染色體遺傳新

1、第二章染色體畸變與疾病,本章主要內(nèi)容,,正常人類(lèi)染色體染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w疾病,一、人類(lèi)染色體,染色體(chromosome)染色單體(chromatid)著絲粒(centromere)主縊痕(primary constriction)次縊痕(secondary constriction)短臂(p) & 長(zhǎng)臂(q) 隨體(satellite)端粒(telomere),（一）染色體的基本形態(tài)結(jié)構(gòu),,（

2、二）染色體的類(lèi)型,,,,,,,,,,,,隨體,隨體柄（核仁組織者）,（三）染色體的數(shù)量,體細(xì)胞：46條精子和卵子細(xì)胞：23條,（四）染色體的核型分析,1、核型和核型分析的定義核型：一個(gè)體細(xì)胞中的全部染色體即構(gòu)成其核型 (karyotype) 。核型分析：將待測(cè)細(xì)胞的全套染色體按照Denver 體制配對(duì)、排列后，分析確定其是否

3、 與正常核型的異同，稱為核型分析 (karyotype analysis)。,顯帶技術(shù)可顯示出染色體的整體結(jié)構(gòu)的是： G 顯帶、Q顯帶、R 顯帶。,,2、核型分析的種類(lèi),常規(guī)核型分析（非顯帶核型分析）顯帶核型分析,補(bǔ)充：,根據(jù)國(guó)際丹佛體制（Denver體制）將人類(lèi)體細(xì)胞的46條染色體按其相對(duì)長(zhǎng)度和著絲粒位置分為23對(duì)，7個(gè)組(A～G組)。其中22對(duì)為男女共有，稱常染色體(aut

4、osome)，以其長(zhǎng)度遞減和著絲粒位置依次編為1～22號(hào)；另一對(duì)與性別形成有關(guān)，隨性別而異，稱為性染色體(sex chromosome)。XX代表女性，XY代表男性。,（1）常規(guī)核型分析,人類(lèi)染色體分組及形態(tài)特征,,1968年，瑞典細(xì)胞化學(xué)家Caspersson用特殊的染色方法使染色體臂上顯示出一條條明暗交替或深淺不一的橫紋—帶。 帶型(banding pattern)：應(yīng)用顯帶技術(shù)，將人類(lèi)24種染色體顯示

5、出的各自特異的帶紋。,（2）顯帶核型分析,①一般顯帶： ﹤500條帶紋Q帶：氮芥喹吖因(QM)G帶：胰酶＋GiemsaR帶：經(jīng)處理的標(biāo)本＋Giemsa或QMC帶：Y染色體 著絲粒 副縊痕T帶：染色體末端結(jié)構(gòu)異常N帶：AgNO3＋Giemsa, NOR,顯帶類(lèi)型：,②高分辨顯帶： ﹥500條帶染色體處于不同時(shí)期顯出的帶紋數(shù)不同。中中期：300—500早中期：500—550晚中期：550—850早前期：850

6、—1000,染色體帶命名的國(guó)際體制,界標(biāo),帶,區(qū),Xq28,,,,,,12345678,2,1,1,2,Xp,Xq,① 染色體序號(hào)臂的符號(hào)區(qū)號(hào)④ 帶號(hào)如：Xq27表示X染色體的長(zhǎng)臂的2區(qū)7帶。,帶的表達(dá)方法,準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)每一條染色體② 準(zhǔn)確判斷染色體結(jié)構(gòu)異常③ 有利于對(duì)腫瘤機(jī)制的探討和研究④ 有利于基因定位,顯帶核型分析的意義,二、染色體畸變,,,chr數(shù)目改變,,整倍體異常非整倍體異常,,單倍體

7、多倍體,,單體型三體型多體型嵌合體,chr結(jié)構(gòu)畸變,,缺失倒位易位重復(fù)雙著絲粒染色體,(一) 染色體數(shù)目改變,染色體組：指人類(lèi)的配子細(xì)胞即精子或卵子各含 有一套完整的染色體。chr數(shù)目23。,單倍體：含有一個(gè)染色體組的細(xì)胞或個(gè)體。chr數(shù)目 23，“n”表示。在人類(lèi)僅見(jiàn)于精子或卵子。,二倍體：含有兩個(gè)染色體組的細(xì)胞或個(gè)體。chr數(shù)目

8、 46，“2n”表示。如人類(lèi)體細(xì)胞。,染色體數(shù)目成倍增加。類(lèi)型：?jiǎn)伪扼w（n）、 三倍體（3n） (triploid) 多倍體（≥4n） (polyploid) 形成原因：雙雄受精(diandry)或雙雌受精(digyny) 核內(nèi)復(fù)制(endoreduplication) 多倍體的遺傳學(xué)效應(yīng)：

9、自然流產(chǎn)。主要發(fā)現(xiàn)在自然 流產(chǎn)的胎兒中（25%）。,1、整倍體(euploid)異常,3n＝69,三極紡錘體,① 發(fā)生在精原細(xì)胞或卵原細(xì)胞的增殖過(guò)程中 有絲分裂 4n(92條chr)的性母細(xì)胞 2n(46條chr)的精子或卵子 3n的合子細(xì)胞

10、② 發(fā)生在受精卵的第一次有絲分裂 卵裂 4n的體細(xì)胞,,RD,,,受精,,細(xì)胞內(nèi)個(gè)別染色體數(shù)的增加或減少。體細(xì)胞染色體數(shù)目少于二倍體(46條)時(shí)稱為亞二倍體(hypodiploid)，體細(xì)胞染色體數(shù)目多于二倍體時(shí)稱為超二倍體(hyperdiploid)。,2、非整倍體(aneuploid)異常,,非整倍體改變的類(lèi)型：,單體型(monosomy)：亞二倍體，45條（2n-1）。

11、 性染色體如45,X三體型(trisomy)： 超二倍體，47條（2n+1）。 性染色體如47,XXY或47,XXX 常染色體如47,XX(XY)+21多體型(ploysomy)：性染色體如48,X

12、XXX（超雌） 48,XYYY（超雄）嵌合體(mosaic)：指體內(nèi)同時(shí)存在染色體數(shù)目不同的 兩種或兩種以上細(xì)胞系的個(gè)體。 如45,X/46,XX；46,XY/47,XXY,,形成機(jī)制：,⑴染色體不

13、分離(non-disjunction),①RD時(shí)染色體不分離 雙親之一即父親或母親在配子形成過(guò)程中 減數(shù)分裂時(shí)，發(fā)生了染色體不分離。,初級(jí)不分離(primary non-disjunction)父母均為正常二倍體，只是在生殖細(xì)胞形成時(shí)，由于減數(shù)分裂染色體不分離，導(dǎo)致受精后產(chǎn)生三體型患兒。,RDⅠ不分離：同源染色體不分離 RDⅡ不分離：姐妹染色單體不分離,次級(jí)不分離(secondary non-disjunction

14、)：由于父母一方為三體型，其生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生的不分離。,②有絲分裂不分離是指發(fā)生在受精卵或體細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中的姐妹染色單體不分離，即可形成嵌合體。嵌合體個(gè)體中各細(xì)胞系的類(lèi)型和數(shù)量的比例，取決于發(fā)生染色體不分離的卵裂時(shí)間的早晚。,47/45 Mosaic,46/47/45 Mosaic,⑵染色體丟失(loss)（后期延遲(anaphase lag)）減數(shù)分裂或有絲分裂時(shí)，由于某種原因如紡錘絲或著絲粒功能障礙或者染色

15、體行動(dòng)遲緩，導(dǎo)致某條染色體在分裂后期和末期不能跟隨其他染色體一起進(jìn)入子細(xì)胞核而滯留在細(xì)胞質(zhì)中直至分解消失。,3、嵌合體類(lèi)型,⑴ 同源嵌合體 體內(nèi)不同chr數(shù)目(核型）的細(xì)胞群起源于同一合子。 產(chǎn)生原因： a、受精卵頭幾次卵裂時(shí)chr不分離 b、受精卵頭幾次卵裂時(shí)chr丟失——后期延遲,⑵ 異源嵌合體體內(nèi)不同核型的細(xì)胞群起源于2個(gè)或以上的合子。產(chǎn)生的原因：a、2個(gè)成熟卵子分別與X精子和Y精子受精所

16、形成的2 個(gè)胚胎由于某種原因融合成一體。b、1個(gè)卵子分裂（孤雌分裂）為2個(gè)細(xì)胞分別與x精子 和y精子受精所形成的2個(gè)胚胎由于某種原因融合 成一體。c、1個(gè)卵子和1個(gè)極體分別與x精子和y精子受精后所 形成的2個(gè)胚胎由于某種原因融合成一體。,(二)染色體結(jié)構(gòu)畸變,定義：指染色體部分片段的缺失、重復(fù)或重排。,基礎(chǔ)：染色體斷裂和/或斷裂后的異常連接。,衍生染色體(derivative c

17、hromosome)： 染色體斷裂后形成的新畸變?nèi)旧w。,,末端缺失中間缺失環(huán)狀chr,1、缺失(deletion，del)—— 部分單體型(partial monosomy),末端缺失(terminal deletion),,中間缺失(interstitial deletion),,4q13,環(huán)狀染色體(ring chromosome，r),,,,2、重復(fù)(duplication，dup) —— 部分三

18、體型(partial trisomy),,,,正位重復(fù),倒位重復(fù),3、倒位(inversion，inv),臂內(nèi)倒位臂間倒位,,臂內(nèi)倒位(paracentric inversion),4q13,,,臂間倒位(pericentric inversion),4p14,,,4、易位(translocation，t),相互易位羅伯遜易位復(fù)雜易位,,相互易位(reciprocal translocation),,,,羅伯遜易位(roberts

19、onian translocation),平衡易位及平衡易位攜帶者平衡易位：僅有位置的改變而沒(méi)有明顯的染色 體片段的增減，通常不會(huì)引起明顯 的遺傳學(xué)效應(yīng)的易位。也叫原發(fā)性 易位。平衡易位攜帶者：具有平衡易位染色體但表型 正常的個(gè)體。,5、等

20、臂染色體(isochromosome，i),,,,,6、雙著絲粒染色體(dicentric chromosome，dic),（三）染色體異常的后果,自然流產(chǎn)先天缺陷攜帶者,三、染色體病,定義：由于染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常而引起的疾病,分類(lèi),常chr?。?~22號(hào)常chr引起性chr病：x或y 性chr引起,,臨床特征：多發(fā)畸形生長(zhǎng)發(fā)育遲緩智力低下皮紋改變先天性心臟病,（一）常染色體病,先天愚形(21三體綜合征，Down

21、 syndrome),1、臨床表現(xiàn),三大特征,嚴(yán)重智力低下50%伴有先心大多有皮紋改變,發(fā)病率1/800～1/600新生兒；嚴(yán)重智力低下；生長(zhǎng)發(fā)育遲緩；特殊面容（眼距寬，外眼角上斜、鼻根低平，舌大）；通貫手、小指內(nèi)彎、一指褶紋；男性不育、女性偶有生育能力,,,完全型21三體易位型21三體嵌合型21三體,,2、類(lèi)型,完全型：占95％47, XX(XY), ＋21減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離發(fā)病率隨母親年齡增高而增大,嵌合型

22、：占2～4 ％46/47，＋21早期卵裂時(shí)21號(hào)染色體不分離,易位型：46, XX(XY), －14, ＋t(14q21q)由平衡易位攜帶者親代傳來(lái)攜帶者核型：45, XX(XY), －14, －21, ＋t (14q21q),,,21q22： 過(guò)氧化物歧化酶gene,H2O2,,,過(guò)氧化物歧化酶,3、發(fā)病機(jī)理：,18三體綜合征(Edwards syndrome),發(fā)病率1/4 000～1/5 000 活嬰；男女比例為

23、1 : 4生長(zhǎng)發(fā)育障礙小眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心臟病(95 ％)特殊握拳姿勢(shì)；搖椅樣畸形足,13三體綜合征(Patau syndrome),發(fā)病率1/5 000～1/21 000中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重發(fā)育缺陷發(fā)育遲緩，嚴(yán)重智力低下小眼或無(wú)眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮唇裂或腭裂預(yù)后不佳，45％在出生1月內(nèi)死亡,5p－綜合征(貓叫綜合征，Cri-du-chat syndrome),發(fā)病率1/50 000

24、貓叫樣哭聲，隨年齡增長(zhǎng)而消失智力發(fā)育遲緩，滿月臉眼距寬，外眼角下斜，內(nèi)眥贅皮腭弓高，下頜小先天性心臟病(50％),,（二）性染色體病,臨床特征：性發(fā)育不全兩性畸形,先天性睪丸發(fā)育不全綜合征(Klinefelter syndrome或克氏綜合癥),1942年，Klinefelter首先描述1959年，患者核型為47，XXY或46,XY/47,XXY 發(fā)病率為 1/850 男性 男性精神發(fā)育不全中為 1/100

25、 男性不育中為1/10臨床表現(xiàn)：睪丸小，無(wú)胡須和喉結(jié)，皮膚女性化， 第二性征不明顯，無(wú)精子，無(wú)生育。身 材瘦高。,,性腺發(fā)育不全(Turner syndrome，特納綜合征),1938年，Turner首先描述1954年，發(fā)現(xiàn)患者的 X 染色質(zhì)呈陰性1959年，F(xiàn)ord證實(shí)患者核型為45, X發(fā)病率為1/2 500～1/5

26、000女性臨床表現(xiàn)：幼稚子宮 ， 卵巢呈條索狀 ；原發(fā)閉經(jīng)， 乳房不發(fā)育等第二性征不明顯。無(wú)卵子 不生育。身材矮小，肘外翻，蹼頸等。,X單體型：45，X嵌合型：45,X/46,XX 癥狀較輕 X等臂染色體部分缺失,46,X,i(xq) ——身材矮小46 ,Xi(xp) ——身材正常,46,X,del(xp)——身材矮小

27、46,X,del(xq)——身材正常,,,XYY綜合征,1961年，Sandburg首先描述核型為 47，XYY發(fā)病率為 0.11％男性男性精神病患者中占為 3/100＞180 cm：1/200＞190 cm：1/30＞200 cm：1/10,X三體綜合征,1959年，Jacob首先描述，核型為 47，XXX發(fā)病率為 1/1 000 女性新生兒女性精神病患者中占為 4/1 000,,脆性X染色體(Fra X)綜合征,1

28、969年，Lubs在X連鎖的智力低下家庭中發(fā)現(xiàn)1/1 000的男性帶有致病基因，20％不發(fā)病實(shí)際發(fā)病率為 1/1 250 ～ 1/1 350僅次于先天愚形的智力低下性疾病1/3的女性雜合子為輕度智力低下，出現(xiàn)率約1/2 000,脆性部位(fragile site)：Xq27.3 —— Fra XFMR-1基因 —— Xq275' 端有一個(gè)(CGG)nn ＝ 6 ～ 50 正常人60 ～ 200