線型二倍半萜Variabilin類似物的合成.pdf

1、背景：天然二倍半萜類化合物是一類重要的萜類化合物。這類化合物在生源上是由焦磷酸香葉基金合歡酯（geranylfarnesyl pyrophosphate,GFPP）合成的，多為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的非線型（多環(huán)型）化合物。線型二倍半萜作為二倍半萜類化合物的一個類別，與多環(huán)型二倍半萜相比數(shù)量較少，其結(jié)構(gòu)多為鏈狀。迄今為止，從天然界發(fā)現(xiàn)的線型二倍半萜類化合物達200余個，其中大部分來源于海綿。作為海綿的一種次生代謝產(chǎn)物，研究表明該類化合物中很多都具有較

2、好的抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤及抑制生物酶等活性。
　　 天然產(chǎn)物variabilin是從海洋海綿Ircinia variabilis中分離出的一種線型二倍半萜類化合物。Variabilin結(jié)構(gòu)中含有一個呋喃環(huán)末端和一個特窗酸末端，中間被三個異戊烯基首尾相連接。目前已發(fā)現(xiàn)了60余個variabilin的異構(gòu)體和衍生物。除variabilin外，還包括variabilin的雙鍵異構(gòu)體、其衍生物、降解產(chǎn)物及鹽類。由于該類化合物基本結(jié)

3、構(gòu)中均包含由三個異戊烯單位構(gòu)成的鏈烯、五元雜環(huán)及特窗酸結(jié)構(gòu)單元或為其降解產(chǎn)物，因此將該類化合物統(tǒng)稱為variabilins。Variabilin具有廣泛而顯著的生物活性，如抗腫瘤，抗炎，抗菌，抗病毒，抑制生物酶活性等。研究表明，variabilin對腫瘤細胞不僅有細胞毒性，而且能夠通過激活腫瘤細胞內(nèi)的缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor-1 ,HIF-1)抑制腫瘤細胞增殖。此外，variabilin對組織炎癥具

4、有雙重免疫抑制作用。Variabilin類化合物目前仍主要來源于海綿。然而由于該類化合物在海綿中含量甚低，且從海綿中提取分離操作復(fù)雜，成本較高，加上variabilin結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易氧化降解，這在很大程度上限制了對該類化合物的系統(tǒng)研究和開發(fā)。
　　 鑒于國內(nèi)外在該領(lǐng)域的研究狀況，本論文以最具代表性的variabilin為目標分子，建立有效、簡潔的全合成方法，深入研究全合成中的關(guān)鍵反應(yīng)，優(yōu)化反應(yīng)條件，基本合成目標分子。本論文建立的

5、合成方法可擴展成為該類化合物的通用合成方法，并對Variabilins及其類似物的合成提供方法學(xué)依據(jù)。同時，也為海洋線型二倍半萜類活性成分的追蹤、全合成、結(jié)構(gòu)修飾和構(gòu)效關(guān)系研究奠定基礎(chǔ)。
　　 研究內(nèi)容：
　　 1.本文綜述了海綿中線型二倍半萜類天然產(chǎn)物的研究進展，詳細的介紹了線型二倍半萜類化合物的結(jié)構(gòu)特征、分類，構(gòu)效關(guān)系和合成研究等研究狀況以及對該類天然產(chǎn)物未來的研究展望。
　　 2.本文對線型二倍半萜產(chǎn)物Va

6、riabilin類的合成方法進行來研究。主要分以下兩個部分：（1）鏈烯的合成研究。本文設(shè)計了兩條鏈烯合成路線。起初我們按照路線一的設(shè)計，但在合成化合物7的過程中除了僅有的一次成功外再也沒有重復(fù)出結(jié)果。最終按照路線二的設(shè)計，以香葉醇為原料，經(jīng)羥基保護，經(jīng)烯丙位Sharpless氧化，還原等反應(yīng)以66％的產(chǎn)率得到重要的中間體產(chǎn)物4（(2E,6E)-2,6-二甲基-8-苯亞磺酸基-2,6-辛二烯-1-醇）。化合物4經(jīng)過鹵代，與丙二酸二乙酯親電

7、加成后，經(jīng)進一步水解，脫羧，還原得中間產(chǎn)物21（(4E,8E)-4,8-二甲基-10-苯亞磺酸基-4,8-癸二烯-1-醇）。化合物21結(jié)構(gòu)中羥基經(jīng)鹵代后，在LDA作用下與丙酸乙酯發(fā)生親電加成反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)還原后成功的得到鏈烯9（(6E,10E)-2,6,10-三甲基-12-苯亞磺酸基-6,10-二烯-1醇）。（2）Variabilin的合成研究。本文根據(jù)鏈烯與五元雜環(huán)和特窗酸單元不同的先后連接順序設(shè)計了兩條合成路線。路線設(shè)計二相對路線設(shè)計

8、一簡潔，實驗過程中按照路線二的設(shè)計，鏈烯首先與特窗酸單元連接，然后通過Biellmann-Ducep偶聯(lián)反應(yīng)連接呋喃環(huán)。本文以鏈烯9為原料，經(jīng)伯醇氧化反應(yīng)，Knoevenagel反應(yīng)，Biellmann-Ducep偶聯(lián)反應(yīng)等六步反應(yīng)得到variabilin衍生物26，總產(chǎn)率36.5％。
　　 本論文以香葉醇為原料，經(jīng)十六步反應(yīng)得到variabilin的衍生物26。全部化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)ESI-MS、1H-NMR初步鑒定，部分化合物結(jié)構(gòu)

9、還需13C-NMR進一步確認。
　　 結(jié)論與展望：
　　 本文以海洋線型二倍半萜中最具代表性的variabilin為目標分子進行全合成研究。實驗結(jié)果得到了variabilin化合物的類似物26?；衔?6經(jīng)脫砜基等還原反應(yīng)即可得到variabilin。我們根據(jù)該類化合物的結(jié)構(gòu)特點設(shè)計并建立了簡潔、有效的合成方法，在此基礎(chǔ)上可將該合成方法應(yīng)用于variabilin類似物的合成，開發(fā)為合成該系列二倍半萜的通用合成方法，有效解