中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系葉菜英北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院

1、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系葉菜英,,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Adrenocortical Hormone Agents,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（Adrenocortical hormones）,腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌激素的總稱，屬甾體化合物。按其生理作用可分為三大類：糖皮質(zhì)激素glucocorticoids,束狀帶合成和分泌）鹽皮質(zhì)激素mineralocorticoids,球狀帶合成和 分泌性激素 sex hormones

2、, 網(wǎng)狀帶可合成和分泌少,腎上腺結(jié)構(gòu)與功能示意圖,,,,,皮 質(zhì),腎上腺,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(Adrenocortical Hormone Agent),腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(Adrenocortical Hormone Agent),球狀帶：鹽皮質(zhì)激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone); 影響水鹽代謝 受腎素-血管緊張素(Renin-Angiotensin)調(diào)節(jié)，

3、束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (Glucocorticoids) 皮質(zhì)醇 (cortisol); 影響糖代謝及其他 受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)調(diào)節(jié), 網(wǎng)狀帶：性激素 (Sex Hormones),糖皮質(zhì)激素,1。生理效應(yīng) 2。不良反應(yīng) 3。藥理作用 4。 體內(nèi)過程 5。用藥和療程 6。臨床應(yīng)用7。藥物相互作用,糖皮質(zhì)激素 glucocorticoids

4、，GC,〔構(gòu)效關(guān)系〕 皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類固醇 (甾體，Steroids), 由三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)組成，分別稱為A、B、C、D環(huán)。 活性基團(tuán)：C3酮基、C4～5雙鍵、C20羰基。生理性必須的結(jié)構(gòu),腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu),,,,鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián),,,,,糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱

5、,,,,,,,,,,,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱,,,,,,,糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),〔構(gòu)效關(guān)系〕糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較： 可的松 (cortisone)、氫化可的松 (hydrocortisone)： C17羥基，C11有氧或羥基,〔構(gòu)效關(guān)系〕 * C1～2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone; 潑尼松龍，prednisolone)；

6、 * C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝更弱 （地塞米松，dexamathasone);,糖皮質(zhì)激素glucocorticoids,臨床常用的皮質(zhì)激素即指糖皮質(zhì)激素。作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量的不同而異。 生理情況：影響物質(zhì)代謝過程 糖、脂肪、蛋白質(zhì)及水與電解質(zhì)代謝 超生理劑量：具有抗炎、抗內(nèi)毒素、 抗免疫和抗休克、以及影響血液系統(tǒng)、 神經(jīng)系統(tǒng)等作用,糖皮質(zhì)激素生

7、理效應(yīng),糖代謝：1。升高血糖 促進(jìn)糖原異生。 2。減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程 3。減少組織對葡萄糖的利用。蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解抑制其合成。脂肪代謝： 促進(jìn)脂肪分解，抑制其合成。水與電解質(zhì)代謝：具有較弱的鹽皮質(zhì)激素的 作用,糖皮質(zhì)激素藥理作用,1、抗炎作用：2、免疫抑制作用 3、抗毒作用4、抗休克作用5，其它作用（1）對血液和造血系統(tǒng)的作用（2）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用,1.糖皮質(zhì)激素抗

8、炎作用：,▲糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，能夠?qū)Ω鞣N 原因引起的炎癥起抗炎作用?！?減輕炎癥早期的滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤和吞噬反應(yīng)，從而改善紅、腫、熱、痛等炎性癥狀?！?能抑制炎癥后期毛細(xì)血管增生和纖維母細(xì)胞增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。必須注意：糖皮質(zhì)激素雖可抑制炎癥，減輕癥狀，但同時(shí)也可以降低機(jī)體的防御功能，可致感染擴(kuò)散，阻礙傷口愈合。,抗炎作用可能與如下一些因素有關(guān)（1）,1、

9、  穩(wěn)定溶酶體膜2、增加肥大細(xì)胞顆粒的穩(wěn)定性,3、使血管對兒茶酚胺敏感性增高,4、抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞移行血管外減少炎癥浸 潤性組織反應(yīng),5，對纖維母細(xì)胞DNA的合成有直接抑制作用抑制肉芽組織反應(yīng)。,抗炎作用可能與如下一些因素有關(guān)（1）：,1、  穩(wěn)定溶酶體膜①  減少溶酶體內(nèi)水解酶的釋放。②糖皮質(zhì)激素（GCS）可通過增加脂皮素（Lipocortin-1）的合成和釋放而抑制脂質(zhì)介質(zhì)LTs,PGs,

10、及PAF的生成（抑制PLA2）③GCS可誘導(dǎo)出血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）從而降解緩激肽產(chǎn)生抗炎作用。,抗炎作用可能與如下一些因素有關(guān)（2）：,2、增加肥大細(xì)胞顆粒的穩(wěn)定性，減少組胺的釋放，從而減輕血管緊張和降低毛細(xì)血管通透性（圖示）。3、使血管對兒茶酚胺敏感性增高，收縮血管，減輕局部充血，減少體液外滲、,抗炎作用可能與如下一些因素有關(guān)（3）,4、抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞移行血管外減少炎癥浸 潤性組織反應(yīng)①  GCS能通過與G

11、－R結(jié)合－nGRE相互作用，抑制與慢性炎癥有關(guān)的一些細(xì)胞因子，如白介素（ILs）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）等的轉(zhuǎn)錄。從而抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥。②GCS也可抑制巨噬細(xì)胞中的一氧化氮合成酶（NOS）而發(fā)揮抗炎作用。5，對纖維母細(xì)胞DNA的合成有直接抑制作用抑制肉芽組織反應(yīng)。,2.糖皮質(zhì)激素免疫抑制作用(1),免疫反應(yīng)是一個(gè)及其復(fù)雜的過程，糖皮質(zhì)激素對免疫反應(yīng)的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用機(jī)體受抗原刺激

12、后，可產(chǎn)生一系列反應(yīng)：①  抗原被巨噬細(xì)胞吞噬并在胞內(nèi)將其降解、消化，最后形成超抗原或RNA抗原復(fù)合體。,糖皮質(zhì)激素免疫抑制作用 (2),①  此種超抗原由巨噬細(xì)胞提供T細(xì)胞和B細(xì)胞“識別”，借此傳達(dá)其免疫信息。②  經(jīng)“識別”抗原后的T細(xì)胞和B細(xì)胞分別增殖分化成免疫母細(xì)胞，再分別轉(zhuǎn)變?yōu)橹旅簦庖撸┬×馨图?xì)胞或漿細(xì)胞。后者產(chǎn)生各類型的抗體。③  當(dāng)抗原再次出現(xiàn)而與致敏小淋巴細(xì)胞結(jié)合時(shí)發(fā)生細(xì)胞

13、性免疫反應(yīng)，產(chǎn)生淋巴因子以發(fā)揮作用。而抗原與抗體接觸，則在補(bǔ)體的參與下發(fā)生體液性免疫（圖30－3）。,3.糖皮質(zhì)激素抗毒作用,▲提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但不能保護(hù)機(jī)體受細(xì)菌外毒素的損害?！诟腥拘远狙Y中本激素有解熱和改善中毒癥狀的作用（此作用與它能夠穩(wěn)定溶酶體膜有關(guān)），也因它能減少內(nèi)熱原的釋放并降低體溫調(diào)節(jié)中樞對熱原的敏感性。,4.糖皮質(zhì)激素抗休克作用,超大劑量的該類藥物已廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療，其機(jī)理可

14、能與下列因素有關(guān)：（1） 擴(kuò)張痙攣收縮的血管和加強(qiáng)心臟收縮（2） 降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，解除血管痙攣，使微循環(huán)血流動力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀況。（3）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成，防止心輸出量降低和內(nèi)臟血管收縮等循環(huán)障礙。,5.糖皮質(zhì)激素其它作用,（1）對血液和造血系統(tǒng)的作用▲能刺激骨髓造血，使紅細(xì)胞、血紅蛋白量增加。大劑量使血小板增多，提高纖維蛋白濃度，縮短凝血時(shí)間。▲使中性白細(xì)胞增多，但降

15、低其游走和吞噬作用及消化、糖酵解功能，從而減弱對炎癥區(qū)域的浸潤和吞噬活動?！?#160; 對淋巴組織的影響呈雙相性：腎上腺皮質(zhì)功能減退者，淋巴組織增生，淋巴細(xì)胞增多，而對腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)者，則淋巴組織萎縮，淋巴細(xì)胞減少。,5.糖皮質(zhì)激素其它作用,（2）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常. 大劑量對兒童可引起驚厥。,吸收：口服、肌注，皮膚、眼結(jié)膜。口服、注射均易吸收；

16、局部用藥大量可致全身作用.短效制劑口服1-2小時(shí)起效，作用持續(xù)8 -12小時(shí),分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白，（transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG)結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合），10%為游離型；肝、腎疾病時(shí)，游離型GC增加。,[體內(nèi)過程],1、 轉(zhuǎn)運(yùn)： 氫化可的松入血后大部分與血漿蛋白結(jié)合（與球蛋白結(jié)合77％，與白蛋白結(jié)合15％）結(jié)合型無活性。轉(zhuǎn)運(yùn)

17、至全身，游離出來發(fā)揮作用，正常血游離型僅占5％，可的松和強(qiáng)的松需在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和強(qiáng)的松龍才生效。,影響CBG合成的因素(1),雌激素促進(jìn)CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治療時(shí)CBG增高，游離氫化可的松減少 肝、腎疾病時(shí)CBG合成減少，游離型皮質(zhì)激素增多,影響CBG合成的因素(2) 主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出 可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效嚴(yán)重

18、肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍 與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量,可的松 潑尼松,,,,在肝臟轉(zhuǎn)化為,,氫化可的松,潑尼松龍,（C環(huán)C11）,,生物效應(yīng),[體內(nèi)過程],代謝：肝臟肝臟內(nèi)還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）肝功不良時(shí)該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。,排泄：腎臟90%以上在48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上腺-垂體功能。,[體內(nèi)過程],根據(jù)

19、作用時(shí)間長短GC分為： 短效36h,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制,經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體（GR）介導(dǎo) 非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng),抗炎作用機(jī)制： GC的大部分作用是通過與細(xì)胞漿中的GC受體（GC-R) 結(jié)合后，經(jīng)由復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加或減少靶基因DNA的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。,皮質(zhì)激素受體功能區(qū)示意圖,[作用機(jī)制] 與GCs受體（GCR）結(jié)合后發(fā)揮作用,激素結(jié)合區(qū)：與GCs特異結(jié)合

20、DNA結(jié)合區(qū)：與特異DNA相互作用Tau 1區(qū)/功能區(qū)：影響轉(zhuǎn)錄性基因活化、 介導(dǎo)激素-受體進(jìn)入核內(nèi),N,C,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素受體(GR),由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成 其C端與GCS結(jié)合； 中央兩個(gè)鋅指各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸，為DNA結(jié)合區(qū) N端的功能區(qū)τ 1與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān) 激素結(jié)合功能區(qū)τ

21、 2與進(jìn)入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān),GR未活化時(shí)與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合組成：兩個(gè)分子的熱休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白作用：維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激 素與GR結(jié)合； 避免GR未活化時(shí)與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng),腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素受體(GR),腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素受體(G

22、R)GR受體激活后的反應(yīng),GCS與GR結(jié)合 Hsp90被解離 GCS-GR復(fù)合物活化 進(jìn)入核內(nèi) 與靶基因啟動子序列的 糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE） 負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（nGRE） 結(jié)合 相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少 通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成,,,,,,,,,蛋白質(zhì),改變細(xì)胞功能,糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制

23、,GC＋GC-R 結(jié)合,,HSP90等蛋白脫離,GC?GC-R 復(fù)合物（活化的GC-R）,（1）GCR的活化： GCR廣泛存在于許多組織的細(xì)胞漿中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、親免疫蛋白等）結(jié)合成為復(fù)合體。,,與特異性 DNA位點(diǎn)（promoter)結(jié)合(glucocorticoid response element, GRE;negative glucocorticoid response element

24、, nGRE),進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),基因轉(zhuǎn)錄增加或減少,,mRNA水平改變,,,生物學(xué)效應(yīng),改變相關(guān)蛋白的水平,,,活化的GC-R,（2）活化的GC-R與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用同樣調(diào)節(jié)GCs發(fā)揮作用,轉(zhuǎn)錄中介因子(transcriptional intermediary factors, TIF),共調(diào)因子(co-regulators),或,,相互作用,,促進(jìn)靶基因表達(dá),,抑制轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白表達(dá)(activator protein-1

25、, AP-1),減少IL-2、IL-4、IL5等表達(dá),,抑制核因子-kB(NF-kB)表達(dá),,,減少炎細(xì)胞因子、趨化因子、粘附因子等表達(dá),抗炎、抗免疫等效應(yīng),,,,圖34-2 糖皮質(zhì)激素對基因轉(zhuǎn)錄的影響,非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng),非基因受體介導(dǎo)效應(yīng) 快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏） 與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體 生化效應(yīng) 改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離 直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP

26、產(chǎn)生）,抗炎作用機(jī)制抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴細(xì)胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 導(dǎo)致PGs與LTs(趨化)生成減少； 誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） 降解緩激肽,,,,,,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

27、糖皮質(zhì)激素[藥理作用]抗炎作用,抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生 細(xì)胞因子的作用機(jī)制(慢性炎癥); 促進(jìn)白細(xì)胞的滲出、粘附 內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化 血管通透性 ，成纖維細(xì)胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα ,GM-CSF等細(xì)胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng),腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素[藥理作用]抗炎作用機(jī)制,抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-

28、1, E-選擇素等); 從轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的產(chǎn)生 通過細(xì)胞因子反應(yīng)性作用抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血漿滲出、水腫形成、組織損傷對炎癥細(xì)胞凋亡的影響 細(xì)胞增殖相關(guān)基因(C-myc, C-myb)表達(dá)下調(diào) 特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá)增高 細(xì)胞凋亡 （作用可被GR拮抗劑 RU38486所阻斷）,,,,,,,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

29、糖皮質(zhì)激素[藥理作用]抗炎作用機(jī)制,抗炎作用機(jī)制： 抑制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子(cytokine)的產(chǎn)生與釋放。（1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放： ① 誘導(dǎo)脂皮素1的生成→抑制PLA2 → AA↓ → PGE2、PGI2、LT生成↓ → 抗炎； ② 誘導(dǎo)ACE (angiotensin converting enzyme) →促進(jìn)緩激肽降解 → 血管擴(kuò)張與疼痛↓ →抗炎；③粘附分子及

30、趨化因子的表達(dá)↓,,白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附↓向炎癥部位的游走與滲出↓,抗炎作用機(jī)制：（２）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生： 致炎因子：白細(xì)胞介素 (interleukin, IL)-1-6、８、11-13, 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等；抑制致炎因子的基因轉(zhuǎn)錄；　抗炎因子：IL-10和IL-1受體拮抗劑 (IL-1 receptor antagonist); 促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)。,（３）抑

31、制NOS的活性：NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。,生理效應(yīng),糖代謝升高血糖（糖原合成 ） 蛋白質(zhì)代謝負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加，合成抑制） 脂肪代謝促進(jìn)分解，抑制合成 --- 血膽固醇 ，脂肪重新分布 水電解質(zhì)代謝潴鈉排鉀；利尿；低血鈣 核酸代謝誘導(dǎo)特殊mRNA合成 --- 轉(zhuǎn)錄一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì) --- 抑制細(xì)胞對葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取,,,1. 糖代謝：

32、肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑ ①促進(jìn)糖元異生，②使葡萄糖分解減慢 ③減少機(jī)體對葡萄糖的利用 ※加重、誘發(fā)糖尿病,2. 蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成 ※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩慢、 淋巴組織萎縮、傷口愈合慢,3. 脂肪代謝： ①促進(jìn)分解，抑制合成 ②使脂肪重新分布－向心性肥胖 （胰島素分泌↑ →促進(jìn)脂

33、肪堆積→ 四肢不敏感、面背部敏感）,[生理效應(yīng)](1),4. 水鹽代謝：弱；(1)保鈉排鉀→高血壓、水腫 (2)排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質(zhì)疏松,[生理效應(yīng)(2)],5.　血液、造血系統(tǒng) * 刺激骨髓造血機(jī)能：紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞等增高 ； * 抑制淋巴細(xì)胞DNA合成→淋巴細(xì)胞減少 * 促進(jìn)淋巴細(xì)胞與嗜酸及嗜堿白細(xì)胞破壞。,6. 循環(huán)系統(tǒng) * 增加血管平

34、滑肌對兒茶酚胺的敏感性→ 提高血管張力、維持血壓,7. 應(yīng)激反應(yīng) * 各種刺激→ACTH和GC ↑→各種生理效應(yīng),腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素[藥理作用]超生理劑量時(shí),1. 允許作用 (permissive action) 糖皮質(zhì)激素對有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng)， 但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件； 如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用；

35、 增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用,2. 抗炎作用 對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕; 炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成同時(shí)可降低機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素[藥理作用]超生理劑量時(shí),2.抗炎作用： 抗各種原因引起的炎癥，增加機(jī)體耐受力及降低炎癥的血管反應(yīng)性及細(xì)胞反應(yīng)性.,抗炎癥各個(gè)階段的反

36、應(yīng),,早期：紅腫熱痛,晚期：肉芽組織，疤痕……,※注意：在減輕癥狀的同時(shí)，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復(fù)功能降低，易使病灶擴(kuò)散，傷口愈合障礙。,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素[藥理作用]超生理劑量時(shí),3. 免疫抑制作用與抗過敏作用 免疫抑制作用機(jī)制誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解;對淋巴細(xì)胞物質(zhì)代謝的影響：抑制DNA、RNA蛋白質(zhì)的合成; 減少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡（T、B淋巴

37、細(xì)胞）;抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB活性（減少炎性細(xì)胞因子的生成）; NF-KB過度激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子生成，與移植排斥反應(yīng)、炎癥等疾病密切相關(guān) 抗過敏作用機(jī)制抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素藥理作用,⑶ 誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡。2. 免疫抑制作用 ①抑制巨嗜細(xì)胞對抗原的吞噬和處理； ②加速敏感動物淋巴細(xì)胞的

38、破壞和解體→血中淋巴球↓，人的淋巴細(xì)胞↓； ③治療量抑制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀； ④大劑量干擾體液免疫； ⑤消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。,②加速敏感動物淋巴細(xì)胞的破壞和解體→血中淋巴球↓；人淋巴細(xì)胞移行至組織→血中淋巴球↓；,3. 免疫抑制作用 ①巨嗜細(xì)胞的吞噬和處理↓ ，淋巴細(xì)胞的識別↓ 、 淋巴母細(xì)胞的增殖↓ ；,③治療量抑

39、制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；,④大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；,⑤消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。,4. 抗毒抗休克作用 作用機(jī)制擴(kuò)張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性—擴(kuò)管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮提高

40、機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素藥理作用,3. 抗毒作用 提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放及抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性。,4. 抗休克 是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下因素有關(guān)： 　 ①加強(qiáng)心肌收縮力，心輸出量↑； 　 ②擴(kuò)張痙攣血管，降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)； ?、鄯€(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（

41、myocardial depressant factor，MDF）的形成。,5. 其他作用 退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放血液與造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機(jī)能。 紅細(xì)胞、血紅蛋白增加； 血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間； 提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降； LC、嗜酸性和嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量減少（腎上腺皮質(zhì)功

42、能亢進(jìn)者）,,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素藥理作用,中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中γ –氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性;可誘發(fā)精神失常，兒童致驚厥。消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素 藥理作用 其他作用,5.　血液、造血系統(tǒng) 刺激骨髓造血機(jī)能。 * 增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞 (功能低下）；大劑量增多血小板、纖

43、維蛋白原，凝血時(shí)間縮短。 * 降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、 嗜酸和嗜堿白細(xì)胞。,6. 中樞神經(jīng) 興奮性提高， 可誘發(fā)精神失常， 兒童致驚厥。,7. 其他作用 增加胃酸與胃蛋白酶分泌， 提高食欲，促進(jìn)消化； 大

44、劑量誘發(fā)或加重潰瘍。,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用,替代療法：,嚴(yán)重感染或炎癥（合用足量抗生素） 自身免疫性疾病及過敏性疾抗休克治療 血液?。? 局部應(yīng)用,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用(1),替代療法： 急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（腎上腺危象） 腦垂體前葉機(jī)能減退癥 腎上腺次全切除 嚴(yán)重感染或炎癥（合用足量抗生素） 嚴(yán)重急性

45、感染，伴毒血癥； 防止某些炎癥后遺癥。,,自身免疫性疾病及過敏性疾?。?風(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病 其他自身免疫性疾病 枯草熱、血清熱 血管神經(jīng)性水腫 過敏性鼻炎、支氣管哮喘 過敏性休克等過敏性疾病,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用(2),抗休克治療： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及 早、短時(shí)、 大劑量突 擊治療； 過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 心源

46、性休克，須結(jié)合病因治療； 低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用 超大劑量皮質(zhì)激素,,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用(3),糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用(4),血液?。?急淋、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少 癥和過敏性紫癜等 局部應(yīng)用皮膚?。浩ぱ住裾?，肛門瘙癢等眼部疾病：結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎,皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)五、下丘腦-垂體前葉-腎上腺,反饋調(diào)節(jié)通路,正反饋調(diào)節(jié) CRH，ADH促進(jìn)垂體前葉分泌

47、ACTH； ACTH，腎素-血管緊張素系統(tǒng)促進(jìn)腎上腺分泌糖、鹽皮質(zhì)激素； 腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)揮外周作用 負(fù)反饋調(diào)節(jié) 長負(fù)反饋：糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦分泌CRH 垂體前葉分泌ACTH 短負(fù)反饋：ACTH可抑制自身與CRH的釋放,〔臨床應(yīng)用〕 1.　替代療法 適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象） 、腦垂體前葉功能

48、減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。,〔應(yīng)用〕 1.　替代療法 適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象） 、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。,2.　嚴(yán)重感染 ?原則上用于嚴(yán)重感染伴有敗血癥者（中毒性菌痢……），目的為消除對機(jī)體有害的炎癥和過敏反應(yīng)，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險(xiǎn)期。,必須指出：GC無抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能，必須用足量的抗生素； ? 病毒感染一般不用，無抗病毒

49、作用，用后感染易擴(kuò)散； ? 防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。,3.　自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)。 風(fēng)濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀 過敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、輸血反應(yīng)等，緩解癥狀,4.　抗休克 輔助治療。感染中毒性休克為首選，過敏性休克 為次選，心源性休克要結(jié)合病因，低血容量休克補(bǔ)液。,5.　血液病 急性淋巴細(xì)胞性白血病

50、，再障，粒細(xì)胞減少， 血小板減少癥等。,6.　局部應(yīng)用 皮膚，眼, 呼吸道。,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素七、不良反應(yīng),長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥； 誘發(fā)或加重感染； 消化系統(tǒng)并發(fā)癥； 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥； 骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲； 精神失常。,其他：負(fù)氮平衡； 骨質(zhì)疏松； 食欲增加； 低血鉀

51、； 高血糖傾向； 消化性潰瘍； 欣快（有時(shí)出現(xiàn) 抑制及情緒不穩(wěn)定）,長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng),停藥反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮 （ 緩慢減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應(yīng)激情況下補(bǔ)充給藥） 反跳現(xiàn)象：原病復(fù)發(fā)或加重 （加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減量、停藥）,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)

52、,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素八、禁忌癥,嚴(yán)重精神病和癲癇； 活動性消化性潰瘍； 骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期； 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)； 嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦； 抗菌藥不能控制的感染等。,〔不良反應(yīng)〕 1.長期大量應(yīng)用引起： (1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征（柯興征，cushing syndrome） (2)誘發(fā)或加重感染 (3)誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔 (4)高血壓、動脈粥樣硬化 (5)骨質(zhì)疏松、

53、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎 (6)精神失常,2. 停藥反應(yīng) (1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全,* 長期應(yīng)用GCs →下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制→ACTH 分泌↓ →腎上腺皮質(zhì)功能↓；,* 此時(shí)停藥：外源性減少、內(nèi)源性不足→醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全；惡心、嘔吐、肌無力、低血糖、低血壓等。,“反跳現(xiàn)象”，長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重：對激素的依賴性及病情尚未控制。,* 注意：①不要突然停藥，②盡

54、量降低每日維持量或采用隔日給藥，③停藥數(shù)月后遇應(yīng)激情況要給予足量的GC。,(2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀,“停藥癥狀”，出現(xiàn)原來沒有的癥狀－肌痛、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等。,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素九、用法與療程治療方案,大劑量突擊療法1．             用于嚴(yán)重的中毒性感染和各種休克。氫化可的松首劑

55、靜滴200－300mg，日劑量可達(dá)1克以上，療程不超過3天。一般劑量長期療法免疫性疾病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心視網(wǎng)膜炎、惡性淋巴瘤、淋巴白血病等。一般用潑尼松口服10－20mg每天3次，產(chǎn)生療效后，逐漸減量至最小維持量，維持?jǐn)?shù)月。,用法與療程治療方案,小劑量替代療法 垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能減退，阿狄森氏病，腎上腺皮質(zhì)全切手術(shù)后，補(bǔ)充治療。一般用維持量，可的松12.5－25mg/日，或氫化可的松10－20 mg/日，

56、口服。隔日療法由于皮質(zhì)激素分泌有晝夜節(jié)律（上午8－10時(shí)為分泌高峰，午夜12時(shí)為低潮），用藥可隨節(jié)律進(jìn)行，即在長期療法中，對某些慢性病可采用隔日一次給藥法，將一日或二日的總量在隔日早晨1次給予。這樣對腎上腺皮質(zhì)的抑制較小。本法多采用中效制劑如潑尼松或潑尼松龍。,鹽皮質(zhì)激素 (Mineralocorticoids),醛固酮 (aldosterone); 影響水鹽代謝 受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)

57、調(diào)節(jié),促皮質(zhì)素(ACTH)(Corticortropin, Adrenocorticotropic Hormone),在下丘腦CRH作用下，由腺垂體嗜堿細(xì)胞分泌；39個(gè)氨基酸的多肽；作用于腎上腺，GCs分泌增加 維持腎上腺正常形態(tài)與功能ACTH 缺乏，將引起腎上腺皮質(zhì)萎縮、分泌功能減退；可控制自身釋放口服失效，只能注射應(yīng)用臨床用于診斷腦垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)功能水平易致過敏,皮質(zhì)激素抑制藥(Adrenoc

58、orticol Hormone Inhibitors),米托坦(mitotane，o p’-DDD) 殺蟲劑DDT類化合物選擇性使腎上腺皮質(zhì)束狀帶及網(wǎng)狀帶細(xì)胞萎縮、壞死，不影響球狀帶作用：抑制皮質(zhì)激素的合成（束狀帶、網(wǎng)狀帶）； GCs和性激素減少；醛固酮無影響； 干擾膽固醇轉(zhuǎn)化；應(yīng)用：皮質(zhì)癌的輔助治療 美替拉酮抑制11β – 羥化反應(yīng)，干擾11-去