免疫調

1、免疫調節(jié)（immunoregulation）是指在抗原驅動的免疫應答過程中:免疫細胞之間免疫細胞與免疫分子之間免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間的相互作用使免疫應答維持在適宜的強度和時限，以保證機體免疫功能的穩(wěn)定。,調節(jié)與疾病,免疫應答,正常,調節(jié),異常,應答不力,應答過強,免疫缺陷,過激反應,自身穩(wěn)定,,,,,,,,,劇烈的炎癥反應,病毒擴散,一、抗體或免疫復合物對免疫應答的調節(jié)作用（一）復合物對免疫應答的調節(jié)作用,第一節(jié) 免疫分子

2、的免疫調節(jié)作用,B 細胞增殖形成生發(fā)中心,Tfh,一、抗體或免疫復合物對免疫應答的調節(jié)作用（一）復合物對免疫應答的調節(jié)作用,第一節(jié) 免疫分子的免疫調節(jié)作用,正：,Ab：結合Ag，促吞噬細胞清除Ag，降低其對免疫細胞的刺激，Ab產(chǎn)生減少特異性IgG：可與BCR競爭Ag，阻斷Ag刺激B， Ab產(chǎn)生減少受體交聯(lián)：IC中Ag結合BCR，F(xiàn)c與同一B細胞上FcγRIIb結合，產(chǎn)生抑制,,免疫應答產(chǎn)生的抗體可抑制體液免疫-----抗體負反饋調

3、節(jié),負：,,蛋白酪氨酸磷酸酶,獨特型（idiotypes，Id）不同B細胞克隆產(chǎn)生的抗體分子的V區(qū)不同，都具有具有免疫原性，通常把抗體V區(qū)獨特的抗原決定簇稱之為獨特型抗獨特型（Anti-idiotype antibody，AId）Ab2?，抗Ab1V區(qū)骨架區(qū)部分, 抑制B細胞克隆活化Ab2?，抗Ab1V區(qū)CDR部分，抗原內影像,（二）　獨特型的調節(jié)作用,主要包括兩方面：Ab1與Ab3（ 有相同獨特型）：針對抗原的特異性應答。

4、主要用于抗感染免疫。Ab2可作為一種負反饋因素，對Ab1 的分泌起抑制作用，可中和去除體內Ab1（或相應的細胞克隆），用于防治自身免疫病。,（二）　獨特型的調節(jié)作用,,Ab2，抗Ab1V區(qū)部分，具有類似相應抗原的分子構象，可模擬抗原與相應B細胞克隆受體結合并使之激活，故稱為抗原的內影像，誘導產(chǎn)生Ab3（與Ab1 有相同獨特型）增強機體對抗原的特異性應答。主要用于抗感染免疫，特別針對那些不宜直接對人體進行接種的病原體。,二、炎癥因

5、子分泌的反饋調節(jié),TLR信號轉導的反饋調節(jié):,免疫系統(tǒng)必需啟動相應的調節(jié)機制，對模式識別受體(PRR)介導的固有免疫應答實施反饋調控。,TLR,相關信號轉導,促炎癥細胞因子,全身性疾病甚至死亡,( LPS,內毒素休克 ),,,,,,炎癥反應清除病原體,,適度,過度,多種分子參與對TLR介導信號轉導的抑制，引起持續(xù)免疫耐受。①IRAK-M：IL-1受體相關激酶，抑制蛋白激酶，阻止TLR信號轉導；②SOCS-l：細胞因子信號轉

6、導抑制因子，抑制TLR信號途徑。,三、補體調節(jié)蛋白對補體效應的調節(jié),1、正調控（促進免疫應答）：C3b、C4b和iC3b調理吞噬。C3d、iC3b、C3dg及C3b可形成補體-Ag-Ab復合物，與B輔助受體中的CD21結合，促B活化。APC膜表面CR1結合Ag-Ab-C3b，增強Ag提呈能力。,2、補體負調控,1).補體的自身調控(自限因素) ：補體激活中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定;C3 轉化酶均極易衰變。2).C1 抑制分子（C1INH）

7、:使C1r 和C1s 失去酶解正常底物的能力。3).抑制轉化酶形成：衰變加速因子（DAF）、C4 結合蛋白（C4bp）抑制C3 轉化酶;I 因子、H因子、膜輔助蛋白MCB抑制C5轉化酶。4).膜攻擊復合物形成：C8 結合蛋白、膜溶解抑制物抑制MAC 形成。,1、免疫細胞激活信號轉導中的兩種對立成分蛋白酪氨酸激酶 (PTK)－－蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP） PTK 和PTP 要行使功能，必需被招募并聚積到胞膜內側，這依賴于受體或受

8、體相關分子胞內段上的ITAM 和ITIM。2、免疫細胞存在兩類功能相反的受體激活性受體 →帶有ITAM →招募PTK →啟動激活信號的轉導；抑制性受體 →帶有ITIM →招募PTP →抑制激活信號的轉導。,四、 免疫細胞受體介導的免疫調節(jié),（一）、免疫細胞激活信號傳導的調節(jié),,蛋白酪氨酸磷酸酶,（二）、各種免疫細胞的抑制性受體,1、 共刺激信號分子對T 細胞增殖的反饋調節(jié) CTLA-4的抑制作用,2、B 細胞表面的FcγRIIB

9、,FcγRⅡ-B 分子胞內段帶有ITIM?？箍贵w分子和抗原抗體復合物能使BCR 和Fc 受體同時被交聯(lián)，實現(xiàn)反饋性抑制?？笲CR IgG和Ag-Ab復合物：抗BCR IgG識別并結合B 細胞表面的抗原受體BCR；另一方面，通過其Fc 段結合B 細胞表面的Fc 受體（稱為Fc(RII-B），由Fc(RⅡ-B引發(fā)抑制性信號，終止B 細胞的分化和進一步分泌抗體。,終止B 細胞的分化和進一步分泌抗體。,,類風濕關節(jié)炎患者中由于存在病理性抗F

10、c 抗體，封閉了 IgG 分子上的 Fc段，使B 細胞表面的FcγRII-B 得不到和相應配體結合的機會，造成抑制性信號通路不暢，引起自身抗體含量增高。,3、殺傷細胞 表面的KIR 和 CD94/NKG2A,NK 細胞和某些CD8+ CTL 的抑制性受體胞內段都帶有ITIM，分成三類：殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）:配體是HLA I 類抗原分子和非經(jīng)典的HLA-G 分子；殺傷細胞凝集素樣受體（KLR）:CD94/NKG2A，主要

11、識別由I 類分子HLA-E 及其提呈的肽段。免疫球蛋白樣轉錄體(ILT):配體是HLA I 類分子近膜端結構域（a3結構域)。 抑制性受體一旦被激活，由殺傷性（激活性）受體轉導的信號失效， NK 細胞難以顯示細胞毒性活性。,4、其他細胞的免疫調節(jié)作用,肥大細胞：FcγRIIb是抑制性受體。,第二節(jié) 免疫細胞的調節(jié)作用,通過分泌CKs或直接接觸調控免疫應答。一、調節(jié)T 細胞的免疫調節(jié)作用調節(jié)性T 細胞Tr

12、eg有下調免疫應答、維持自身免疫耐受、抑制自身免疫病發(fā)生的作用。,Treg功能：免疫失能和免疫抑制。免疫調節(jié)機制：,抑制常規(guī)T細胞的活化與增殖；抑制效應T細胞分泌IL-2及其他CKs；通過接觸和分泌IL-10 和TGF-β抑制其他免疫細胞；穿孔素、顆粒酶介導效應T細胞或APC凋亡；減弱共刺激信號和抑制抗原提呈，抑制T細胞,二、TH1 細胞和TH2 細胞的免疫調節(jié)作用,TH1 主要介導細胞免疫和炎癥反應，抗病毒和抗胞內寄生菌感

13、染，參與移植物排斥；分泌IFN-γ。TH2 主要涉及B 細胞增殖、抗體產(chǎn)生和超敏反應 。分泌IL-4。,麻風病人體內TH2 大量增殖，產(chǎn)IL-4（IL-10）可阻止巨噬細胞活化，使其中的麻風桿菌長期滯留，病情難以控制。應用IFN-γ，可抑制TH2 而上揚TH1，促使主宰細胞免疫的TH1 發(fā)揮功能。結果巨噬細胞內溶酶體酶被有效地激活，殺傷寄生于胞內的麻風桿菌。,Th17的免疫調節(jié)作用,Th17 分泌IL-21促Th17擴增。,第三節(jié)

14、 其他形式的調節(jié),,一、抗原活化誘導的細胞死亡,（activation induced cell death, AICD）是一種程序性主動死亡，即凋亡（apoptosis），對免疫應答的終止起調節(jié)作用。,激發(fā)誘發(fā)的細胞死亡（AICD）使得參與特異性應答的T、B淋巴細胞在完成效應功能后即時發(fā)生凋亡,活化誘導的細胞死亡及其臨床意義,Fas 或FasL 基因發(fā)生突變后，對于不斷受到自身抗原刺激的T 細胞克隆，反饋調節(jié)無效，增殖失控成為病理性

15、自身反應性T 細胞，引起淋巴結和脾臟腫大，產(chǎn)生大量自身抗體，呈現(xiàn)SLE 樣的全身性反應。Fas 和FasL的突變：自身免疫性淋巴細胞增殖綜合征(ALPS)。ALPS 患兒也出現(xiàn)淋巴細胞大量擴增，淋巴結和脾臟腫大，并有溶血性貧血和中性粒細胞減少等癥狀。,神經(jīng)-內分泌系統(tǒng)主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質和激素調節(jié)免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過分泌多種細胞因子，反饋信息，調節(jié)神經(jīng)-內分泌系統(tǒng)。,二、神經(jīng)-內分泌-免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡調節(jié)通路,（一）、神經(jīng)