含鈷一氧化碳釋放分子的合成、毒理、抗炎活性、分布及代謝研究.pdf

1、研究表明，羰基金屬CO釋放分子（CORMs）具有內(nèi)源性CO的生理功能，如較強(qiáng)的抗炎及擴(kuò)張血管作用，其中含鈷CORMs表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用；隨著環(huán)氧酶COX2在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用逐漸被揭示，COX2將成為抗癌藥物研究中極具潛力的靶點(diǎn)之一，富含 COX2酶抑制劑藥效團(tuán)的雜化型羰基鈷CORMs很可能是一類新型的多靶點(diǎn)抗炎兼抗癌的藥物。
　　基于以上思路，本文在總結(jié)研究組對(duì)CO釋放分子多年研究工作的基礎(chǔ)上，應(yīng)用前藥原理

2、，將乙酰水楊酸，布洛芬、甘草次酸、5-氟尿嘧啶等與羰基鈷CORMs通過分子間成鍵作用將兩部分連接起來得到17個(gè)雜化型CORMs，并通過核磁，紅外，質(zhì)譜以及 X-單晶衍射等手段對(duì)化合物進(jìn)行表征；同時(shí)從化合物的CO釋放能力、細(xì)胞毒性、動(dòng)物毒性、抗炎活性、分布以及代謝等諸多方面進(jìn)行研究和評(píng)價(jià)。研究成果主要內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面：
　　(1)利用紫外分光光度法檢測(cè)化合物的CO釋放能力，結(jié)果表明所有化合物均有釋放CO的能力，它們的CO釋放半衰

3、期在8.1-71.8 min之間；同時(shí)測(cè)定化合物的脂水分配系數(shù)logP值在1.56-1.96之間。
　　(2)毒性研究：實(shí)驗(yàn)表明所有化合物都能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。利用 MTT法測(cè)得所有化合物對(duì)于Hela細(xì)胞系的IC50在36.2-131.0μM之間，對(duì)Hepg2的IC50在39.2-139.0μM之間；同時(shí)我們選擇化合物1,9進(jìn)行了細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、活性氧（ROS）以及線粒體膜電位的測(cè)定等實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示化合物可以誘導(dǎo)Hela細(xì)胞

4、后期凋亡、阻滯Hela細(xì)胞在G2/M期，同時(shí)可以誘導(dǎo)細(xì)胞中活性氧(ROS)含量升高、破壞細(xì)胞中線粒體的膜電位。小鼠經(jīng)口毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示大部分化合物L(fēng)D50在1500-3000 mg kg-1，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在連續(xù)給藥7天條件下，通過HE染色以及投射電鏡對(duì)組織進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)化合物對(duì)大鼠肝、腎組織的結(jié)構(gòu)與功能均產(chǎn)生損傷。
　　(3)抗炎活性：選取含有乙酰水楊酸，對(duì)氨基苯甲酸，7-羥基香豆素片段的目標(biāo)化合物1,3,12進(jìn)行抗炎實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：它

5、們均能降低細(xì)胞內(nèi)亞硝酸鹽水平，同時(shí)通過與相應(yīng)配體對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其抗炎活性主要來自于含鈷一氧化碳釋放分子釋放的CO分子。
　　(4)體內(nèi)分布：利用ICP-AES為檢測(cè)手段，測(cè)定化合物在小鼠體內(nèi)的分布結(jié)果顯示，化合物主要分布在小鼠的血液，肝臟，以及腎臟中，在其它臟器中分布較少且不易穿過血腦屏障。
　　(5)代謝：利用 FT-IR、ESI-MS及 XPS為研究手段，對(duì)含鈷一氧化碳釋放分子在體內(nèi)的代謝物進(jìn)行跟蹤檢測(cè)，同時(shí)FT-IR結(jié)