SIRT1激活劑白藜蘆醇及褪黑素對抗結核藥物致大鼠肝損傷的作用及機制研究.pdf

1、目的：
　　（1）觀察抗結核藥物所致大鼠肝損傷時沉默信息調節(jié)因子1（SIRT1）與內質網應激相關蛋白葡萄糖調節(jié)蛋白78（GRP78）、CCAAT／增強子結合蛋白同源蛋白（CHOP）的表達情況及SIRT1激活劑白藜蘆醇對利福平合用異煙肼所致肝損傷的作用及可能機制。
　?。?）探討褪黑素對利福平合用異煙肼所致肝損傷的影響及其可能機制。
　　方法：
　　(1)將32只雄性SD大鼠按隨機分為四組：正常組、模型組、白藜蘆醇

2、組、利福平組，每組8只。模型組及白藜蘆醇組大鼠予利福平50 mg/(kg·d)+異煙肼50 mg/(kg·d)空腹灌胃處理，利福平組大鼠給予利福平50 mg/(kg·d)灌胃，正常組大鼠予等劑量溶劑灌胃；白藜蘆醇組大鼠灌胃前予以腹腔注射白藜蘆醇15mg/(kg·d)，余三組大鼠分別給予腹腔注射等劑量的溶劑，3周后處死大鼠，檢測大鼠血清肝生化指標，測定肝組織超氧化物歧化酶（SOD)活性、丙二醛（MDA)含量，HE染色法觀察肝臟病理學變化，

3、Western blot法檢測肝臟SIRT1和內質網應激相關蛋白GRP78及CHOP表達水平。
　　(2)24只雄性SD大鼠隨機分為正常組、模型組、褪黑素組,每組8只。模型組及褪黑素組予利福平50 mg/(kg·d)+異煙肼50 mg/(kg·d)空腹灌胃，褪黑素組灌胃前予腹腔注射褪黑素5 mg/(kg·d)。大鼠于3周后處死,觀察肝臟形態(tài)學改變，檢測大鼠血清肝臟生化指標，測定肝臟組織MDA含量及SOD活性，檢測肝臟SIRT1、G

4、RP78和CHOP蛋白表達情況。
　　結果:
　　(1)與正常組比，模型組及利福平組大鼠總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、血清總膽汁酸(TBA)、堿性磷酸酶(ALP)顯著升高(P＜0.05)，而肝臟轉氨酶無明顯變化(P>0.05)，肝臟組織SOD活性降低，MDA含量增高(P＜0.01)；模型組大鼠肝臟病理學檢查可見肝細胞脂肪變性和炎細胞浸潤明顯，利福平組大鼠肝病理學見肝細胞脂肪變性；兩組大鼠肝臟組織SIRT1表達

5、減少、內質網應激相關蛋白GRP78及CHOP表達增加。與模型組相比，SIRT1激活劑白藜蘆醇可顯著降低大鼠血清TBIL、DBIL、TBA、ALP(P＜0.05)，增加肝組織SOD活性、降低肝組織MDA含量(P＜0.05)，改善肝臟病理學變化，增加SIRT1表達(P＜0.05)，減少GRP78及CHOP表達(P＜0.05)。
　?。?）與模型組相比，褪黑素可明顯改善利福平合用異煙肼所致的大鼠血清肝生化及肝臟病理學變化，增加肝臟組織S

6、OD活性、降低MDA濃度(P＜0.05)，增加SIRT1蛋白表達(P＜0.05)；下調大鼠肝臟GRP78和CHOP表達（P＜0.05)。
　　結論：
　?。?）利福平或與異煙肼合用所致的大鼠肝損傷中SIRT1表達下調，GRP78和CHOP表達上調，提示SIRT1、內質網應激在抗結核藥物致大鼠肝損傷起著重要作用。
　?。?）SIRT1激動劑白藜蘆醇可通過激活SIRT1調控的氧化應激、內質網應激通路而改善異煙肼合用利福平所