藥物合成反應(yīng)全

1、藥物合成反應(yīng),,藥物合成反應(yīng)教學(xué)內(nèi)容,緒 論第1章  鹵化反應(yīng)第2章  烴化反應(yīng)第3章  縮合反應(yīng)第4章 氧化反應(yīng)第5章  還原反應(yīng)第6章  重排反應(yīng)第7章 官能團(tuán)保護(hù)反應(yīng)第8章  藥物合成反應(yīng)路線設(shè)計(jì),Chapter 1 概論,什么是化學(xué)藥物？預(yù)防、治療、緩解、診斷疾病及調(diào)節(jié)肌體功能的化學(xué)物質(zhì)。

2、分天然和合成兩大類。Natural and synthetic medicine.ppt化學(xué)藥物的合成方法分類？全合成:由結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的原料經(jīng)過一系列單元反應(yīng)制備化學(xué)藥 物的方法；在藥物發(fā)展上發(fā)揮了重要作用。半合成:對(duì)已經(jīng)具有一定基本結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物經(jīng)過化學(xué)修飾或結(jié) 構(gòu)改造得到療效更高、毒副作用更小的新藥。,水楊酰苯胺（Salicylanilide）的合成,水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥 用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及活動(dòng)性

3、風(fēng)濕癥 作用較阿司匹林強(qiáng)，副作用小 化學(xué)名為鄰羥基苯甲酰苯胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：,,合成路線如下：,,苯妥英鈉（PHenytoin Sodium）的合成,苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作,也可 用于三叉神經(jīng)痛，及某些類型的心律不齊。苯妥英鈉化學(xué)名為5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：,,合成路線如下,,苯佐卡因（Benzocaine）的合成,局部麻醉藥，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛等?；瘜W(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，化

4、學(xué)結(jié)構(gòu)式為：,,合成路線如下,,巴比妥（Barbital）的合成,巴比妥為長(zhǎng)時(shí)間作用的催眠藥。主要用于神經(jīng)過度興奮、狂躁或憂慮引起的失眠。學(xué)名為5，5-二乙基巴比妥酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：,,合成路線如下,,鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride)的合成,鹽酸普魯卡因?yàn)榫植柯樽硭帲饔脧?qiáng)，毒性低 臨床上主要用于浸潤(rùn)、脊椎及傳導(dǎo)麻醉 化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：,,合成路線如下,,二氫吡啶

5、鈣離子拮抗劑的合成,具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，適用于冠脈痙攣、高血壓、心肌梗死等癥。本品化學(xué)名為1,4-二氫-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：,,合成路線如下,,氯霉素（Chloramphenicol）的合成,氯霉素的化學(xué)名為: 1R,2R-(-)-1-對(duì)硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇 分子中有兩個(gè)手性碳，有四個(gè)旋光異構(gòu)體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為：,僅1R,2R（-）型有抗菌活性, 臨

6、床使用,合成路線如下,,氟哌酸（Norfloxacin）的合成,化學(xué)名為1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：,,合成路線 1 如下,,合成路線 2 如下,,Taxol,Holton total synthesis Nicolaou total synthesis. Danishefsky total synthesis,,化學(xué)選擇性,,化學(xué)選擇性,,區(qū)域選擇性,,化學(xué)選擇性,我國

7、抗癌藥物紫杉醇合成成功,第四軍醫(yī)大學(xué)化學(xué)教研室張生勇教授課題組經(jīng)過9年攻關(guān)，在國內(nèi)首次利用手性催化技術(shù)合成出抗癌藥物紫杉醇。 　 紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、廣譜的抗癌藥，廣泛用于治療乳腺癌、卵巢癌、子宮癌等婦科腫瘤，對(duì)于某些晚期腫瘤也有明顯療效。,文章來源: 健康報(bào),藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容 單元反應(yīng) 綜合應(yīng)用學(xué)習(xí)藥物合成反應(yīng)的目的設(shè)計(jì)合成路線篩選合成工藝控制反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化的合成過程,藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容和

8、學(xué)習(xí)目的,藥物合成反應(yīng)的的特點(diǎn),理想的藥物合成反應(yīng)反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率高選擇性好（化學(xué)、區(qū)域、立體）Selective原料容易得、價(jià)格便宜無公害或不污染環(huán)境,藥物合成反的發(fā)展趨勢(shì),合成過程實(shí)現(xiàn)綠色化微生物轉(zhuǎn)化得到應(yīng)用半合成技術(shù)得到發(fā)展手性合成得以實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成與生物技術(shù)結(jié)合實(shí)現(xiàn)仿生合成,Chapter 2   鹵化反應(yīng),學(xué)習(xí)重點(diǎn)：取代反應(yīng)：鹵化劑的種類、特點(diǎn)及反應(yīng)條件加成反應(yīng)：歷程及其立體化學(xué)及影響因

9、素,鹵化反應(yīng),定義：分子中形成C-X的反應(yīng)特點(diǎn)：引入鹵原子可改變有機(jī)分子的性質(zhì)，同時(shí)鹵原子能 轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。 ？,1 制備藥物中間體,皮質(zhì)激素----醋酸可的松,2 制備生理活性的含鹵素的有機(jī)藥物,鹵化反應(yīng)的類型,加成反應(yīng) X2, HX, HOX 取代反應(yīng) 烷烴; ?-H 取代; 芳香環(huán)上取代 置換反應(yīng),第一節(jié) 加成反應(yīng),一、 X2對(duì)烯烴的加成

10、 CH2=CH2 + Br2 → BrCH2CH2Br + Cl2 → ClCH2CH2Cl + I2 → ICH2CH2I (I2太貴，需用I2時(shí),用NaI發(fā)生置換反應(yīng)) 溶劑：CH2Cl2 CHCl3 CCl4 CS2,X2對(duì)烯烴的加成機(jī)理,二、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng),1 HX對(duì)烯烴的加成,,二、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng),2 HX對(duì)炔

11、烴得加成,,,,,第二節(jié)  烴類的鹵代反應(yīng),一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng),,二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）,三、醛酮α位的鹵代反應(yīng),,三、醛酮α位的鹵代反應(yīng),四溴環(huán)己二烯酮（α,β不飽和酮的α鹵代劑，不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）,,三、醛酮α位的鹵代反應(yīng),1 通過烯醇酯的鹵化反應(yīng),2 通過烯醇硅醚的鹵化反應(yīng),,3 通過烯胺衍生物的鹵化反應(yīng),反應(yīng)機(jī)理,三 羧酸α鹵代反應(yīng),,第三節(jié) 醇、醚的鹵素置換反應(yīng),1 與HX反應(yīng) HI﹥HBr﹥H

12、Cl﹥HF 叔﹥仲﹥伯 2 與氯化亞砜、氯化砜的反應(yīng),,一、醇的鹵素置換反應(yīng),,,,4 與NCS反應(yīng),3 與鹵代磷反應(yīng),一、醇的鹵素置換反應(yīng),,CH3CH2OCH2CH3 直鏈醚很難發(fā)生此反應(yīng),二 醚鹵置換,二 醚鹵置換,,三 羧酸的鹵置換反應(yīng),三 羧酸的鹵置換反應(yīng),R可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易反應(yīng) PCl5>PCl3 >POCl3 SOCl2 苯環(huán)上有供電子基>未取代

13、>吸電子基 PCl5活性大，適用于具有吸電子基，芳酸或芳香多元醇的反應(yīng),,三 羧酸的鹵置換反應(yīng),,,草酰氯（有機(jī)酰氯）反應(yīng)溫和,四 羧酸脫羧鹵化（重金屬）,,,,,五 鹵素間的置換,,,六 磺酸酯置換,,,將OH變?yōu)閄最有效方法,Chapter 3 烴化反應(yīng),定義：有機(jī)物分子中C、N、O引入烴基的反應(yīng) 1）按形成鍵的形式分類 C-OH（醇或酚羥基）變?yōu)?OR醚C-N(NH3) 變?yōu)椴?、仲、叔胺C-C 2）按

14、反應(yīng)歷程分類 SN1、SN2、親電取代,烴化反應(yīng)分類,3）按烴化劑的種類分類鹵代烷 ： RX 最常用硫酸酯、 磺酸酯 醇 烯烴 環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化CH2N2：很好的重氮化試劑,烴化反應(yīng)應(yīng)用,藥效為普魯卡因的10倍,第一節(jié) 氧原子上的烴化反應(yīng),一 醇的O-烴化 1 鹵代烷為烴化劑 2 磺酸酯 3 環(huán)氧乙烷類作烴化劑 4 烯烴作為烴化劑 5

15、 醇作為烴化劑 6 其它烴化劑 二 酚的O-烴化 1 烴化劑 2 多元酚的選擇性烴化,一 醇的O-烴化 1 鹵代烷為烴化劑,,Base,Williamson 醚合成方法,ROH + R’X——ROR’ + HX,1 鹵代烷為烴化劑 反應(yīng)機(jī)理：SN1,伯鹵代烷RCH2X按SN2歷程 隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加越趨向SN1,1 鹵代烷為烴化劑 反

16、應(yīng)機(jī)理：SN2,1 鹵代烷為烴化劑 影響因素,RX的影響,RX的影響,醇的影響,催化劑和溶劑,催化劑:溶劑: 過量醇 （即是溶質(zhì)又是溶劑,氧原子上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng),消除反應(yīng),氧原子上的烴化反應(yīng)的應(yīng)用,2 磺酸酯類為烴化劑,主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基,磺酸酯類為烴化劑應(yīng)用舉例,3 環(huán)氧乙烷作烴化劑--羥乙基化反應(yīng),3 環(huán)氧乙烷作烴化劑--羥乙基化反應(yīng),4 烯烴作為烴化劑,醇對(duì)烯烴雙鍵進(jìn)攻，加成而生成醚。烯烴結(jié)

17、構(gòu)中若無極性基團(tuán)存在，反應(yīng)不易進(jìn)行；只有當(dāng)雙鍵兩端連有吸電子基，才能反應(yīng)。,4 烯烴作為烴化劑,酚的O-烴化,酚的O-烴化,第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng),一、氨及脂肪胺的N-烴化,Gabrial 反應(yīng),改進(jìn)的Gabrial 反應(yīng),還原烴化,醛或酮在還原劑存在下與NH3、伯胺、仲胺的反應(yīng)，氮上引入烷基的反應(yīng),還原烴化,第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng),一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng) (付-克反應(yīng)) 1 反應(yīng)式RX: 烷基鹵代烴, 環(huán)烷基鹵代烴，

18、ROH、烯烴也可作烴化試劑芳環(huán): 苯環(huán),芳雜環(huán)催化劑: AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, HF, H2SO4, H3PO4,芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的機(jī)理,芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素,當(dāng)R相同時(shí): RF>RCl>RBr>RI 一般來說, 鹵代芳烴不反應(yīng)當(dāng)X相同時(shí) RCH=CHCH2X≈ PhCH2X>(CH3)3X> R2CHX>RCH2X>

19、CH3X,(1) RX,芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素,(2) 芳烴的結(jié)構(gòu)有供電基取代的芳烴＞無供電基取代的芳烴引入烴基后更易發(fā)生烴化反應(yīng)，但要考慮立體位阻多鹵代苯、硝基苯以及單獨(dú)帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團(tuán)，不發(fā)生付-克反應(yīng)，可作為反應(yīng)溶劑，但連有供電子基后可發(fā)生F-C反應(yīng),芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素,(3) 催化劑,芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素,(4) 溶劑當(dāng)芳香烴為液體時(shí)，反應(yīng)物可過量作為溶劑， 如：苯也可以用非極性溶

20、劑，如：CS2, CCl4, CHCl2CHCl2或中等極性的溶劑，如：CHCl2硝基苯，硝基甲烷也可以作為溶劑,芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng),當(dāng)烴基的碳原子數(shù)＞ 3時(shí), 發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng), 溫度 升高, 異構(gòu)化比例增加,芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng),間位產(chǎn)物生成:,當(dāng)苯環(huán)上引入的烴基不止一個(gè)時(shí), 除鄰、對(duì)位產(chǎn)物，還常有相當(dāng)比例間位產(chǎn)物。強(qiáng)烈的條件（即強(qiáng)催化劑），長(zhǎng)時(shí)間，高反應(yīng)溫度，生成不正常的間位產(chǎn)物。所以傅-克反應(yīng)時(shí)間

21、不宜過長(zhǎng)，AlCl3用量不宜過大。,二、羰基化合物α-位C烴化,1 活潑亞甲基化合物的C-烴化,1 活潑亞甲基化合物的C-烴化,影響因素： （1）堿和溶劑的選擇根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀。如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶劑中加入NaH或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化。,1 活潑亞甲基化合物的C-烴化,（2）引入烴基的順序 當(dāng)R=R‘時(shí),分步進(jìn)行 當(dāng)R

22、≠R‘時(shí)， 當(dāng)R、R‘ 為伯鹵代烷，先大再小 當(dāng)R、R‘ 為仲鹵代烷，先伯后仲 當(dāng)R、R‘ 為仲鹵代烷，收率低，一般選用活性高的 亞甲基化合物,1 活潑亞甲基化合物的C-烴化,（3） 副反應(yīng) a 脫鹵化氫的副反應(yīng) b 脫烷氧羰基的副反應(yīng)(當(dāng)換成苯基時(shí)，反應(yīng)更易發(fā)生) c 生成醚的副反應(yīng)

23、 所以反應(yīng)不易使用過量的R’X,2 醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化,醛的α-C烴化少見，易發(fā)生Aldol縮合反應(yīng)，可采用烯胺法酯的α-C烴化采用強(qiáng)堿，較弱的堿會(huì)發(fā)生Claisen縮合副反應(yīng),2 醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化,2 醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化,,Chapter 4 ?；磻?yīng),學(xué)習(xí)重點(diǎn)：取代反應(yīng)的鹵化劑的種類、特點(diǎn)及使用條件加成反應(yīng)的歷程及其立體化學(xué)及影響因素鹵置換反應(yīng)所用鹵化劑的種類、反應(yīng)歷程和影響因素、及使

24、用條件,,,Chapter 5 Condensation Reaction,第一節(jié) α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng) 一、α-羥烷基化1 Aldol縮合 （羥醛縮合）,1 Aldol縮合,1 Aldol縮合,應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn),2 甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng),3卡尼查羅反應(yīng),4 甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng),5 芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）,芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α

25、-羥基酮,6 雷福馬斯基（Reformatsky）反應(yīng),醛或酮與a-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng),經(jīng)水解后得到b-羥基酸酯。,雷福馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)機(jī)理,雷福馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)應(yīng)用,二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）,Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長(zhǎng)碳鏈,三、 α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）,含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)a-活潑氫被胺甲基取代

26、，此反應(yīng)稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich（曼尼奇）堿,Mannich反應(yīng)機(jī)理,Mannich反應(yīng)應(yīng)用,Mannich反應(yīng)應(yīng)用,Mannich反應(yīng)應(yīng)用----抗瘧疾藥常洛林合成,第二節(jié) β -羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng),1、Michael（邁克爾）加成 α ，β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為Micheal加成,電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等碳負(fù)離

27、子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿,不對(duì)稱酮的Micheal加成,Micheal反應(yīng)的應(yīng)用,第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng),一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Witting 反應(yīng)）,Wittig 試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴,Witting試劑,Wittig 試劑制備,RX： RBr,溶劑：Et2O 苯 DMF DMSO,堿： Na

28、NH2 RONa n-BuLi,Witting 反應(yīng)機(jī)理,Witting 反應(yīng)的應(yīng)用,Witting 反應(yīng)的應(yīng)用,二. 羰基α-位的亞甲基化,1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel） 含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)存在下縮合得到a,b-不飽和化合物。,堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等,2 Knoevenagel 反應(yīng),位阻影響：醛比酮好，位

29、阻小的酮比位阻大的酮好,2 Knoevenagel 反應(yīng),2 Knoevenagel 反應(yīng),2 Knoevenagel 反應(yīng),3 Darzens 反應(yīng),醛、酮在強(qiáng)堿作用下與α-鹵代羧酸酯縮合，生成α、β-環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酯）,3 Darzens 反應(yīng)機(jī)理,第四節(jié) 環(huán)加成反應(yīng),Diels-Alder反應(yīng)（雙烯合成）,Chapter 6 Oxidation Reaction,第一節(jié) 烴類的氧化一、芐位的氧化1 氧化成醛 ①

30、鉻酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化芐位甲基形成醛基,1. 氧化成醛,②二氯鉻酰（Etard 埃塔試劑） 制備：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸餾除水,1. 氧化成醛,2．氧化成酸或酮,①鉻酸,2．氧化成酸或酮,2．氧化成酸或酮,②KMnO4為氧化劑,2．氧化成酸或酮,③硝酸為氧化劑（稀硝酸）,2．氧化成酸或酮,④空氣氧化（O2) 在堿或鈷鹽存在下，空氣氧化可使芐位甲基氧化成羧基,二、 羰基α-位氧化,1 形成α-位

31、羥基酮①Pb(OAc)4 (LTA) ②Hg(OAc)2,2. 形成α-位羥基酸,3．形成1,2--二羰基化合物,①SeO2為氧化劑,3．形成1,2--二羰基化合物,三、烯丙位的氧化反應(yīng),1．SeO2/H2O/HOAc,① 當(dāng)有多個(gè)烯丙位時(shí)，優(yōu)先氧化取代基多的一側(cè)的烯丙位② 在①原則下，CH2＞CH3 ＞ CHR2③ 在①②相矛盾時(shí)，按①④ 環(huán)內(nèi)雙鍵，在②前提下優(yōu)先氧化環(huán)上的烯丙位,三、烯丙位的氧化反應(yīng),三、烯丙位的氧

32、化反應(yīng),三、烯丙位的氧化反應(yīng),2 鉻酐—吡啶（分子內(nèi)鹽） (Collins試劑（CrO3.2Py CH2Cl2） ),,3 有機(jī)過酸酯 （引入酰氧基后水解）,第二節(jié) 醇的氧化,一 醇被氧化成醛、酮1、 鉻酸為氧化劑,一、醇被氧化成醛、酮,一、醇被氧化成醛、酮,甾體環(huán)上位阻大的OH反而易被氧化。因?yàn)槊摎涫强厮俨襟E。,一、醇被氧化成醛、酮,Jones試劑: 26.72gCrO3+23mlH2SO4,一、醇被氧化成醛、酮,3．鉻酐—

33、吡啶絡(luò)合物 Collins試劑：CrO3:Py=1:2 PCC: 氯鉻酸吡啶鹽 PDC: 重鉻酸吡啶鹽烯丙位、芐位-OH（不改變雙鍵位置）適合于所有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)的醇類氧化,一、醇被氧化成醛、酮,一、醇被氧化成醛、酮,4．錳化合物的氧化①KMnO4,一、醇被氧化成醛、酮,一、醇被氧化成醛、酮,②活性MnO2:新鮮制備的MnO2，用于烯丙醇的氧化,一、醇被氧化成醛、酮,5 Ag2CO3為氧

34、化劑烯丙位羥基較仲醇更易被氧化,一、醇被氧化成醛、酮,6 二甲亞砜—DCC 二甲基亞砜可被DCC、Ac2O、三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活化，在溫和條件下將醇氧化。 適合于甾族、生物堿及碳水化合物等的氧化,一、醇被氧化成醛、酮,一、醇被氧化成醛、酮,7．DMSO-Ac2O(能氧化選擇性差、位阻大的醇),一、醇被氧化成醛、酮,8 Oppenauer氧化（奧芬腦爾） (Oppenauer氧化和H2CrO4氧化均不適合伯

35、醇的氧化),一、醇被氧化成醛、酮,反應(yīng)可逆，加大丙酮量（既作溶劑又作氧化劑）氧化特點(diǎn),一、醇被氧化成醛、酮,二、醇被氧化成羧酸,三 1，2-二醇的氧化,1 Pb(OAc)4作氧化劑,三 1，2-二醇的氧化,三 1，2-二醇的氧化,2 過碘酸為氧化劑 (HIO4·2H2O) (H5IO6),第三節(jié) 醛、酮的氧化,一、 醛的氧化1、 KMnO4為氧化劑,一、 醛的氧化,2 鉻酸為氧化劑,一、 醛的氧化,3 Ag2O為

36、氧化劑,4 有機(jī)過酸：（氧化芳醛）,一、 醛的氧化,二、酮的氧化,1．Baeyer-Villiger拜爾-維利格 氧化,二、酮的氧化,第四節(jié) 含烯鍵化合物的氧化,一、 烯鍵的環(huán)氧化 1、 與羰基共軛雙鍵的環(huán)氧化（氧化劑：過氧三氟乙酸，堿性條件下用過氧化氫或者叔丁基過氧化氫）,一、 烯鍵的環(huán)氧化,一、 烯鍵的環(huán)氧化,2．不與羰基共軛的雙鍵的氧化（電核密度高）①H2O2,ROOH/（催化劑為:V、W、Mo、Cr的配合物）,一、

37、烯鍵的環(huán)氧化,②有機(jī)過酸為氧化劑 特點(diǎn)：①雙鍵電子云ρ越高，越易氧化,一、 烯鍵的環(huán)氧化,特點(diǎn)：②形成的環(huán)氧環(huán)在位阻小的一側(cè),一、 烯鍵的環(huán)氧化,③電子云密度低 用CF3CO3H,2 不與羰基共軛雙鍵的環(huán)氧化,特點(diǎn)：④環(huán)氧鍵的形成，不改變?cè)瓉黼p鍵的立體構(gòu)型,二、烯鍵被氧化成1，2-二醇的反應(yīng),1 生成順式1，2-二醇 (1)KMnO4為氧化劑（1～3%高錳酸鉀水溶液，有機(jī)相/水相，PH>12),1、生成順

38、式1，2-二醇,(2)OsO4為氧化劑:（四氧化鋨）,1、生成順式1，2-二醇,1、生成順式1，2-二醇,(3)Woodward法(I2+RCOOAg+H2O),1、生成順式1，2-二醇,2、生成反式1，2-二醇,①有機(jī)過氧酸,2、生成反式1，2-二醇,②prevost反應(yīng) I2+RCOOAg(無水),三、烯鍵斷裂氧化,1．KMnO4為氧化劑 (PH<12 一般7～12；9～12 ),三、烯鍵斷裂氧化,2．臭氧為氧化劑,三、烯

39、鍵斷裂氧化,四、炔鍵斷裂氧化,第五節(jié) 芳烴的氧化反應(yīng),一、芳烴的氧化開裂1．KMnO4為氧化劑（芳稠環(huán)，電子云密度高）,一、芳烴的氧化開裂,2．催化氧化O2/V2O5 產(chǎn)物為順丁烯二酸,Chapter 7: Reductions,Section 1：Catalytic hydrogenation Section 2：Reduction with solved metalsSection 3：Reduction with h

40、ydrazine and its derivativesSection 4：Reduction with metal complex Section 5：Reduction with sulfides,Classification of reduction,1. catalyst reduction 2. chemical reduction 3. electronic chemical

41、reaction,Common reduce reagents,H2LiAH4; NaBH4; B2H6:Li, Na, Al etcNH2NH2,7-1：Catalytic hydrogenation,7-1-1: catalysts; SOLVENT;TEMP.; Pd/C, Pt/C, Raney Ni,7-1：Catalytic hydrogenation,7-1：Catalytic hydrogenation

42、,Selectivity,Selectivity of Catalytic hydrogenation,Selectivity of Catalytic hydrogenation,,,,Selectivity of Catalytic hydrogenation,7-2：Reduction with solved metals,7-2：Reduction with solved metals,7-2：Reduction with so

43、lved metals,7-2：Reduction with solved metals,7-3：Reduction with hydrazine,7-4：Reduction with metal complex,7-4：Reduction with metal complex,7-4：Reduction with metal complex,7-4：Reduction with metal complex,7-5：Reduction

44、with sulfides,7-5：Reduction with sulfides,Application of synthesis,,,Chapter 8 重排反應(yīng),第一節(jié) 從 C 到 C 的重排一、 Wangner-Meerwein重排 醇或鹵代烴在酸催化下進(jìn)行親核取代或消除反應(yīng)時(shí)，烯烴 進(jìn)行親電加成時(shí)發(fā)生的重排,1 形成C+ 形式,(a)鹵代烴 Ag+ AlCl3,(b)含-NH2,重氮化放

45、氮,(c)-OH, 加 H+ (-H2O),2 遷移基團(tuán)遷移順序,舉例,苯的遷移速度為甲基的3000倍,舉例,二、 Pinacol 鄰二醇合成酮的方法,反應(yīng)機(jī)理,舉例,舉例,Semipinacol重排,三、二苯基乙二酮 —二苯乙醇酸型重排,反應(yīng)機(jī)理,舉例,舉例,四 Favorski (法沃爾斯基）重排,α-基團(tuán)遷移到鹵素位置,反應(yīng)機(jī)理,舉例,舉例,五 Wolff（沃爾夫）重排 重氮酮重排成乙烯酮,舉例,六、 Curtius （庫爾悌

46、斯） 反應(yīng),酰基疊氮化物在惰性溶劑中加熱分解生成異氰酸酯 異氰酸酯水解則得到胺：,舉例,七、 Schmidt （施密特）反應(yīng),羧酸、醛或酮分別與等摩爾的疊氮酸(HN3)在強(qiáng)酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下發(fā)生分子內(nèi)重排分別得到胺、腈及酰胺： 其中以羧酸和疊氮酸作用直接得到胺的反應(yīng)最為重要。羧酸可以是 直鏈脂肪族的一元或二元羧酸、脂環(huán)酸、芳香酸等；與Hofmann 重排、C

47、urtius 反應(yīng)和相比，本反應(yīng)胺的收率較高。,立體化學(xué),當(dāng)R為手性碳原子時(shí)，重排后手性碳原子的構(gòu)型不變：,八、 Beckmann重排,醛肟或酮肟在酸性催化劑作用下重排生成取代酰胺的反應(yīng),機(jī)理,,舉例,舉例,九、 Hofmann重排,酰胺在次鹵酸鹽（如Br2/NaOH)的作用下，重派后繼而水解生成少一個(gè)碳原子的伯胺。又叫霍夫曼降級(jí)。,舉例,,舉例,當(dāng)酰胺基的α-碳上有羥基、氨基、鹵素、烯鍵時(shí),當(dāng)酰胺基α-碳上有手性，重排后構(gòu)型不變,當(dāng)

48、酰胺分子的適當(dāng)位置有羥基、氨基存在時(shí)，可以成環(huán),二元酸的酰亞胺,第三節(jié) 叢雜原子到碳原子的重排,一、Stevens重排 季銨鹽（ α-位有吸電子基）在堿催化條件下，重排生成叔胺的反應(yīng)（連有活潑亞甲基的季銨鹽的重排）,舉例,舉例,二、 Witting重排,醚類化合物在烴基鋰或氨基鈉等強(qiáng)堿的作用下 醚分子中的一個(gè)烷基發(fā)生位移生成醇的反應(yīng),舉例,第四節(jié) δ鍵遷移重排,σ鍵遷移反應(yīng)叫σ重排反應(yīng)。是指共軛體系：σ鍵從一

49、端遷移到另一端,一、Claisen重排 烯丙基乙烯基醚生成羰基,① 烯丙醇+乙烯醚反應(yīng),② 烯丙醇與原甲酸酯羧酮（醛）反應(yīng),舉例,③ 羧酸烯丙酯與烯醇硅醚,二、芳香族Claisen重排,三、 Cope重排,,,,Chapter 9 Protections of functional groups,Section 1：Protections of hydroxyl groupsSection 2：Protections of gly

50、colSection 3：Protections of amino groups Section 4：Protections of carbonyl groups Section 5：Protections of carboxyl groups,9-1：Protections of hydroxyl groups,9-1：Protections of hydroxyl groups,9-1：Protections of hydro

51、xyl groups,9-1：Protections of hydroxyl groups,9-1：Protections of hydroxyl groups,9-2：Protections of glycol,9-2：Protections of glycol,9-3：Protections of amino groups,9-3：Protections of amino groups,9-3：Protections of amin

52、o groups,9-3：Protections of amino groups,9-4：Protections of carbonyl groups,9-4：Protections of carbonyl groups,9-4：Protections of carbonyl groups,9-5：Protections of carboxyl groups,9-5：Protections of carboxyl groups,9-5：

53、Protections of carboxyl groups,Chapter 10 Synthetic design,10-1：Synthetic concept 1967 synthetic concept Route design-------synthetic art E. J. Corey’s theory,Synthetic tree,10-2：Rules & skills of s

54、ynthetic analysis,Steps of target molecule preparationStructure analysisRoute design------cutSynthetic treeEvolution and selectionPreparation and modification,10-2：Rules & skills of synthetic analysis,Rules and

55、skillsReasonable principleEasy operationPossible starting materials,10-3： Design of target molecule,Reasonable,impossible,10-3： Design of target molecule,Starting material,10-3： Design of target molecule,Easy operatio

56、n,10-3： Design of target molecule,10-3： Design of target molecule,10-3： Design of target molecule,10-3： Design of target molecule,9-3： Design of target molecule,10-3： Design of target molecule,10-3： Design of target mole

57、cule,10-3： Design of target molecule,10-3： Design of target molecule,10-3： Design of target molecule,10-3： Design of target molecule,10-3： Design of target molecule,10-3： Design of target molecule,10-3： Design of target

58、molecule,10-3： Design of target molecule,10-3： Design of target molecule,9-3： Design of target molecule,10-3： Design of target molecule,,10-3： Design of target molecule,,10-3： Design of target molecule,,10-3： Design of t

59、arget molecule,,10-3： Design of target molecule,,10-3： Design of target molecule,第十一章 藥物合成反應(yīng)應(yīng)用實(shí)例,照影劑------碘海醇的合成,抗癌藥物 Topotecan 的合成,Topotecan,,抗癌藥物 Taxol 的結(jié)構(gòu),,,抗癌藥物 Taxol 的合成,The Nicolaou Route,Having created the fused

60、A, B and C ring system, Nicolaou then went on to complete the total synthesis of taxol. For more detailed information see Nature (1994) 367, 630; J.Chem.Soc. Chem.C ommun. (1994) 295 and J.Am.Chem.Soc. (1994) 116, 1591.,