改進(jìn)相對(duì)距離評(píng)價(jià)生物相似性.pdf

1、隨著很多生物原研藥即將結(jié)束專利保護(hù)期，生物類似藥在全球范圍內(nèi)引起了越來越大的關(guān)注。生物藥與化學(xué)藥存在著本質(zhì)的不同，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，性質(zhì)多變，因而生物類似藥的生物相似性評(píng)價(jià)比化學(xué)仿制藥的生物等效性評(píng)價(jià)更加復(fù)雜。各國(guó)和地區(qū)主要的監(jiān)管機(jī)構(gòu)相繼發(fā)布了生物類似藥研發(fā)與審批的指導(dǎo)原則，但生物相似性這一課題仍處于起步階段，還需要多方面的積極探索和深入研究。
　　當(dāng)前生物相似性評(píng)價(jià)研究中最常用的是在三臂平行設(shè)計(jì)下基于相對(duì)距離評(píng)價(jià)生物相似性，即以生物類

2、似藥和生物原研藥以及不同批次的生物原研藥之間的均值差異構(gòu)造相對(duì)距離，與預(yù)設(shè)的生物相似性界值比較，得出是否滿足生物相似性的結(jié)論。但是，生物藥的變異度很大，相對(duì)距離只關(guān)注了生物類似藥和生物原研藥的均值差異，而假設(shè)變異度為相同定值。這樣忽略了生物類似藥與生物原研藥的變異度差異，很可能造成所得出的生物相似性結(jié)論偏倚或過失。
　　目的:
　　本文提出改進(jìn)相對(duì)距離，同時(shí)考慮生物類似藥和生物原研藥的均值差異和變異度差異。由于改進(jìn)相對(duì)距離的

3、分布相當(dāng)復(fù)雜，因而提出建議用bootstrap可信區(qū)間法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　方法:
　　1.基于相對(duì)距離，比較bootstrap可信區(qū)間法與比值估計(jì)法的一類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能;基于改進(jìn)相對(duì)距離，考察bootstrap可信區(qū)間法的一類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能;
　　2.生物相似性界值的不同設(shè)定，對(duì)一類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能的影響。
　　結(jié)果:
　　1.基于相對(duì)距離，bootstrap可信區(qū)間法與比值估計(jì)法表現(xiàn)相當(dāng)，bootstra

4、p可信區(qū)間法一類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能略低于比值估計(jì)法;基于改進(jìn)相對(duì)距離，bootstrap可信區(qū)間法能較好地控制一類錯(cuò)誤，同時(shí)保證較高的檢驗(yàn)效能;
　　2.選擇嚴(yán)格的生物相似性界值可能造成一類錯(cuò)誤略高于檢驗(yàn)水準(zhǔn)，同時(shí)檢驗(yàn)效能較低，考慮到生物制品的高變異性，建議采用寬松的生物相似性界值。
　　結(jié)論:
　　在三臂平行設(shè)計(jì)下基于改進(jìn)相對(duì)距離用bootstrap可信區(qū)間法可以更加全面地評(píng)價(jià)生物類似藥與生物原研藥之間的生物相似性，其統(tǒng)