洛鉑聯(lián)合固定劑量多西紫杉醇治療化療后進展實體腫瘤的Ⅰ期劑量遞增試驗.pdf

1、據(jù)統(tǒng)計，在發(fā)展中國家，男性肺癌發(fā)病率占新發(fā)癌癥總數(shù)的17％，居首位，肺癌死亡率占癌癥死亡總數(shù)的23％;女性肺癌的死亡率與宮頸癌的死亡率持平，占癌癥死亡總數(shù)的11％。2008年，共有1，600，000例新發(fā)肺癌患者。我國，多數(shù)患者在臨床確診時已屬晚期，失去手術根治的機會?；熓悄[瘤治療的重要手段之一，但很多患者在一線化療后會出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，此時需要二線及以上治療。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Canc

2、er Network，NCCN)指南推薦單藥多西他賽或單藥培美曲塞二線治療非小細胞肺癌(Non Small CellLung Cancer，NSCLC)。但是二線治療NSCLC的效果并不滿意，總生存率為29.7％，中位生存時間為7.9～8.3個月，1年生存率僅29.7％。因此，對于化療后進展的NSCLC，尋求一種更加有效的聯(lián)合方案具有重要的臨床意義。
　　順鉑(Cis-platinum，DDP)為基礎的化療方案在癌癥治療中發(fā)揮了重

3、要作用，但是，由于其嚴重的腎臟及神經(jīng)毒副作用，限制了其應用。因此，人們尋求了一種新的鉑類化合物。洛鉑(Lobaplain，LBP)是德國愛斯達制藥股份有限公司開發(fā)的第3類鉑類抗癌藥物，主要用于治療晚期乳腺癌、小細胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC)和慢性粒細胞白血病。研究顯示:LBP具有抗癌活性強，無明顯的腎毒性及神經(jīng)毒性，無需水化，耐藥發(fā)生率遠低于DDP，且與DDP無交叉耐藥性等優(yōu)點。多項研究表明:LBP對

4、于肺癌、乳腺癌、結直腸癌、睪丸腫瘤及淋巴瘤均有廣譜的抗癌活性。
　　多西紫杉醇是一種半合成的紫杉類抗腫瘤藥物。多西紫杉醇主要抑制細胞的有絲分裂和增殖。多西紫杉醇能夠與游離的微管蛋白結合，進而促進微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管。而且多西他賽能夠抑制裝配成的微管解聚，因此，使游離微管蛋白的數(shù)量顯著減少。單藥多西紫杉醇是多種腫瘤治療重要的化療方案之一。有研究表明:洛鉑聯(lián)合多西紫杉醇對于化療后進展的腫瘤患者有一定療效，且洛鉑與多西他賽聯(lián)合具有協(xié)

5、同作用。但是對于聯(lián)合方案中LBP的劑量并非建立在臨床Ⅰ/Ⅱ期研究的基礎之上。國外LBP的單藥推薦劑量為50mg/m2，而聯(lián)合方案中洛鉑的劑量尚未有Ⅰ期研究報道。歐美推薦劑量多西紫杉醇二線治療劑量為75～100mg/m2，但有亞洲研究表明多西紫杉醇60mg/m2更適合于東亞人群，我們已有以往的研究表明，東西方人群對于相同劑量的化療有不同的耐受性，聯(lián)合方案中的可耐受劑量相當于西方人群的70％～80％，提示了東西方人群耐受性可能不同。因此基于

6、西方人群得出的化療劑量是否能夠用于中國患者尚不明確。
　　為了確定洛鉑(lobap lat in，LBP)聯(lián)合多西紫杉醇(docetaxe l，TXT)治療化療后進展的實體腫瘤時洛鉑的最大耐受劑量(maximum-tolerated dose，MTD)，并評價其安全性及毒性反應。我們應用改良的Fibonacci法進行LBP的劑量遞增，固定劑量的TXT60mg/m2，第1天，LBP初始劑量30mg/m2，第2天，每21天重復。每組至

7、少3例患者，如無劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity，DLT)，則進入下一劑量組，組間遞增劑量5mg/m2，直至出現(xiàn)DLT，DLT的低一劑量水平即為MTD。17例患者共完成58周期化療，共進行了3個劑量組的研究(LBP30mg/m2，LBP35mg/m2，LBP40mg/m2)，主要的不良反應為骨髓抑制，4例患者出現(xiàn)了DLT，其中3例發(fā)生在LBP40mg/m2組，1例發(fā)生在LBP35mg/m2組。LBP40mg/