生物大分子納米載藥體系的功能化設(shè)計(jì)及其在腫瘤診療中的研究.pdf

1、 暨南大學(xué)博士學(xué)位論文 題名（中英對(duì)照） ： 生物大分子納米載藥體系的功能化設(shè)計(jì)及其在腫瘤診療中的研究 生物大分子納米載藥體系的功能化設(shè)計(jì)及其在腫瘤診療中的研究 Rational design and application of biomacromolecule-based nanosystem in cancer theranostics 作者姓名：黃妍瑜 指導(dǎo)教師姓名： 鄭文杰 陳填烽 及學(xué)位、職稱：博士、教授 博士

2、、教授 學(xué)科、專業(yè)名稱：細(xì)胞生物學(xué) 學(xué)位類型：學(xué)術(shù)學(xué)位 論文提交日期：2016. 05 論文答辯日期：2016. 06 答辯委員會(huì)主席： 論文評(píng)閱人： 學(xué)位授予單位和日期：暨南大學(xué) 暨南大學(xué)博士學(xué)位論文 I 摘要 摘要 隨著納米科學(xué)技術(shù)的發(fā)展， 納米藥物遞送體系的應(yīng)用為腫瘤的診斷和治療提供了有效解決途徑。納米載藥體系可將藥物和成像試劑集成于納米顆粒中，通過增強(qiáng)型滲透效應(yīng)或主動(dòng)靶向作用有針對(duì)性地遞送到腫瘤組織， 提高治療效果和減少對(duì)正常組

3、織的毒副作用。在眾多納米載藥體系中，由于生物大分子納米載藥體系具備良好的生物相容性與生物可降解性，因此可避免其在體內(nèi)長(zhǎng)期累積所導(dǎo)致的毒性?；谏锟山到庑约{米材料的優(yōu)點(diǎn)，本論文圍繞改善腫瘤診療效果這一目標(biāo)，開發(fā)了基于牛血清白蛋白、藻藍(lán)蛋白和 DNA 的生物大分子納米載藥體系，將其應(yīng)用于腫瘤的靶向治療、影像示蹤、扭轉(zhuǎn)耐藥和放療/化療協(xié)同治療等。 主要的研究工作如下： 第一章介紹了納米藥物在腫瘤診療中的發(fā)展現(xiàn)狀，概述了生物大分子納米載體的類

4、別、優(yōu)勢(shì)及其在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用。在第二章中，為了提高放療效果，合成了葉酸靶向的白蛋白納米載藥體系，并負(fù)載有機(jī)硒衍生物 PSeD, 構(gòu)建了兼具腫瘤靶向性與生物相容性的白蛋白納米載藥體系（FA-BSANP@Se） ， 其能聯(lián)合 X 射線能大幅度提高宮頸癌 Hela 細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平，使其發(fā)生大規(guī)模 DNA 損傷，從而級(jí)聯(lián)激活 G2/M 周期阻滯和凋亡信號(hào)，最終抑制 Hela細(xì)胞克隆群落的形成。 為了克服異源性 BSANPs 可能對(duì)人

5、體造成的免疫源性， 在第三章中制備了無免疫源性的新型蛋白納米載藥體系—藻藍(lán)蛋白納米粒子（Phycocyanin nanoparticles，PCNPs）作為阿霉素（doxorubicine，DOX）的新型納米載體，并裝載靶向分子葉酸（folate，F(xiàn)A），探究其在扭轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素耐藥的作用及相關(guān)機(jī)制。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，PCNPs 明顯延長(zhǎng)了 DOX 的血液半衰期，在酸性溶酶體環(huán)境中釋放 DOX。FA-PCNP@DOX 通過 FA/

6、FARs 介導(dǎo)的靶向作用識(shí)別腫瘤耐藥細(xì)胞 RHepG2，通過上調(diào)胞內(nèi)活性氧水平引起線粒體斷裂， 繼而阻斷 ATP 依賴性 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，顯著提高了 DOX 在 RHepG2 細(xì)胞內(nèi)的吸收和停留效率，最終引發(fā) RHepG2 細(xì)胞凋亡。活體成像實(shí)驗(yàn)證明，F(xiàn)A-PCNP@DOX 能靶向腫瘤區(qū)域，在有效抑制瘤體增殖的同時(shí)降低 DOX 引起的肝、肺、腎毒性。進(jìn)一步地，為了改善金屬配合物的血液相容性和靶向抗腫瘤效果，在第四章中構(gòu)建了 cR