多西紫杉醇長循環(huán)脂質(zhì)體的研究.pdf

1、目的：（1）建立多西紫杉醇長循環(huán)脂質(zhì)體（Doce-lipo）的制備工藝、凍干工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（2）考察Doce-lipo在動物體內(nèi)的代謝及分布情況并初步考察該脂質(zhì)體的安全性。
　　方法：本試驗(yàn)通過篩選干膜法、注入法、復(fù)乳法、反相蒸發(fā)法等方法制備脂質(zhì)體，最終確定了以反相蒸發(fā)法制備 Doce-lipo。并通過單因素試驗(yàn)對反相蒸發(fā)法進(jìn)行了進(jìn)一步考察，包括磷脂種類、磷脂含量、藥脂比、磷脂與膽固醇比例、油相種類、F-127用量、乳化過程中水

2、相與油相比例、剪切速率、攪拌時間等因素對Doce-lipo性質(zhì)的影響，篩選出最佳制備工藝。并對質(zhì)量研究方法如含量測定方法和包封率測定方法進(jìn)行了方法篩選和方法學(xué)研究。
　　以外觀、再分散性、包封率、粒徑為評價指標(biāo)，優(yōu)選了Doce-lipo凍干針劑的處方和制備工藝，通過對Doce-lipo凍干針劑的凍干復(fù)溶樣品的穩(wěn)定性和初步安全性進(jìn)行了考察。
　　在大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)研究中，以反相高效液相色譜法分別測定了靜脈給予Doce-lip

3、o(表面為F-127修飾)、Doce普通脂質(zhì)體(表面無修飾)和Doce-注射劑后大鼠體內(nèi)多西紫杉醇的藥物濃度-時間曲線，并求算藥動學(xué)參數(shù)。
　　選用小鼠為動物模型，以Doce注射劑為對照，研究了Doce-lipo凍干針劑體內(nèi)分布過程，探索了Doce-lipo凍干針劑體內(nèi)分布和代謝特征。
　　結(jié)果：根據(jù)篩選的最佳處方及工藝，制備得的脂脂體平均包封率為90.3％、平均粒徑126±35nm。以Sephadex-G50柱層層析來測定

4、脂質(zhì)體的包封率簡便、準(zhǔn)確。
　　以海藻糖、蔗糖為最佳的凍干保護(hù)劑制備的凍干針劑在再分散性、包封率、粒徑等方面考察均符合要求。凍干復(fù)溶樣品的相轉(zhuǎn)變溫度為81℃，表明該脂膜較穩(wěn)定。對Doce-lipo凍干制劑的穩(wěn)定性和初步安全性進(jìn)行了考察，表明 Doce-lipo在血中48小時仍能保持形態(tài)完整，加速2個月粒徑及分布、包封率等主要質(zhì)量指標(biāo)仍合格，無血管刺激性，溶血性，且Doce注射液組和Doce-lipo組注射LD50分別為87.1±3

5、.7 mg/kg和198.5±7.0 mg/kg，表明Doce-lipo的急毒明顯低于Doce注射液。
　　大鼠的體內(nèi)代謝實(shí)驗(yàn)表明，Doce-lipo(表面為F-127修飾)與其他兩組組相比，Doce-lipo血液中停留時間在6h以上，而注射劑為2h，普通脂質(zhì)體為3h。在延長血中停留時間的同時，在AUC這項主要藥動學(xué)參數(shù)也有顯著差異。
　　小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)表明，Doce-lipo在小鼠各器官分布達(dá)24小時以上，在肝臟中，48