醫(yī)學遺傳學-14-染色體病

1、染色體疾病,chromosomal disorder,染 色 體 病,先天性染色體數目或結構畸變導致的疾病稱染色體?。╟hromosomal disease). 染色體發(fā)生數目或結構的畸變，必然累計多個基因的增加或減少，從而使機體出現由這些基因改變所致的多種異常性狀，所以常表現為綜合征。,染色體病分類,常 染 色 體 ?。╝utosomal disease） 性染色體異常綜合征 染色體異常攜帶者,三體綜合征單

2、體綜合征部分單體綜合癥部分三體綜合征嵌合體,,性染色體數目異常綜合征性染色體結構畸變,,染色體病特點,染色體病患者均有先天性多發(fā)畸形（包括特殊面容）、生長、智力或性發(fā)育落后、特殊膚紋絕大多數染色體病患者呈散發(fā)性，這類患者往往無家族史少數染色體結構畸變的患者是由表型正常的雙親遺傳而得，這類患者常伴有家族史。,一、染色體病的發(fā)生率染色體異常常見于：自然流產胎兒

3、 高齡孕婦胎兒 先天畸形或發(fā)育異?；颊?不育或流產夫婦染色體異常中以染色體數目異常為主，特別是非整倍體中的三體型,第一節(jié) 染色體病發(fā)病概況,染色體異常發(fā)生率,新生兒染色體異常發(fā)生率0.47%~0.84%，平均0.625%。常見的常染色體數目異常有3種：21三體、18三體、13三體

4、常見的性染色體數目異常有：45，X0、47，XXX、 47，XXY、 47，XYY,新生兒染色體異常發(fā)生率,自然流產胎兒中有一半為染色體異常所致 三倍體和四倍體占20% 45，X常見18% 16三體在流產胎兒中常見,自然流產胎兒,產前診斷中，80%為高齡孕婦產前診斷中，Down綜合征占染色體異常一半,產前診斷胎兒,有過染色體異常的自然流產胎兒，再發(fā)風險增高，尤其年輕女性,染色體異常胎兒自然流產后再發(fā)風險,核型

5、正常男性產生非整倍體精子比例：1%~5%,生殖細胞的染色體異常,染色體分析的臨床指征,特殊面容發(fā)育異常染色體畸變因素接觸史等,共有表型：① 智力低下（先天性、非進行性）② 生長發(fā)育遲緩③ 先天性心臟?、?先天性多發(fā)畸形⑤ 皮紋改變,第二節(jié) 常染色體病,三體綜合征：,指某一號同源染色體的數目有三個，即細胞的染色體總數為47條的染色體病。較常見的有21三體、18三體、13三體等。,第二節(jié) 常染色體病,,三體綜合征,1．2

6、1三體綜合征:又稱Down綜合征(Down’s syndrome)或先天愚型，是1866年由Langdon Down首次記載。1959年Lejeune證明與一條額外的21號染色體有關。發(fā)病率1/600～1/800 新生兒 。,,臨床表現： ① 智力低下； ② 生長發(fā)育遲緩； ③ 多發(fā)畸形： 特殊面容、指短、通貫手、其它畸形。,21三體綜合征,Down綜合征的遺傳分型,游離型 易位型 嵌合型,21三體綜

7、合征,① 游離型：占92.5％，47, XX(XY), ＋21,由于減數分裂時21號染色體不分離所致,21三體綜合征,① 游離型：占92.5％，47, XX(XY), ＋21,Down綜合征的遺傳分型,由于減數分裂時21號染色體不分離所致主要發(fā)生在第一次減數分裂不分離,母方占95%，5%發(fā)生于父親,其發(fā)病率隨母親年齡增高而增大,① 游離型,Down綜合征的遺傳分型,② 易位型：約占5%，新增的21號染色體非獨立存在，而是易位到

8、另一條近端著絲粒染色體上(D組或G組),染色體發(fā)生羅伯遜易位，患者的染色體總數為46條,為假二倍體。 如：14/21、21/21。,Down綜合征的遺傳分型,② 易位型：較多易位型為D/G，其中最常見為14/21易位；一般認為引起易位型D/G易位先天愚型原因有二：其一：是父親或母親在形成配子時發(fā)生D/G易位，即3/4是散發(fā)病例，新發(fā)生的，是最主要原因。其二：是遺傳原因造成,即由雙親之一是平衡易位攜帶者（balanced

9、 translocation carrier）親代核型：45, XX(XY), －14, －21, ＋t (14q21q) 45, XX(XY), －21, ＋t (21q21q),21/21 (同源)染色體平衡易位攜帶者子女核型,③ 嵌合型：占2.5％，46/47,由于胚胎發(fā)育早期卵裂時21號染色體不分離所致,① 游離型,Down綜合征的遺傳分型,② 易位型,Down綜合征發(fā)生的分子機制

10、,21號染色體上與DS表型相關的基因,與智力發(fā)育遲緩相關的基因 DSCAM 、ADNP 、DSCR1基因 與先天性心臟缺陷（congenital heart defects，CHD）有關的基因 COL6A1/2基因、 KCNE-2基因、 與白血病有關的基因 AML1基因 與肌張力低下有關的基因 MNBH/DYRK1基因,Down綜合征的診斷、治療及預防,診斷 臨床篩查、染色體檢查、 FISH檢測等 治療 預防

11、 35歲以上孕婦 30歲以下但生育過患兒的孕婦 平衡易位攜帶者 嵌合體,染色體分析,,,,21三體FISH診斷,,,,Down綜合征的診斷、治療及預防,預后 ¾流產，1/4出生 多數30歲前死亡 8%能活到40歲遺傳咨詢 孕中期“三聯(lián)篩查”，即甲胎蛋白、雌三醇、絨毛膜促性腺激素 孕早期抑制素A篩查 檢出平衡易位攜帶者,18-三體綜合征,1

12、960年Edward等首先描述，故稱為Edward 綜合征，18號染色體三體—18三體。1）發(fā)病率：1/3500～8000（占新生兒）， 男女比例為 1 : 42）臨床表現：生長發(fā)育障礙，耳廓畸形，耳位低，小下頜，特殊握拳式。,1960年，Edward首先描述該病的體征。,Edward綜合征,,,,,,,18三體綜合征(Edwards syndrome),18三體綜合征(Edwards syndrome),3

13、)核型：（1） 47，XX（XY），+18 80%（2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+18 （3）易位型,18-三體綜合征,(1)減數分裂不分離， （2）體細胞不分離， （3）雙親之一是平衡易位攜帶者。,18-三體綜合征,發(fā)病率1

14、/25000，女>男,13三體綜合征 (Patau綜合癥）,Patau綜合征,1960年，Patau 首先描述該病的體征。,,,,,,核型：（1）47，XX（XY），+13（2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+13 ，10%。（3）易位型 46，XX（XY），-14，+t（13q；14q）,13三體綜合征 (Patau綜合癥）,原因：（1）減數分裂不分離，（2）體細胞不分離，（3）雙之一是平衡易位攜帶者。,1

15、3三體綜合征 (Patau綜合癥）,部分三體綜合征或部分單體綜合征,貓叫綜合征 (5p－綜合征，Cri-du-chat syndrome),常染色體單體性——致死（死胎、流產）,發(fā)病率：1/50,000 女性>男性。 臨床表現：智力嚴重低下，小頭，滿月臉等畸形， 發(fā)育遲緩，哭聲似貓叫，20%有先天性心臟病。 類型：5p14或5p15缺失 核型：46, XX（XY）,

16、 del ( 5 ) ( p15 ),微小缺失綜合征,常染色體斷裂綜合征,第四節(jié) 性染色體病,性染色體病(sex chromosome disease) 由于X或Y染色體先天性數目異?；蚪Y構畸變引起的疾病，占染色體病的1、3，總發(fā)病率1/500。,共同臨床特征： 性發(fā)育不全或兩性畸形，有的患者只表現為生殖能力差，原發(fā)性閉經，智力稍差等。 臨床表現較常染色體病輕,1942年，Klinefelter首

17、先描述,1959年，患者核型為47，XXY,發(fā)病率為 1/1000~2/1000 男性,男性精神發(fā)育不全中為 1/100男性不育中為1/10,先天性睪丸發(fā)育不全綜合征(Klinefelter syndrome),性染色體數目異常,1956年，病人的 X 染色質呈陽性,先天性睪丸發(fā)育不全綜合征(Klinefelter syndrome),先天性睪丸發(fā)育不全綜合征,核型：47，XXY；其余48，XXXY；46，XY/47，XXY發(fā)病原因

18、：減數分裂不分離卵子發(fā)生中XX染色體不分離（50%） XX Y XXY 47，XXY精子發(fā)生中XY不分離（50%） X XY XXY 47，XXY,,,,,1961年，Sandburg首先描述核型為 47，XYY,發(fā)病率為 1/900男性,男性精神病患者中占為 3/100,＞180 cm：1/200＞190 cm：1/30＞200

19、 cm：1/10,XYY綜合征（超雄綜合征）,性染色體數目異常,XYY綜合征（超雄綜合征）,核型：47,XYY 48,XXYY 47,XYY/46,XY主要癥狀：身材高大，具有攻擊性犯罪行為發(fā)病原因：主要父親第二次減數分裂Y不分離,1959年，Jacob首先描述，核型為 47，XXX，稱為“超雌”,發(fā)病率為 1/1,000 女性新生兒,女性精神病患者中占為 4/1,000,X三體綜合征,癥狀：表型正常，生育能力正常，少數月經

20、異常，2/3患者智力梢低，易患精神病。,原因：母方減數分裂不分離（第一次）,1938年，Turner首先描述,1954年，發(fā)現患者的 X 染色質呈陰性,1959年，Ford證實患者核型為45，X,性腺發(fā)育不全(Turner syndrome，Turner綜合征),性腺發(fā)育不全(Turner syndrome，Turner綜合征),發(fā)生率 在新生女嬰中約為1/5000 臨床表現 原發(fā)性閉經，身材矮小，盾狀胸，肘外翻頸部發(fā)

21、際低，頸蹼，智力正常。核型和遺傳學 約55％病例為45，X，其次為各種嵌合原 因精子發(fā)生 中XY不分離，23X+22→45，X,臨床表現：原發(fā)性閉經，身材矮小，盾狀胸，肘外翻，頸部發(fā)際低，頸蹼，智力正常。,X染色體的結構異常,X短臂缺失（XXp-） Xp遠端缺失患者有諸如身材矮小等Turner綜合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整個短臂，則患者既有Turner綜合征的體征，又有性腺發(fā)育不全。 X長臂缺失（X

22、Xq-）缺失在q22遠端以遠者，一般僅有性腺發(fā)育不全，原發(fā)閉經，不育，而無其它諸如身材矮小等Turner綜合征體征；缺失范圍較大，包括長臂近端者，除性腺發(fā)育不全外，一些患者還有其它體征。,是指性腺、內外生殖器和副性征具有兩性特征的個體，稱兩性畸形。根據患者體內性腺組成不同，兩性畸形可分為假兩性畸形和真兩性畸形。,兩性畸形(hermaphroditism),(1) 46，XX,(2) 46，XY,(3) 46，XX/46，XY,患者

23、體內同時具有兩性性腺，內外生殖器也具有兩性畸形，成為真兩性畸形。表型男性或女性。其中40%的患者一側為睪丸，另一側為卵巢；40%的患者一側為卵巢或睪丸，另一側為卵巢睪；另20%患者兩側均為卵巢睪。真兩性畸形的核型有多種類型，核型不同患者的表型及臨床癥狀也有差異。,真兩性畸形,患者核型：46，XX/46，XY X、Y染色質均為陽性性 腺：一側睪丸，另一側卵巢表 現 型：男/女性特征原 因：兩個正常的X

24、精子和Y精子分別與兩個卵子受精后融合形成一個胚胎；另一種是兩個正常的X精子和Y精子分別一個卵子及剛形成的極體受精后融合形成。,真兩性畸形,,46，XX / 46，XY患者體征，外陰發(fā)育不良。,,真兩性畸形,患者核型：46，XX X染色質為陽性，Y染色 質為陰性性 腺：一側睪丸，另一側卵巢表 現 型：男/女性特征原 因：由于Y染色體上的SRY基因易位到X染色體或常染色體上

25、的結果。,真兩性畸形,,,真兩性畸形,該患者具有陰莖和發(fā) 育不良的陰道,,,患者核型：46，XY X染色質為陰性，Y染色質為陽性性 腺：一側睪丸，另一側卵巢睪表 現 型：男/女性特征原 因：檢測H-Y抗原有陽性和陰性兩種情況。陽性者H-Y抗原受體缺陷，陰性者為H-Y抗原表達障礙。為不同基因缺陷所致。,真兩性畸形,假兩性畸形：核型、性腺只有一種，但外生殖器或副性征有兩性特征或畸形。,兩性畸形(

26、hermaphroditism),女性假兩性畸形 核型為46，XX。性腺為卵巢，內外生殖器呈間性，第二性征發(fā)育有男性化傾向。 男性假兩性畸形 核型為46，XY。性腺為睪丸，內外生殖器呈間性，第二性征異常。部分有女性化表型。,男性假兩性畸形,患者核型：46，XY性 腺：睪丸，生殖器介于兩性之間。表 現 型：女性特征原 因：睪丸可以合成和分泌雄性激 素，但靶細胞缺乏受體，有激素

27、 而無受體不能發(fā)揮生物學效應。,女性假兩性畸形,患者核型：46，XX性 腺：卵巢表 現 型：男性特征原 因：先天性腎上腺皮質增生。由于患 者體內缺乏腎上腺皮質激素合成 代謝的某些酶，使皮質醇的前體 物大量轉化成睪丸酮等雄性激素。,性逆轉綜合征(sex reversal syndrome),患者的核型與表型相反,XX男性綜合征 約2/3病例中可

28、檢出SRY基因，臨床表現類似Klinefelter綜合征 XY女性綜合征 約15％病例檢出有SRY基因的突變，性腺呈條索狀，外生殖器呈女性，第二性征不發(fā)育，體型瘦長，或高大豐滿、乳房不發(fā)育，原發(fā)閉經,第五節(jié) 染色體異常攜帶者,易位攜帶者 染色體異常攜帶者是指帶有染色體結構異常，但染色體物質的總量基本上仍為二倍體的表型正常個體，也即表型正常的平衡的染色體結構重排者。主要包括：易位、倒位兩類,染色體異常攜帶者,易位攜帶者,相互易