流化床制粒法

1、黃家利,中國(guó)藥科大學(xué)高等職業(yè)技術(shù)學(xué)院,第六章 顆粒劑制備技術(shù),學(xué)習(xí)目標(biāo),◆掌握顆粒劑的含義、特點(diǎn)和質(zhì)量要求；顆粒劑的制備方法?！羰煜ゎw粒劑的賦形劑與質(zhì)量檢查的項(xiàng)目和方法?！袅私忸w粒劑的分類?！舻湫推贩N：感冒清熱顆粒劑。,能力目標(biāo),知識(shí)目標(biāo),能夠根據(jù)要求制備各種類型的顆粒劑。,,,一、顆粒劑的定義與特點(diǎn),1.定義顆粒劑（granules）是將藥物粉末與適宜輔料混合而制成的具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。,第一節(jié) 概述,粒度范

2、圍：大于1號(hào)篩的粗粒和小于5號(hào)篩的細(xì)粒的總和不能超 過15%。,飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性較少 服用方便包衣后具有防潮性、緩釋性或腸溶性各顆粒的大小或粒密度差異較大時(shí)易產(chǎn)生離析現(xiàn)象，導(dǎo)致劑量不準(zhǔn),2、特點(diǎn)（與散劑比較）,按溶解性能分: 1、可溶性顆粒劑：絕大多數(shù)為水溶性顆粒劑。有些顆粒劑輔料單 用蔗糖粉的水溶性顆粒稱“干糖漿”。另外，還

3、 有酒溶性顆粒劑，如養(yǎng)血愈風(fēng)酒沖劑，每包顆 粒劑加一定量飲用酒，溶解后即成藥酒。 2、混懸性顆粒劑 3、泡騰顆粒劑:含有枸櫞酸或酒石酸與適量的碳酸氫鈉，遇水時(shí) 產(chǎn)生二氧化碳?xì)馀荨?二、顆粒劑的分類,表 顆粒劑分類及制劑,三、制粒目的,1、改善流動(dòng)性。一般顆粒狀比粉末狀粒徑大，每個(gè)粒子周圍可接觸的粒子數(shù)目少，因而黏附性、凝集性大為減弱，從而打打改

4、善物料的流動(dòng)性，物料雖然是固體，但可使其具備與液體一樣定量處理的可能。2、防止各成分的離析?；旌衔锔鞒煞值牧６?、密度存在差異時(shí)容易出現(xiàn)離析現(xiàn)象，混合后制粒或制粒后混合可有效防止離析。3、防止粉塵飛揚(yáng)及器壁上的黏附。粉末的粉塵飛揚(yáng)及黏附性嚴(yán)重，制粒后可防止環(huán)境污染與原料的損失，有利于GMP的管理。4、調(diào)整堆積密度，改善溶解性能。5、改善片劑生產(chǎn)中壓力的均勻傳遞。6、便于服用，攜帶方便，提高商品價(jià)值等。,一、制粒常用輔料——填充劑

5、,填充劑包括稀釋劑與吸收劑,主要作用是增加片劑的重量和體積,主要作用是吸收處方中的液體,第二節(jié) 制粒常用輔料,常用填充劑的種類淀粉糊精糖粉乳糖甘露醇與山梨醇（咀嚼片）微晶纖維素（MCC）預(yù)膠化淀粉（可壓性淀粉）無機(jī)鹽：硫酸鈣、藥用碳酸鈣等( 吸收劑 ）,二、制粒常用輔料——潤(rùn)濕劑,濕潤(rùn)劑的作用濕潤(rùn)劑的種類,是一類本身沒粘性的液體，其作用是濕潤(rùn)片劑物料并誘發(fā)物料的粘性,純化水乙醇,三、制粒常用輔料——粘合劑,粘

6、合劑的作用粘合劑的種類,是一類本身有粘性的固體或液體物質(zhì)，其作用是增加物料的粘性,淀粉漿、糖粉與糖漿、糊精、纖維素衍生物、高分子聚合物、膠漿、微晶纖維素,一、概述制粒(granulation)為改善粉末流動(dòng)性而使較細(xì)顆粒團(tuán)聚成粗 粉團(tuán)粒的工藝。是把粉末、熔融液、水溶液等狀 態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物 的操作。

7、注：幾乎所有的固體制劑的制備過程都離不開制粒過程。所 制成的顆?？赡苁亲罱K產(chǎn)品，如顆粒劑；也可能是中間 產(chǎn)品，如片劑。,第三節(jié) 顆粒劑的制備,,,,,物料,粉碎,混合,過篩,輔料,,,,分劑量,質(zhì)量檢查,制粒,干燥,整粒,,,,顆粒劑,圖 常見顆粒劑的制備工藝流程,二、制粒方法的分類,在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方法可以分為三大類：濕法制粒：應(yīng)用最為廣泛干法制粒噴霧制粒

8、新型制粒法――液相中晶析制粒,三、濕法制粒,（一）概述定義：濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑，靠黏合劑的 橋架或黏結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。特點(diǎn)：濕法制成的顆粒經(jīng)過表面潤(rùn)濕，具有顆粒質(zhì)量好，外 形美觀、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成型性好等優(yōu)點(diǎn)，在醫(yī)藥 工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛。,（二） 濕法制粒工藝1.擠壓制粒法（extrusion granul

9、ation） 2.高速攪拌制粒法（high-speed mixing granulation） 3.流化床制粒法（fluidized bed granulation） 4.噴霧制粒法（spray granulation） 5.轉(zhuǎn)動(dòng)制粒法（rotational granulation）6.復(fù)合型制粒法 (mixed granulation） 7.液相中晶析制粒法（spherical crystallization method

10、）,濕法制粒機(jī)理 濕法制粒首先是黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤(rùn)濕，是粉粒間產(chǎn)生黏著力，然后在液體架橋與外加機(jī)械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒的方法。經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。,（三）擠壓制粒法（extrusion granulation）,1、定義擠壓制粒亦可稱為軟材過篩制粒，系將藥物粉末與處方中的輔料混勻后加入粘合劑或潤(rùn)濕劑制成軟材，然后將軟材用強(qiáng)制擠壓的方式通過具有一定大小的篩孔而制粒的方法。2、制粒設(shè)備螺旋

11、擠壓式制粒機(jī)、旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機(jī)、搖擺擠壓式制粒機(jī),擠壓過篩制粒流程,粘合劑或潤(rùn)濕劑,制軟材,濕顆粒,原輔料,,,,擠壓過篩,3、制備工藝,輕握成團(tuán)、輕壓即散,（1）制軟材定義：藥物與輔料的混合粉末混合均勻后加入液體粘合劑。以“握之 成團(tuán)，觸之即散”為宜。,制軟材設(shè)備：槽形混合機(jī),混合槽、攪拌槳、蝸輪減速器、電機(jī)及機(jī)座等構(gòu)成,槽形混合機(jī)性能一 般用在稱量后，制粒前的混合，與搖擺式顆粒機(jī)配套使用，目的是使物料達(dá)到均勻的相互

12、分布，以保證藥物劑量準(zhǔn)確。在干粉混合過程中要加粘合劑或潤(rùn)濕劑 。一般裝料約占混合槽容積的80% 。,槽形混合機(jī)缺點(diǎn) 攪拌效率低、混合時(shí)間長(zhǎng)； 攪拌軸兩端的密封件容易漏粉； 攪拌時(shí)粉塵外溢、污染環(huán)境、對(duì)人體健康不利。 槽形混合機(jī)優(yōu)點(diǎn)價(jià)格低、操作簡(jiǎn)便、易于維修,（2）制濕顆粒（軟材過篩制粒法） 手工制粒：用手將軟材握成團(tuán)塊，手掌壓過篩網(wǎng)即得。 適用于小量

13、生產(chǎn)。 機(jī)械制粒：?jiǎn)未沃屏：投啻沃屏！?制濕顆粒設(shè)備：搖擺式顆粒機(jī) 螺旋擠壓式制粒機(jī) 旋轉(zhuǎn)擠壓制粒機(jī),圖 擠壓式制粒機(jī)示意圖（a）螺旋擠壓制粒機(jī) （b）旋轉(zhuǎn)擠壓制粒機(jī) （c）搖擺式制粒機(jī),搖擺式顆粒機(jī),特點(diǎn)制粒部位、接觸物料部位、外觀部位全部采用不銹鋼制作，符合GMP

14、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔，運(yùn)轉(zhuǎn)平穩(wěn)，密封性好，操作方便，造型美觀。根據(jù)藥品要求，選擇合適的篩網(wǎng)，即可生產(chǎn)各種規(guī)格的顆粒。,工作原理電機(jī)經(jīng)過皮帶傳動(dòng)帶動(dòng)減速器的蝸桿，經(jīng)齒輪傳動(dòng)變速。電機(jī)一方面進(jìn)行動(dòng)力傳動(dòng)，另一方面蝸輪上曲柄的旋轉(zhuǎn)使之配合的齒條上下往復(fù)運(yùn)動(dòng)，齒條上下往復(fù)運(yùn)動(dòng)使之嚙合的齒輪搖擺運(yùn)動(dòng),使用注意事項(xiàng)搖擺式顆粒機(jī)運(yùn)行時(shí)，加料量和篩網(wǎng)的位置直接影響制得顆料的質(zhì)量加料斗中加料量多而篩網(wǎng)夾得比較松時(shí)，由于滾筒旋轉(zhuǎn)時(shí)能增加軟材的黏性

15、，制得的顆粒粒子粗且緊密，反之，則制得的顆粒粒子細(xì)且松軟增加黏合劑濃度或用量，或增加軟材通過篩網(wǎng)的次數(shù)，均能使制得的顆粒堅(jiān)硬在安裝前與生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)檢查篩網(wǎng)的完好性,螺旋擠壓式制粒機(jī),4、擠壓式制粒的特點(diǎn),①顆粒的粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，可制得粒徑范圍在0.3~30mm 左右，粒度分布較窄； ②顆粒的松軟程度可用不同粘合劑及其用量調(diào)節(jié)； ③制粒過程中經(jīng)過混合、制軟材等，程序多、勞動(dòng)強(qiáng)度大，不適合 大批量生產(chǎn)；④制備

16、小粒徑顆粒時(shí)篩網(wǎng)的壽命較短等。,（四）高速攪拌制粒法（high-speed mixing granulation）,定義：高速攪拌制粒法系指將藥物粉末和輔料加入高速攪拌制粒機(jī)的容 器內(nèi)，攪拌混勻后加入粘合劑攪拌制粒的方法。,圖 高速攪拌制粒機(jī)示意圖,①在一個(gè)容器內(nèi)進(jìn)行混合、捏合與制粒過程；工藝縮減，符合GMP要求②工序少，操作簡(jiǎn)單、快速；③可避免粉塵飛揚(yáng)、防止交叉污染；④不能進(jìn)行干燥。⑤與傳統(tǒng)制粒工藝比，粘合劑用量少

17、（減少25%粘合劑左右）、干燥時(shí)間短⑥流態(tài)化造粒，成粒近似球形，流動(dòng)性好。,1、高速攪拌制粒的特點(diǎn),缺點(diǎn)：①顆粒的粒度分布寬②制粒過程中導(dǎo)致物料發(fā)熱，對(duì)熱敏性藥物不適宜,2、高速攪拌切割制粒流程,攪拌漿,切割刀,原輔料,,,大顆粒,,切成小顆粒,粘合劑或潤(rùn)濕劑,攪拌槳與剪切槳轉(zhuǎn)速混合、制粒程序與時(shí)間制粒鍋內(nèi)裝量：體積的二分之一左右粘合劑的種類與用量,3、高速攪拌切割制粒工藝需考慮因素,攪拌槳與制料鍋底部形成間隙，攪拌葉面成

18、一定角度，確保物料成半流動(dòng)的翻滾狀態(tài)，達(dá)到充分混合。隨著粘合劑的加入，物料逐漸濕潤(rùn)，物料形狀發(fā)生變化。攪拌槳的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生渦流，使物料翻動(dòng)擴(kuò)碰撞，處于物料翻動(dòng)必經(jīng)區(qū)域的剪切槳可將團(tuán)塊狀物料充分打碎成顆粒，同時(shí)在三維運(yùn)動(dòng)中經(jīng)過擠壓、碰撞、摩擦、剪切和捏合，使粒子更均勻、細(xì)致，最終形成穩(wěn)定狀顆粒,4、高效混合制粒機(jī)工作原理,5、高效混合制粒機(jī)工作流程,工作時(shí)，先將原、輔料按處方比例加入到盛料桶中，并啟動(dòng)攪拌電機(jī)將干粉混合1～2分鐘，待混

19、合均勻后加入黏合劑將變濕的物料再攪拌4～5分鐘，做成軟材啟動(dòng)制粒電機(jī)，利用高速旋轉(zhuǎn)的制粒刀將濕物料切割成顆粒狀,GHL高效濕法混合制粒機(jī),1、定義：流化床制粒法系指使藥物粉末在自下而上的氣流作用下保持懸浮的流化狀態(tài)，黏合劑液體由上部或下部向流化室內(nèi)噴入使粉末聚結(jié)成顆粒的方法，簡(jiǎn)稱流化制?；蚍序v制粒。,（五）流化床制粒法（fluidized bed granulation）,2、流化床制粒的特點(diǎn)①在一個(gè)臺(tái)設(shè)備內(nèi)進(jìn)行混合、制粒、

20、干燥，甚至包衣等操作，簡(jiǎn)化 工藝、節(jié)省時(shí)間、勞動(dòng)強(qiáng)度低。②制得的顆粒為多孔性柔軟顆粒，密度小、強(qiáng)度小，且顆粒的粒度 分布均勻、流動(dòng)性、壓縮成形性好。③如原、輔料之間密度相差太大，流化中易分層，造成成分含量不 均勻。,流化沸騰制粒法流程,沸騰狀態(tài),原輔料,,,,濕顆粒,,干顆粒,粘合劑或潤(rùn)濕劑,3、工作原理,圖 流化床制粒機(jī)示意圖,工作原理：用氣流將粉末懸浮，即使粉末流態(tài)化，再噴入黏合劑，使粉末凝結(jié)成顆粒由于氣流

21、的溫度可以調(diào)節(jié)，因此可將混合、制粒、干燥等操作在一臺(tái)設(shè)備上完成，又稱為一步制粒機(jī),4、流化制粒機(jī),由空氣預(yù)熱器、壓縮機(jī)、鼓風(fēng)機(jī)、流化室、袋濾器等組成流化床多采用倒錐形，以消除流動(dòng)“死區(qū)”，氣體分布器通常為多孔倒錐體，上面覆蓋著60～100目的不銹鋼網(wǎng)流化床上部設(shè)有袋濾器以及反沖裝置，以防止袋濾器堵塞,（六）轉(zhuǎn)動(dòng)制粒法（rotational granulation）,定義：轉(zhuǎn)動(dòng)制粒系在藥物粉末加入一定的量的黏合劑，在轉(zhuǎn)動(dòng)、搖動(dòng)、

22、 攪拌等作用下使粉末結(jié)聚成具有一定強(qiáng)度的球形粒子的方法。,多用于藥丸的生產(chǎn)，可制備2～3mm以上大小的藥丸，由于粒度分布較寬，在使用中受到一定限制。,圖 轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)示意圖（a）圓筒旋轉(zhuǎn)制粒機(jī) （b）傾斜鍋,制粒設(shè)備：轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)、離心制粒機(jī)等,攪拌、轉(zhuǎn)動(dòng)、搖動(dòng),原輔料,粘合劑或 潤(rùn)濕劑,,,濕顆粒,轉(zhuǎn)動(dòng)制粒流程,圖 離心制粒機(jī)示意圖,四、噴霧制粒,（一）概述1、定義 噴霧制粒是將用于制粒的原輔料與黏合劑混

23、合，不斷攪拌成含固體量為50%~60%的均勻混懸液，再用泵將此混懸液通過高壓泵嘴或甩盤輸入到特殊的霧化器中霧化形成細(xì)微液滴，使在熱空氣流中干燥得到近似球形的細(xì)小顆粒的方法。,2、噴霧制粒的特點(diǎn),①在數(shù)秒鐘內(nèi)即完成藥液的濃縮與干燥，原料液含水量可達(dá)70%-80% 以上；②由液體直接得到粉狀固體顆粒；③干燥速度快，適合于熱敏性物料； ④粒度約在30至數(shù)百微米，堆密度約在200～600kg/m3的中空球狀粒 子較多，具有良好的溶

24、解性、分散性和流動(dòng)性；⑤設(shè)備成本高、能耗大；⑥黏性較大料液易黏壁而使用受到限制。,（二）噴霧干燥制粒流程,原輔料,,,混合漿,,液滴,干顆粒,霧化器,,粘合劑或 潤(rùn)濕劑,五、干法制粒,1.定義干法制粒（dry granulation）是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成大小適宜的顆粒的方法。常用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物。2.原理 該法不加入任何黏合劑，依靠機(jī)械壓縮力的作用，分子

25、間作用及表面液膜作用，使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力，從而使藥物細(xì)粉從小的粒子增長(zhǎng)成大的藥物顆粒。,注：具一定相對(duì)密度的中藥提取液，經(jīng)噴霧干燥得到干浸膏粉，添加一定輔料后，以干擠制粒機(jī)壓成薄片，再粉碎成顆粒。該法所需輔料少，有利于提高顆粒的穩(wěn)定性、崩解性和溶散性。一般干浸膏粉加0.5-1倍輔料即可。應(yīng)用該法的應(yīng)用關(guān)鍵是尋找適宜的輔料，輔料既要有一定的粘合性，又不易吸潮，如乳糖、預(yù)膠化淀粉，甘露醇，水溶性的丙烯酸樹脂及纖維素衍生物等。,主藥

26、,輔料,,,工藝流程,粉碎,過篩,,,,,粉碎,壓塊,混合,,整粒,3、干法制粒工藝及流程壓片法滾壓法,干式制粒機(jī),滾壓干法制粒,國(guó)內(nèi)機(jī)器存在的主要問題,,壓輥冷卻,壓輥強(qiáng)度,,4.特點(diǎn) ①為環(huán)保式制粒工藝，節(jié)能無污染；②方法簡(jiǎn)單，所需設(shè)備少，占地面積小，省工省時(shí)；③解決了溶劑制粒的防爆問題；④逸塵嚴(yán)重，易造成交叉污染，不利于勞動(dòng)保護(hù)；⑤壓制顆粒的溶出速率較慢，故不適用于水溶性藥物。,六、其它制粒技術(shù)（一）復(fù)

27、合型制粒法(mixed granulation）,復(fù)合型制粒法是將攪拌制粒、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒、流化床制粒等各種制粒技能結(jié)合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多個(gè)單元操作在一個(gè)機(jī)器內(nèi)進(jìn)行的新型設(shè)備。 多以流化床為母體進(jìn)行的多種組合。,（二）液相中晶析制粒法（spherical crystallization method）,1、定義液相中晶析制粒法是使藥物在液相中析出結(jié)晶的同時(shí)借液體架橋劑和攪拌的作用聚結(jié)成球形顆粒的方法。因其顆粒形狀

28、為球形，故也稱為球形晶析制粒法，簡(jiǎn)稱球晶制粒法（spherical crystallization method）。,2、結(jié)晶制粒的特點(diǎn)①在一個(gè)過程中同時(shí)進(jìn)行結(jié)晶、聚結(jié)、球形化過程； ②制備的球形顆粒具有很好的流動(dòng)性、填充性和壓縮成形性； ③省工、省料、省能，重現(xiàn)性好，應(yīng)用前景廣闊；④利用藥物與高分子的共沉淀法，可制備功能性球形顆粒。,3、制備方法 先將藥物溶解于液體架橋劑與良溶劑的混合液中制成藥物溶液，然后在攪

29、拌下將藥物溶液注入于不良溶劑中，同時(shí)藥物析出結(jié)晶，藥物結(jié)晶形成球狀顆粒。 液體架橋劑可根據(jù)需要或加至不良溶劑中或析出結(jié)晶后再加入。,圖 結(jié)晶制粒示意圖,將藥物分成二份，一份中加入有機(jī)酸制成酸性顆粒，干燥備用；另一份中加入弱堿制成堿性顆粒干燥備用；將酸性與堿性顆?；靹颍b，制得。 有機(jī)酸：枸櫞酸，酒石酸等 弱 堿：碳酸氫鈉,泡騰顆粒劑的制備,七、干燥,干燥（dry

30、ing）系利用熱能去除濕物料中水分或其他溶劑的操作。1.干燥溫度：一般為40～60℃。 2.干燥程度：根據(jù)藥物的性質(zhì)而有所不同。,3.干燥方法（1）廂式干燥（2）流化床干燥（3）噴霧干燥（4）冷凍干燥（5）紅外干燥（6）微波干燥,八、整粒與分劑量,（一）整粒 一般采用過篩的方法整粒。（二）分劑量　　將顆粒劑按劑量要求進(jìn)行分裝的過程，機(jī)械化大生產(chǎn)多 用容量法分劑量。,外觀：顆粒應(yīng)干燥、均勻、色澤一致，無

31、吸潮、軟化、結(jié)塊、 潮解等現(xiàn)象。粒度：用雙篩分法，除另有規(guī)定外，不能通過1號(hào)篩和能通過 5號(hào)篩的顆粒和粉末總和不得過供試量15％。干燥失重：除另有規(guī)定外，西藥不超過2.0%;中藥不超過 6.0%水分：除另有規(guī)定外，不超過6.0%。裝量差異：應(yīng)符合規(guī)定。溶化性：可溶性顆粒劑和泡騰性顆粒劑。,九、顆粒劑的質(zhì)量檢查,溶化性 可溶性顆

32、粒,200ml 15-25℃熱水,,,,攪拌棒,,攪拌5min,全部溶化,1袋單劑量顆粒,表 單劑量包裝顆粒劑的裝量差異,質(zhì)檢時(shí)產(chǎn)品不合格的主要原因,顆粒大小相差很大顆粒吸潮顆粒中藥物含量不均勻,維生素C 顆粒劑的制備 實(shí)驗(yàn)操作,[處方] 維生素C 1.0g 糊精 10.0g

33、 糖粉 9.0g 酒石酸 0.1g 50%乙醇（體積分?jǐn)?shù)） 適量 制成 10包,維C,,

34、糖粉,100目,混合粉末,,50%乙醇,,軟材,10目（1號(hào)）,干燥,80目（5號(hào)）,,,,等量遞加,混勻,混勻,制粒,,,,糊精,,,整粒,擠壓過篩,酒石酸,課堂舉例,板藍(lán)根 顆粒劑在實(shí)驗(yàn)室的制備過程,,【藥品】板藍(lán)根提取浸膏、糊精、 糖粉、乙醇 【儀器】藥篩（100目、10目、65目） 若干,糖粉,100目,混合粉末,板藍(lán)根浸膏,,,軟材,10目（1號(hào)）,干燥,65目（