靶向碳納米管載藥體系的功能化設(shè)計(jì)及抗腫瘤活性、光熱治療的研究.pdf

1、碳納米管具有特殊的結(jié)構(gòu)特征，被廣泛用于電化學(xué)，機(jī)械性能，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究。由于具有大的比表面積，可以較高程度的吸附或共價(jià)鍵合大部分分子，同時(shí)物理特性如在近紅外的強(qiáng)吸收，可用于光熱治療，基于此，我們利用碳納米管的特性，選用不同修飾劑對(duì)其進(jìn)行表面功能化，并負(fù)載不同的抗腫瘤藥物，同時(shí)研究了光熱治療與化學(xué)治療結(jié)合的抗腫瘤活性及作用機(jī)制。本文的主要研究內(nèi)容如下：
　　1.生物素靶向多壁碳納米管體系抑制膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞增殖的機(jī)制研究。

2、　　本章用生物素（Biotin）表面功能化修飾多壁碳納米管，制備具有特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞的Biotin@MWCNTs/Oxa體系。通過MTT法篩選表明其能夠有效抑制膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的增殖。此外，Biotin能夠特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞膜上的生物素受體，能顯著提高藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的累積量。同時(shí)，Biotin@MWCNTs/Oxa能夠通過受體介導(dǎo)和肌動(dòng)蛋白、網(wǎng)格蛋白、脂質(zhì)筏蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，并在溶酶體釋放，引起ROS的過量產(chǎn)生，造成DNA損

3、傷，進(jìn)而抑制C6細(xì)胞的增殖。
　　2.靶向單壁碳納米管和靶向多壁碳納米管載藥體系的抗腫瘤活性和機(jī)制對(duì)比。
　　本章通過RGD-c表面功能化修飾SWCNTs體系和MWCNTs體系，并從多個(gè)方面來對(duì)比了兩者的區(qū)別，比如載藥率，安全性，選擇性，藥物釋放速率及分子機(jī)制等。SWCNTs體系在載藥率，藥物釋放速率和細(xì)胞選擇性吸收上具有相對(duì)的優(yōu)勢，其原因是SWCNTs體系的比表面積更大。而在抗腫瘤活性方面，對(duì)比其不同正常細(xì)胞下的安全系數(shù)，

4、SWCNTs體系與MWCNTs體系各有各自的優(yōu)勢。流式分析結(jié)果顯示 DOX@SWCNTs-F127-RGD和DOX@MWCNTs-F127-RGD均是引起細(xì)胞凋亡和G0/G1期阻滯來誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞死亡的。
　　3.功能化多壁碳納米管載藥體系在熱化療方面的抗腫瘤活性及作用機(jī)制研究。
　　本章內(nèi)容設(shè)計(jì)并制備了具有pH響應(yīng)的三嵌段聚合物和靶向多肽AE105雙重修飾的碳納米管體系，同時(shí)負(fù)載水溶性差的有機(jī)硒化合物 PSeD作為抗腫

5、瘤藥物。利用碳納米管體系在近紅外的吸收并將之轉(zhuǎn)化為熱能的特性，結(jié)合PSeD的細(xì)胞毒性，探索了其抑制三陰乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及相關(guān)分子機(jī)制。功能化修飾的碳納米管體系能夠在腫瘤微環(huán)境中更多的聚集，從而增加進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的量，而AE105能夠選擇性與腫瘤細(xì)胞膜上的uPAR結(jié)合，從而識(shí)別腫瘤細(xì)胞。當(dāng)PSeD@MPPTA-AE105進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，在808nm激光的照射下，碳納米管迅速升溫，而負(fù)載的PSeD由于升溫后分子

6、間劇烈的運(yùn)動(dòng)，從材料上脫落，當(dāng)溫度升到42℃及以上時(shí)，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，而對(duì)于已侵襲、轉(zhuǎn)移的細(xì)胞，由PSeD發(fā)揮后續(xù)的殺滅作用。相關(guān)的分子機(jī)制研究顯示：PSeD@MPPTA-AE105在808nm激光照射下，引起胞內(nèi)ROS累積，從而引起與DNA損傷相關(guān)蛋白ATM,P-His。P-Chk1,P-Chk2和BRCA1的過度表達(dá)，繼而激活p53通路和MAPKs信號(hào)通路，進(jìn)一步激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最后促使細(xì)胞凋亡；同時(shí)，PSeD@MPPT