肝硬化cirrhosisofliver浙江大學(xué)

1、肝性腦病Hepatic encephalopathy,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 厲有名(2014年5月版),Definition,Hepatic encephalopathy (HE) is a syndrome observed in some patients with severe liver disease that is marked by personality changes, intellectual i

2、mpairment, and a depressed level of consciousness. 肝性腦病是由嚴(yán)重肝病引起的以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的神經(jīng)精神綜合征，主要臨床表現(xiàn)為行為失常、意識(shí)障礙和昏迷。,Definition,輕微肝性腦病:（Minimal hepatic encephalopathy, MHE)患有肝臟疾病和/或門-體分流病人出現(xiàn)的一種可檢測(cè)的認(rèn)知功能障礙可通過神經(jīng)-心理和神經(jīng)生理檢查發(fā)

3、現(xiàn)但無法通過詳細(xì)的病史詢問（包括患者家屬）和周密的神經(jīng)學(xué)檢查確診同時(shí)需排除其他可以引起認(rèn)知障礙的疾病,肝性腦病研究歷史回顧:,第11 屆世界胃腸病大會(huì)推薦的肝性腦病分類（維也納， 1998）,Epidemiology:,1，失代償肝硬化患者常發(fā)生HE，發(fā)生率至少為30％,而且隨著肝功能損害的加重其發(fā)生率增加2，我國(guó)住院肝硬化患者中，MHE的發(fā)生率約為39.9%。隨著肝功能損害的加重其發(fā)生率增加，且與病因無明顯相關(guān)性。3，肝硬化伴

4、發(fā)HE國(guó)外發(fā)生率30-45%，進(jìn)展期更高我國(guó)10%-50%,Etiology:,Hepatic cirrhosis（肝硬化） Severe hepatitis（重癥肝炎） Primary hepatic carcinoma（原發(fā)性肝癌） Severe biliary duct infection（嚴(yán)重膽道感染） Acute fatty liver of pregnancy（妊娠期急性脂肪肝） 門

5、-腔靜脈分流術(shù)后,Etiology:,Induced Factors:,Tab 1.Clinical Factors that may precipitate hepatic encephalopathy,Pathogenesis:,Ammonia neurotoxicity hypothesis 氨中毒學(xué)說 False neurotransmitter hypothesis 假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 GABA-aminobutyric ac

6、id hypothesis GABA/BZ復(fù)合體學(xué)說 Amino acid imbalance hypothesis 氨基酸失衡學(xué)說 Benzodiazepine hypothesis（苯二氮卓類假說）,Ammonia neurotoxicity hypothesis,The GI tract: 90% (about 4.0g/d)Kidney :谷氨酰胺酶和H+的作用Muscle: 磷酸腺苷脫胺過程,Sources of a

7、mmonia:,,,Ammonia neurotoxicity hypothesis,結(jié)腸內(nèi)pH>6，NH3大量彌散入血;結(jié)腸內(nèi)pH<6， NH3從血液轉(zhuǎn)入腸腔隨糞排泄,Sources of ammonia:,有毒性，可以通過血腦屏障,相對(duì)無毒性, 不能通過血腦屏障,,,,,pH>6,pH<6,NH3 + H+,NH4+,Ammonia neurotoxicity hypothesis,Clearance of

8、 ammonia:,NH3,鳥氨酸循環(huán),尿素（肝）,谷氨酸,谷氨酰胺,NH4+,NH3,,,,,,,NH3,ATP,α-酮戊二酸,ATP,血漿氨的去路,（肝、腦、腎）,（腎、腸）,（肺）,Ammonia neurotoxicity hypothesis,Clearance of ammonia: the urea cycle（尿素循環(huán)）,(鳥氨酸),(胍氨酸),(尿素),(精氨酸),(天冬氨酸),（精氨酸代琥珀酸）,(氨甲酰磷酸),Am

9、monia neurotoxicity hypothesis,Mechanisms of ammonia neurotoxicity:,,,Produce,Clearance,正常人的血氨生成與清除保持動(dòng)態(tài)的平衡；正常人空腹靜脈血氨40~70μg/dl， 門靜脈200~300μg/dl。,Ammonia neurotoxicity hypothesis,Mechanisms of am

10、monia neurotoxicity:,,,Produce,Clearance,血氨生成過多：外源性和內(nèi)生性血氨清除過少,Ammonia neurotoxicity hypothesis,Mechanisms of ammonia neurotoxicity:,Neurotoxic effects of ammonia:Alter the transit of amino acids, water, and electrolyte

11、s across the neuronal membrane.Inhibit the generation of both excitatory and inhibitory postsynaptic potentials.氨對(duì)腦組織的毒性作用:抑制丙酮酸脫氫酶→乙酰輔酶A減少→ 影響三羧酸循環(huán)；氨的清除需要消耗α-酮戊二酸、ATP等物質(zhì)→影響能量代謝；直接作用于神經(jīng)膜→ 突觸后抑制。,Ammonia neurotoxicit

12、y hypothesis,Factors of influence ammonia neurotoxicity:,Excessive dietary protein（飲食中蛋白過量） Hypoxia & Dehydration（缺氧或脫水）GI hemorrhage（消化道出血） Constipation（便秘）Infection（感染）Hypoglycemia（低血糖） ……,False neurotransmit

13、ter hypothesis,表2. 兩大類神經(jīng)遞質(zhì),,,,False neurotransmitter hypothesis,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,,苯乙醇胺,鱆 胺,,,,,,BBB,腸道,肝臟,腦,假神經(jīng)遞質(zhì),抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的生成過程示意圖,Gamma-aminobutyric acid hypothesis GABA/BZ復(fù)合體學(xué)說,GABA is a neuroinhibitory substance pro

14、duced in the GI tract.GABA是一種胃腸道分泌的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),GABA→ 體循環(huán)→ 血腦屏障→ 腦脊液 →突觸后 GABA 受體→ 神經(jīng)抑制作用.,Amino acid imbalance hypothesis,芳香族氨基酸如色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸增多；支鏈氨基酸如纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸減少；肝臟對(duì)胰島素的滅活作用降低，促進(jìn)支鏈氨基酸進(jìn)入肌肉組織的作用，而致血漿含量降低 。,Pathogenesis:

15、summary,Tab 3. Pathogenesis of hepatic encephalopathy,Pathology:,急性肝性腦?。耗X組織常無特異性改變；慢性肝性腦病：可出現(xiàn)大腦和小腦及皮質(zhì)下組織的原漿性星形細(xì)胞肥大和增多。,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)因原有肝病的性質(zhì)、肝細(xì)胞損傷的輕重緩急以及誘因的不同，差異很大。,臨床表現(xiàn),意識(shí)障礙：神志恍惚，情緒低沉； 講話緩慢，口齒不清； 定向力和理解力減退；

16、 木僵、嗜睡；昏迷。,臨床表現(xiàn),運(yùn)動(dòng)異常：撲翼樣震顫(asterixis) 步履不穩(wěn) 共濟(jì)失調(diào),臨床表現(xiàn),肝功能嚴(yán)重受損的表現(xiàn)： 黃疸、出血傾向、肝臭等。,臨床表現(xiàn),根據(jù)意識(shí)障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變分四期：前驅(qū)期昏迷前期昏睡期昏迷期,表 4-1.慢性肝性腦病的分期,Clinical Grading,Table 4-2. Grading of hep

17、atic encephalopathy,Clinical Grading,實(shí)驗(yàn)室檢查,血氨水平上升血液氨基酸組分分析,特殊檢查,腦電圖誘發(fā)電位心理測(cè)驗(yàn),腦電圖,High-amplitude low-frequency waves（高幅低頻波）Triphasic waves (三相波),,α wave (8-13 times/s),θ wave (4-7 times/s).,δ wave (1-5 times/s

18、).,,EEG of a 69 yrs old patient with hepatic encephalopathy, showing triphasic waves（三相波）.,Evoked Potential,視覺誘發(fā)電位 (VEP)聽覺誘發(fā)電位 (AFP)體感誘發(fā)電位 (SEP),Facility Psychometric tests（心理測(cè)驗(yàn)）,Number-connection test（數(shù)字連接測(cè)驗(yàn)）Writin

19、g, drawing, et al. （寫作、繪畫等）,,診斷,病史: 急/慢性肝病誘發(fā)因素: 感染, 出血癥狀與體征: 精神癥狀, 撲翼樣震顫, 其他并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)室檢查: 肝功能, 血氨水平異常腦電圖,鑒別診斷,Other causes of mental disorder & coma:Intracranial lesions ：各種顱內(nèi)占位；Infections: 腦炎、腦膜炎、腦膿腫

20、等；Metabolic encephalopathy: 低血糖、電解質(zhì)紊亂等； Toxic encephalopathy due to alcohol: 急性酒精中毒, 戒斷綜合癥, Wernicke腦病等；Toxic encephalopathy due to drugs: 鎮(zhèn)靜催眠藥等; ……,肝性腦病的診斷及評(píng)估流程,治療原則:,糾正促發(fā)因素控制血氨對(duì)癥治療

21、其他,Treatment(1),Assess vital signs（評(píng)估重要生命體征）Evaluate for GI bleeding（評(píng)估胃腸道出血）Eliminate sedatives or similar drugs（停止鎮(zhèn)靜劑及類似物）Screening for hypoxia, hypoglycemia, anemia, hypokalemia, other metabolic/endocrine factors

22、 （尋找缺氧、低血糖、貧血及其他代謝/內(nèi)分泌因素）,去除誘因:,Treatment(2),減少吸收: Low-protein diets (低蛋白飲食) Cathartics or enemas (導(dǎo)泄/灌腸) Lactulose (乳果糖)Oral nonabsorbable antibiotics (抗生素),降低血氨:,Treatment(2),增加血氨清除Ammonia-lowering drugs：谷氨酸鉀、谷

23、氨酸鈉、精氨酸、鳥氨酸、門冬氨酸、乙酰谷氨酰胺Compound Amino Acid：以支鏈氨基酸為主GABA/BZ receptor antagonist: 氟馬西尼,Ammonia-lowering therapy,腸道微生態(tài),肝性腦病伴隨著腸道微生態(tài)的改變補(bǔ)充腸道益生菌可改善肝性腦病患者癥狀,腸道菌群失調(diào),結(jié)腸菌群中細(xì)菌的總數(shù)增多： G- 桿菌顯著增多，如大腸桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌。 正常結(jié)腸內(nèi)占優(yōu)勢(shì)的厭氧菌數(shù)量顯著減少：如

24、雙歧桿菌、真桿菌、擬桿菌。 正常位于結(jié)腸內(nèi)及小腸下段的某些菌種上移：如擬桿菌、銅綠假單孢菌、梭菌。 回腸內(nèi)原稀少的糞鏈球菌大量繁殖、上移。,最新藥物治療:,1，拉克替醇可改善肝硬化患者的HE，提高患者的生活質(zhì)量，療效與乳果糖相當(dāng)。推薦的初始劑量為0.6 g/kg，分3次于就餐時(shí)服用。以每日排軟便２次為標(biāo)準(zhǔn)來增減本品的服用劑量2，利福昔明被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療 HE/MHE，還可有效維持HE的長(zhǎng)期緩解并可預(yù)防復(fù)發(fā)。提高肝硬化患

25、者智力測(cè)驗(yàn)結(jié)果，改善MHE。我國(guó)批準(zhǔn)劑量為400mg/次，每8小時(shí)1次,Treatment(3),維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡保護(hù)腦細(xì)胞防止腦水腫保持呼吸道暢通,對(duì)癥治療,Treatment(4),糖皮質(zhì)激素腹膜透析血液透析人工肝肝移植和干細(xì)胞移植,其他方法,Treatment(5),高壓氧中醫(yī)藥……,其他方法:,藥物治療MHE-國(guó)外meta分析,Dhiman RK, Indian J Gastroenterol 2009

26、, 28:5–16,治療總結(jié):,腸道: 減少毒素的生成和吸收肝臟: 改善肝功能和增加毒素清除.血腦屏障: 預(yù)防毒素滲透入血腦屏障.大腦: 糾正異常神經(jīng)元活性,預(yù)后:,依賴于肝臟損害程度及疾病的誘發(fā)因素爆發(fā)性肝炎的患者預(yù)后最差: ~ 80% 死亡率,問題與展望:,1，系統(tǒng)評(píng)價(jià)現(xiàn)有的MHE和HE診斷方法，明確其在不同病因、不同文化背景和教育程度、不同階段肝性腦病患者中的適用性，從而建立在我國(guó)廣大地區(qū)具有普適性的MHE、HE診斷、

27、預(yù)測(cè)方法。2，在我國(guó)積極驗(yàn)證SONIC 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能檢測(cè)（Central Nervous System Vital Signs. CNSVS）的臨床意義和實(shí)用價(jià)值。3，通過長(zhǎng)期隨訪研究，明確MHE的常見誘因和發(fā)展過程，發(fā)現(xiàn)更確切的預(yù)測(cè)因素，確定治療適應(yīng)證和最佳時(shí)機(jī)。,問題與展望:,4，在我國(guó)積極驗(yàn)證國(guó)際上提出的新型血液生化指標(biāo)和影像學(xué)技術(shù)對(duì)于診斷MHE的價(jià)值。5，應(yīng)積極探尋HE發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制，并為今后探索新的治療新