藥物合成反應縮合反應

1、定義：兩個及兩個以上有機化合物通過反應形成一個新的較大分子或同一分子內部發(fā)生分子內的反應形成新分子的反應稱為縮合反應。,用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵,縮合反應(C-C鍵形成)?-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應?-羥烷基、 ?-羰烷基化反應亞甲基化反應?,?-環(huán)氧烷基化反應環(huán)加成反應,一、?-羥烷基化反應Aldol縮合[醇醛(酮)縮合]不飽和烴的?-羥烷基化反應(Prins反應)芳醛的?-羥烷基化反應(安息香縮合)有機

2、金屬化合物的?-羥烷基化,1.Aldol縮合(醇醛縮合、羥醛縮合反應) 在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的?-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成?-羥基醛(或酮)，這個增長碳鏈的反應稱為Aldol縮合反應。,?,?,機理,活性：酮<醛,62%,71%,60%,定向醇醛(酮)縮合醛或酮與具位阻的堿如LDA(二異丙胺鋰)作用，形成烯醇鹽再與另一分子醛或酮作用，醛、酮

3、轉變成烯醇硅醚，在TiCl4催化下與另一分子醛、酮分子作用，醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用。,65%,78%,Tollens縮合(羥甲基化反應) 含有?-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的?-碳原子上引入羥甲基的反應稱為Tollens縮合反應。,(45%),(57%),(85%),Claisen-Schimidt反應 芳醛和

4、脂肪族醛、酮在堿催化下縮合而成?,?-不飽和醛、酮的反應稱為Claisen-Schimidt反應。,過量,(85%),(60%),2.不飽和烴的?-羥烷基化反應 Prins甲醛-烯加成反應 在無機酸催化劑存在的條件下，甲醛和烯烴加成得到1,3-二醇，進一步和甲醛反應生成環(huán)狀縮醛的反應稱為Prins甲醛-烯加成反應。,(85%),(86%),3.芳醛的?-羥烷基化反應 安息香縮合反應 芳醛在氰化鉀

5、(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成?-羥基酮的反應稱為安息香縮合反應。,(96.5%),(80%),4.有機金屬化合物的?-羥烷基化 Reformatsky反應 醛或酮與? -鹵代酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得到?-羥基酸酯或脫水得?,?-不飽和酸酯的反應稱為Reformatsky反應。,(若R4=H),?-鹵代酸酯的活性順序為： ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5 >

6、;ClCH2COOC2H5,(95%),除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬如：,(81%),(91%),Reformatsky的應用合成?-羥基羧酸酯合成?-羥基羧酸醛、酮增長碳鏈的方法之一,Grignard和Normant反應 Grignard試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應，生成相應的醇類的反應。,Grignard試劑,Normant試劑,二、?-鹵烷基化反應 Blanc氯

7、甲基化反應 芳香化合物用甲醛、氯化氫及ZnCl2或AlCl3或質子酸處理時，在環(huán)上引入氯甲基的反應稱為Blanc氯甲基化反應。,為芳環(huán)的親電取代反應 供電子基取代 吸電子取代,ArCH2Cl可轉化為： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延長碳鏈,三、?-氨烷基化反應

8、Mannich反應Pictet-Spengler反應Strecker反應,Mannich氨甲基化反應 含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進行縮合作用，結果活潑氫原子被?-氨甲基取代，得到?-氨基酮類化合物(常稱為Mannich堿)的反應稱為Mannich氨甲基化反應。,含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺

9、及氨,機理,親電取代反應,(90%),(95%),用途制備C-氨甲基化產物Michael 加成的反應物轉化(如親核試劑置換)制備多一個碳的同系物,(70%),(42%),Pictet-Spengler四氫異喹啉類合成反應 ?-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應稱為Pictet-Spengler反應。是Mannich氨甲基化反應的特殊例子。,Strecker氨基酸合成反應

10、 醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到?-氨基腈，水解生成?-氨基酸的反應稱為Strecker氨基酸合成反應。該反應是制備?-氨基酸的方便方法。,一 ?-羥烷基化反應 芳烴的?-羥烷基化活性亞甲基化合物的?-羥烷基化有機金屬化合物的?-羥烷基化,芳烴的?-羥烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應，生成?-芳基乙醇

11、的反應。,活性亞甲基化合物的?-羥烷基化 活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷在堿催化下發(fā)生羥乙基化反應。eg:,(70%),有機金屬化合物的?-羥烷基化,(89%),(62%),二、?-羰烷基化反應 Michael親核亞甲基加成反應 活潑的亞甲基化合物在堿催化作用下，和?,?-不飽和酮、酯或腈的活潑碳-碳雙鍵的加成反應稱為Michael親核亞甲基加成反應。,A、A'、A"為-CH

12、O, -COR,-COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸電子基團,機理,堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、 金屬鈉砂、氨基鈉、 氫化鈉、哌啶、三乙胺 以及季銨堿等。催化劑量：0.1~0.3當量,主要應用：引進三個碳原子的側鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類,100%,53%,

13、Robinson增環(huán)反應,63~65%,Wittig反應Horner反應Knoevenagal反應Stobbe反應Perkin反應Erlenmeyer-Plöchl反應,Wittig羰基成烯反應 醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應的烯類化合物及氧化三苯膦的反應稱Wittig羰基成烯反應，其中烴代亞甲基三苯膦稱為Wittig試劑。,R：烷基、芳基、烷氧基、

14、哌啶基、嗎啉基等R1,R2,R3,R4：氫、烷基、烯基、芳基、 含有各種官能團的芳基和烷基等。,Wittig反應的特點：羰基被碳-碳雙鍵代替形成立體專一性的烯類和a-不飽和醛或酮反應，一般不發(fā)生1,4-加成，可利用此性質來合成共軛多烯化合物，如葉紅素、維生素A等的合成合成的雙鍵能位于在能量不利的位置,Darzens縮水甘油酸酯的合成反應 醛或酮在堿存在的條件下和?-鹵代

15、酯縮合生成?,?-環(huán)氧羧酸酯(縮水甘油酸酯)的反應稱為Darzens縮小甘油酸酯的合成反應。,Diels-Alder反應 含有一個活潑的雙鍵或叁鍵的烯或炔類和二烯或多烯共軛體系發(fā)生1,4-加成，形成六員環(huán)狀化合物的反應稱為Diels-Alder反應。該反應易進行且反應速度快，應用范圍廣，是合成環(huán)狀化合物的一個非常重要的方法。,R1為吸電子基有利： 如-CHO, -COR, -COOR, -CN等R