(jīng)會診考慮藥物熱，乃停用氧哌嗪

37、青霉素，第二天體溫降至正常后出院。,氧哌嗪青霉素,↓,氧哌嗪青霉素,↑,Post amtibiotic Effect(PAE) on Gram Negative Bacteria,,,Time,,,,,,Time,,,,,,,,,,,,Antibiotics,O,,,,,,,N,Experiments on mice B-Lactam Antibiotics: Penic

38、illins Cephalosporins cothers,,Time with Concentrations Below the MIC,,,,CONTROL,,,,,,,,PAE,CURED,,,Craig ET AL Gerber ET AL,109 108 107 106 105 104 103 102 101,,,,,,,,,,,Time with concentrations below the MIC,,TIM

39、E,MIC,Antibiotics,Bacterial count BloodLevel,,109 108 107 106 105 104 103 102 101,,,PAE,,PAE,,TIME,,CURED,PAE,,,,,,,,,,,,,,,,0,,,2

40、,,0,,,,,,2,4,6,,,,,24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,log CFU,With Antibiotic,Without Antibiotic,Incubation Time 120 min,,,,Figute 4.Post-antibiotic effect over a 24-hour period obs

41、erved in sera collected from patients receiving 15 and 30 mg of amikacin per kg after various durations of incubation-P.aeruginosa.,,,,,,,,,,,,,,,,0,,,2,,0,,,,,,,,,2,4,6,,,,,24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

42、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,log CFU,With Antibiotic,Without Antibiotic,Incubation Time 120 min,,,,Figute 4.Post-antibiotic effect over a 24-hour period observed in sera collected from patients receiving 15 and 30 mg of a